Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van adalimumab bij volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa (HS)?

Aanbeveling

Volwassen patiënten met actieve matige tot ernstige HS komen in aanmerking voor behandeling met adalimumab bij ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling.

 

De aanbevolen dosering van adalimumab voor de behandeling van volwassen hidradenitispatiënten is 40 mg wekelijks.

 

De werkgroep is van mening dat de behandeling met adalimumab in beginsel in combinatie met chirurgische interventie plaats moet vinden.

Inleiding

Adalimumab is een subcutaan toe te dienen humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan TNF-α. Het neutraliseert de biologische werking van TNF-α door de interactie van TNF-α met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren. Zowel instructies en adviezen voor het gebruik van adalimumab als de effectiviteit en de veiligheid van het middel voor HS worden in deze richtlijn besproken.

 

Indicatiestelling: Adalimumab is bestemd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige HS bij volwassenen en adolescenten vanaf twaalf jaar met ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling. [SmPC tekst]

 

Tabel 1. Registratie / dosering adalimumab

Volwassenen

 

Registratiedatum voor hidradenitis

30 juli 2015

 

Aanbevolen startdosering

Eenmalige dosis: 160 mg subcutaan of 80 mg op twee achtereenvolgende dagen in week 0

Oplaaddosis: 80 mg subcutaan in week 2

 

Aanbevolen onderhoudsdosering

40 mg subcutaan eenmaal per week vanaf week 4

 

Tijd waarin respons verwacht wordt

twaalf tot zestien weken

 

Adolescenten (vanaf 12 jaar, gewicht ≥30 kg)

 

Registratiedatum voor hidradenitis

12 december 2016

 

Aanbevolen startdosering

80 mg in week 0

 

Aanbevolen onderhoudsdosering

40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf week 1 via subcutane injectie

 

 

Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Humira 40 mg eenmaal per twee weken, kan verhoging van de doseringsfrequentie naar 40 mg wekelijks worden overwogen

[SmPC tekst]

Conclusies

Adalimumab 40 mg wekelijks versus placebo, uitkomstmaten gemeten na twaalf tot zestien weken

Effectiviteit

Kwaliteit van bewijs

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore én ≥ één punt reductie behaalt ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Adalimumab wekelijks geeft een significant grotere proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore én ≥ één punt reductie ten opzichte van baseline behaalt vergeleken met placebo.

 

Kimball 2012, Kimball 2016b

Laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Adalimumab wekelijks geeft een significante reductie in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline vergeleken met placebo.

 

Kimball 2012

Matig

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van baseline (belangrijk)

 

Adalimumab wekelijks geeft een significante reductie in de gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van baseline vergeleken met placebo.

 

Kimball 2012, Kimball 2016b

Hoog

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die Hi-SCR behaalt (belangrijk)

 

Adalimumab wekelijks geeft een significant hogere proportie patiënten die Hi-SCR behaalt vergeleken met placebo.

 

Kimball 2016a

Matig

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die een clear / minimal / mild HS-PGA behaalt (belangrijk)

 

Adalimumab wekelijks geeft een significant hogere proportie patiënten die een clear / minimal / mild HS-PGA behaalt ten opzichte van placebo.

 

Kimball et al. 2012

Laag

 

Uitkomstmaat: remissieduur (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van adalimumab wekelijks ten opzichte van placebo gemeten door middel van remissieduur.

 

 

Veiligheid

Uitkomstmaat: proportie patiënten met ten minste één bijwerking (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in de proportie patiënten met ten minste één bijwerking tussen adalimumab wekelijks en placebo.

 

Kimball 2012, Kimball 2016b

Matig

 

Adalimumab 40 mg EOW versus placebo uitkomstmaten gemeten na twaalf tot zestien weken

Effectiviteit

Kwaliteit van bewijs

Uitkomstmaat: proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore én ≥ één punt reductie behaalt ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Er is geen significant verschil in proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore én ≥ één punt reductie ten opzichte van baseline behaalt tussen adalimumab EOW en placebo.

 

Kimball 2012

Laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Er is geen significant verschil in de gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline tussen adalimumab EOW en placebo.

 

Kimball 2012, Miller 2011

Laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in de gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline tussen adalimumab EOW en placebo.

 

Kimball 2012, Miller 2011

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die Hi-SCR behaalt (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in proportie patiënten die Hi-SCR behaalt tussen adalimumab EOW en placebo.

 

Kimball 2016a

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die een clear / minimal / mild HS-PGA behaalt (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in de proportie patiënten die een clear / minimal / mild HS-PGA behaalt tussen adalimumab EOW en placebo.

 

Kimball 2012

Laag

 

Uitkomstmaat: remissieduur (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van adalimumab EOW ten opzichte van placebo gemeten door middel van remissieduur.

 

 

Veiligheid

Uitkomstmaat: proportie patiënten met ten minste één bijwerking (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in proportie patiënten met ten minste één bijwerking tussen adalimumab EOW en placebo.

 

Kimball 2012

Laag

 

Adalimumab 40 mg wekelijks versus adalimumab 40 mg EOW uitkomstmaten gemeten na 16 weken

Effectiviteit

Kwaliteit van bewijs

Uitkomstmaat: proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore én ≥ één punt reductie behaalt ten opzichte van baseline (cruciaal)

 

Er is geen significant verschil in proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore én ≥ één punt reductie behaalt ten opzichte van baseline tussen adalimumab wekelijks en adalimumab EOW.

 

Kimball 2012

Laag

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline

 

Adalimumab wekelijks geeft een significante grotere reductie in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline vergeleken met adalimumab EOW.

 

Kimball 2012

Matig

 

Uitkomstmaat: verschil in gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van de baseline (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score tussen adalimumab wekelijks en adalimumab EOW.

 

Kimball 2012

Laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die Hi-SCR behaalt (belangrijk)

 

Adalimumab wekelijks geeft een significant grotere proportie patiënten die Hi-SCR behaalt ten opzichte van adalimumab EOW.

 

Kimball 2012

Laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten die een clear / minimal / mild HS-PGA behaalt (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in proportie patiënten die clear / minimal / mild HS-PGA behaalt tussen adalimumab wekelijks en adalimumab EOW.

 

Kimball 2012

Laag

 

Uitkomstmaat: remissieduur (belangrijk)

 

Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van adalimumab wekelijks ten opzichte van adalimumab EOW gemeten door middel van remissieduur.

 

 

Veiligheid

Uitkomstmaat: proportie patiënten met ten minste één bijwerking (belangrijk)

 

Er is geen significant verschil in proportie patiënten met ten minste één bijwerking tussen adalimumab wekelijks en adalimumab EOW.

 

Kimball 2012

Laag

Samenvatting literatuur

Instructies voor gebruik

Algemene instructies voor het gebruik van biologics staan vermeld in het inleidende module over biologics. Onder andere wordt een overzicht van contra-indicaties en aanbevolen laboratoriumcontroles weergeven.

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

  • Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
  • Actieve infecties van klinische betekenis (zoals actieve tuberculose)
  • Congestief hartfalen (NYHA klasse III / IV)
  • Zwangerschap / lactatie
  • Levend verzwakte vaccins

 

Relatieve contra-indicaties

  • Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva
  • Hepatitis B en hepatitis C: overleg met hepatoloog of gestart kan worden
  • Latente tuberculose
  • Voorgeschiedenis van terugkerende of ernstige infecties
  • Gelokaliseerde infecties
  • Onderliggende aandoeningen die een verhoogde kans geven op infecties
  • Psoriasispatiënten met bijkomende systemische lupus erythematosus of multiple sclerose
  • PUVA > 200 behandelingen (vooral indien gevolgd door ciclosporinegebruik)
  • Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

 

Bekende bijwerkingen / veiligheid

De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van adalimumab waren roodheid, jeuk of pijn op de injectieplaats. Daarnaast kunnen infectieuze bijwerkingen optreden, waarbij met name bovensteluchtweginfecties en urineweginfecties voorkomen. Ernstigere infecties en hematologische bijwerkingen zijn ook beschreven maar komen minder frequent voor. [Haque 2014] Voor meer informatie en een compleet overzicht van mogelijke bijwerkingen wordt verwezen naar de SmPC tekst van adalimumab.

 

Overdosering

Er zijn geen gegevens bekend over overdosis en maatregelen bij overdosis. Dosisbeperkende toxiciteit is niet onderzocht in klinische studies. De hoogste onderzochte dosis is meerdere intraveneuze infusies met 10 mg / kg. [SmPC tekst]

 

Langetermijnveiligheid

Langetermijngegevens van de wereldwijde klinische studies zijn beschikbaar en meldden geen nieuwe veiligheidssignalen en een veiligheidsprofiel consistent met de bekende informatie over de anti-TNF-klasse. [Burmester 2013]

 

Bijzondere aspecten van de behandeling

Zwangerschap

Er zijn beperkte klinische gegevens over het gebruik van adalimumab bij zwangere vrouwen. Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit van adalimumab. Adalimumab passeert de placenta, waardoor toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed heeft op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken. Pasgeborenen van moeders die adalimumab gebruiken, mogen geen levende vaccins toegediend krijgen tot minimaal vijf maanden na de laatste toediening aan de moeder. [SmPC]

 

Resultaten

Beschrijving studies

Er werden drie RCT’s geïncludeerd in de bewijsvoering. Kimball et al. vergeleken de effectiviteit van adalimumab 40 mg om de week (every other week = EOW) en adalimumab 40 mg wekelijks met placebo in een fase 2-studie. [Kimball 2012] Op deze data werd door Kimball et al. een post hoc analyse gedaan, waarbij de proportie patiënten die Hi-SCR behaalden werden berekend. [Kimball 2016a] Miller et al. vergeleken de effectiviteit en veiligheid van adalimumab 40 mg EOW met placebo. [Miller 2012] Kimball et al. onderzochten adalimumab 40 mg wekelijks versus placebo in twee fase 3-studies. [Kimball 2016b] Een deel van de uitkomstmaten in de studies kwam overeen en deze data konden gepoold worden (zie de ‘Forest plots’ bij de aanverwante producten).

 

Naast de drie RCT’s werden er drie prospectieve open-labelstudies gevonden, waarvan twee de effectiviteit van adalimumab EOW onderzochten en één studie adalimumab wekelijks onderzocht. De opzet en resultaten van deze studies staan kort beschreven in de paragraaf Prospectieve open-labelstudies.

 

Kwaliteit van bewijs

Er bestaat voor alle vergelijkingen een risico op funding bias, omdat de financiering van de studies van Kimball et al. (2012 en 2016b) door de fabrikant van adalimumab werd verzorgd. [Kimball 2012, 2016b] Daarom heeft de werkgroep de uitkomsten zorgvuldig beoordeeld en besloten hiervoor niet te downgraden. Daar is voor gekozen, omdat de kwaliteit van bewijs ten onrechte laag zou uitvallen voor alle uitkomstmaten. Echter, er is besloten om wel te downgraden voor de uitkomstmaat Hi-SCR. De Hi-SCR is een uitkomstmaat ontwikkeld door de fabrikant van adalimumab, waarna in een posthocanalyse op de studiepopulatie van Kimball et al. (2012) werd bepaald dat een significant hogere proportie patiënten Hi-SCR behaalden met adalimumab wekelijks ten opzichte van adalimumab EOW en placebo (Kimball 2016a). [Kimball 2012, 2016a]

 

Adalimumab wekelijks versus placebo: De kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaten voor adalimumab 40 mg wekelijks versus placebo varieerde van laag tot hoog. Het aantal patiënten meegenomen in de analyses varieerden van 102 (waarbij gedowngraded werd voor imprecisie) tot 735. Voor de uitkomstmaat proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore behaalden werd éénmaal gedowngraded voor indirectheid vanwege een verschil in schaal van de pijnscore en de inclusiecriteria.

 

Adalimumab EOW versus placebo: De kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaten varieerde van zeer laag tot laag. Voor alle uitkomstmaten werd tweemaal gedowngraded voor imprecisie, vanwege een lage sample size en wijde betrouwbaarheidsintervallen die zowel een nadelig effect als een voordelig effect omvatte. Voor het gemiddelde verschil in Sartorius-score was er sprake van inconsistentie en indirectheid, waarvoor éénmaal gedowngraded werd.

 

Adalimumab EOW versus adalimumab wekelijks: De kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaten voor adalimumab 40 mg EOW versus adalimumab 40 mg wekelijks varieerde van laag tot matig. Voor alle uitkomstmaten werd eenmaal gedowngraded voor imprecisie, vanwege een lage sample size. Daarnaast werd bij sommige uitkomstmaten nogmaals gedowngraded voor imprecisie, vanwege betrouwbaarheidsintervallen die zowel geen effect en / of nadelig effect als een voordelig effect omvatten.

 

Effectiviteit

Adalimumab wekelijks versus placebo

Data van Kimball et al. konden worden gepoold voor vier uitkomstmaten (zie de ‘Forest plots’ bij de aanverwante producten). [Kimball 2012, 2016a, 2016b] Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van adalimumab wekelijks uitgedrukt in remissieduur. Een overzicht van de uitkomstmaten staat vermeld in de GRADE-tabel.

 

Proportie patiënten die een clear / minimal / mild HS-PGA behaalt: significant groter in de adalimumab wekelijks groep (RR=4,50; 95%CI: 1,02-19,81) vergeleken met placebo (p=0,004). [2012]

 

Verschil in gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van baseline: significant grotere reductie in de adalimumab wekelijks groep (15,88 punten lager; 95%CI: 22,54 lager tot 9,23 lager) ten opzichte van placebo (p<0,00001). [Kimball 2012, 2016b]

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline: significant grotere reductie in de adalimumab wekelijks groep (4,1 punten lager; 95%CI: 6,6 tot 1,6 lager) ten opzichte van placebo (p=0,001). [Kimball 2012]

 

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt: significant groter in de adalimumab wekelijks groep (RR=1,92; 95%CI: 1,57-2,34) ten opzichte van placebo (p<0,00001). De data van Kimball et al. (2012) werd post-hoc geanalyseerd en gepubliceerd door Kimbal et al. (2016a). [Kimball 2102, 2016b]

 

Proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore behaalt én ≥ 1 punt reductie ten opzichte van baseline: significant groter in de adalimumab wekelijks groep (RR=1,63; 95%CI: 1,26 tot 2,12) ten opzichte van placebo (p<0,00001). [Kimball 2012, 2016b]

 

Adalimumab EOW versus placebo: De data van Kimball et al. en Miller et al. konden worden gepoold voor twee uitkomstmaten. Er zijn geen data bekend over de effectiviteit van adalimumab EOW ten opzichte van placebo uitgedrukt in remissieduur. Een overzicht van de uitkomstmaten staan vermeld in de GRADE-tabel. [Kimball 2012, Miller 2012]

 

Proportie patiënten die een clear / minimal / mild HS-PGA behaalt: geen significant verschil in de proporties in de adalimumab EOW-groep ten opzichte van placebo (RR=2,45; 95%CI: 0,50-12,07). [Kimball 2012]

 

Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline: geen significant verschil tussen de adalimumab EOW-groep en placebo (0,42 standaarddeviaties lager; 95%CI: 1,22 lager tot 0,37 hoger). [Miller 2012, Kimball 2012]

 

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline: geen significant verschil tussen adalimumab EOW-groep en placebo (1,61 punten lager; 95%CI: 3,68 lager tot 0,64 hoger). [Miller 2012, Kimball 2012]

 

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt: geen significant verschil in proporties tussen adalimumab EOW-groep en placebo (RR=1,30 (95%CI: 0,63-2,51). De data van Kimball et al. (2012) werd post-hoc geanalyseerd en gepubliceerd door Kimbal et al. (2016a). [Kimball 2012, 2016a]

 

Proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore behalen én ≥ 1 punt reductie ten opzichte van baseline: geen significant verschil in proporties tussen adalimumab EOW groep en placebo (RR=1,34; 95%CI: 0,73-2,43). Kimball et al. en Miller et al. rapporteerden tevens geen significant verschil in gemiddelde pijnscore ten opzichte van baseline in de adalimumab EOW groep (16,57 punten lager; 95%CI: 55,28 lager tot 22,14 hoger) ten opzichte van placebo. [Kimball 2012, Miller 2012]

 

Adalimumab wekelijks versus adalimumab EOW

Alleen Kimball et al. presenteerden data over het gebruik van adalimumab EOW ten opzichte van adalimumab wekelijks. Er zijn geen data bekend over de effectiviteit gemeten door middel van remissieduur. Een overzicht van de uitkomstmaten staan vermeld in de GRADE-tabel. [Kimball 2012]

 

Proportie patiënten die een clear / minimal / mild HS-PGA behaalt: geen significant verschil in proporties tussen de adalimumab wekelijks groep (RR=1,84; 95%CI: 0,66-5,10) ten opzichte van de adalimumab EOW-groep.

 

Verschil in gemiddelde gemodificeerde Sartorius-score ten opzichte van baseline: geen significant verschil tussen adalimumab wekelijks (14 punten lager; 95%CI: 40,68 lager tot 12,68 hoger) ten opzichte van adalimumab EOW.

 

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline: significant lager gemiddelde in de adalimumab wekelijks groep (3,2 punten lager; 95%CI: 5,7 lager tot 0,7 lager) ten opzichte van adalimumab EOW (p=0,01).

 

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt: significant hogere proportie patiënten in de adalimumab wekelijks groep (RR=1,64 ;95%CI: 1,00-2,68) ten opzichte van adalimumab EOW (p=0,05). De data van Kimball et al. (2012) werd post-hoc geanalyseerd en gepubliceerd door Kimbal et al. (2016a). [Kimball 2012, 2016a]

 

Proportie patiënten die ≥30% reductie in pijnscore behaalt én ≥ één punt reductie ten opzichte van baseline: geen significant verschil in proporties tussen de adalimumab wekelijks groep en de adalimumab EOW-groep (RR=1,32; 95%CI: 0,82-2,14).

 

Veiligheid

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking

Adalimumab wekelijks vs placebo: er was geen significant verschil in de grootte van de proportie patiënten met ten minste één bijwerking tussen adalimumab wekelijks en placebo (RR=0,93; 95%CI: 0,82-1,05). [Kimball 2012, 2016]

 

Adalimumab EOW vs placebo: data konden vanwege verschil in presentatie van resultaten niet worden gepoold. Kimball et al. rapporteerden geen significant verschil in het aantal patiënten met ten minste één bijwerking tussen beide groepen (RR=1,08 (95%CI: 0,75 tot 1,47). Miller et al. apporteerden 29 bijwerkingen in de adalimumab EOW-groep (n=15) en vier in de placebogroep (n=6). [Kimball 2012, Miller 2012]

 

Adalimumab wekelijks vs Adalimumab EOW: Kimball et al. toonden geen significant verschil in het aantal patiënten met ten minste één bijwerking tussen beide groepen (RR=1,11 (95%CI: 0,85-1,46)). [Kimball 2012]

 

Prospectieve open-labelstudies

Een drietal prospectieve open-labelstudies publiceerde data over de effectiviteit en veiligheid van adalimumab. Sotiriou et al. behandelde vnijftien patiënten met adalimumab 40 mg wekelijks. [Sotiriou 2012] Na 24 weken werd er een significante reductie in de Sartorius-score, DLQI en patiëntbeoordeelde ziekteactiviteit middels VAS-score gezien ten opzichte van baseline. Amano et al. behandelden tien patiënten met 40 mg adalimumab EOW. [Amano 2010] Vier patiënten stapten uit de studie voor het meetmoment op twaalf weken. Geen van de patiënten behaalde ≥50% vermindering van HS-severity index (HSSI), vermindering in DLQI-score, VAS-pijnscore of PGA-score ten opzichte van baseline. Blanco et al. behandelden zes patiënten met ernstige HS met adalimumab 40 mg EOW. [Blanco 2009] Na een maand en na een jaar werd een significante reductie in DLQI-score en het aantal fistels, noduli en aangedane gebieden gezien. Tijdens de follow-upperiode (range 13-29 maanden) vlamde de ziekte in vijf patiënten ondanks therapie op. Alle drie de studies rapporteerden dat adalimumab goed verdragen werd en er geen ernstige bijwerkingen optraden.

Zoeken en selecteren

Zoekstrategie

Er werd een systematische search verricht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde trials en prospectieve klinische studies. Voor een compleet overzicht van de zoekstrategie wordt verwezen naar de zoekverantwoording.

 

Uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de cruciale en belangrijke uitkomstmaten gebruikt die zijn genoemd in tabel 3 in de werkwijze onder verantwoording.

 

Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van hidradenitis werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 1 september 2016.

 

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

 

De volgende afbakening is gebruikt

Voor de P: patiënten met HS zonder leeftijdsrestricties.

Voor de I: ieder type interventie om HS te behandelen; combinatiebehandelingen met verschillende types therapieën werden niet meegenomen.

Voor de C: versus placebo, werkzame behandeling (active treatment) of geen behandeling.

Voor de O: primaire uitkomstmaten en secundaire uitkomstmaten.

Referenties

  1. Amano M, Grant A, Kerdel FA. A prospective open-label clinical trial of adalimumab for the treatment of hidradenitis suppurativa. Int J Dermatol 2010;49:950-5.
  2. Blanco R, Martinez-Taboada VM, Villa I, et al. Long-term Successful Adalimumab Therapy in severe hidradenitis suppurativa. Arch Dermatol 2009;145:580-4.
  3. Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, McIlraith MJ, Lacerda AP. Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Ann Rheum Dis 2013;72:517-24.
  4. Haque Hussain SS, Wallace M, Belham M, et al. Infective endocarditis complicating adalimumab therapy for psoriasis. Clin Exp Dermatol 2014;39:555-6.
  5. Kimball AB, Kerdel F, Adams D, et al. Adalimumab for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa, a parallel randomized trial. Ann Intern Med 2012;157:846-55.
  6. Kimball AB, Sobell JM, Zouboulis CC, et al. HiSCR (hidradenitis suppurativa clinical response): a novel clinical endpoint to evaluate therapeutic outcomes in patients with hidradenitis suppurativa from the placebo-controlled portion of a phase 2 adalimumab study. JEADV 2016(a);30:989-94.
  7. Kimball AB, Okun MM, Williams DA, et al. two phase 3 trials of adalimumab for hidradenitis suppurativa. N Engl J Med 2016(b);375:422-34.
  8. Martin-Ezquerra G, Masferrer E, Masferrer-Niubò M, et al. Use of biological treatments in patients with hidradenitis suppurativa. JEADV 2015;29:56-60.
  9. Miller I, Lynggaard CD, Lophaven S, Zachariae C, Dufour DN, Jemec GBE. A double blind placebo-controlled randomized trial of adalimumab in the treatment of hidradenitis suppurativa. Br Ass Dermatol 2011;165:391-8.
  10. Rappard DC, Leenarts MFE, Meijerink-van ’t Oost L, Mekkes JR. Comparing treatment outcome of infliximab and adalimumab in patients with severe hidradenitis suppurativa. J Dermatol Treat 2012;23:284-9.
  11. SmPC tekst http: / / www.geneesmiddeleninformatiebank.nl / – zoek geneesmiddel – adalimumab. (last accessed: 12-11-2016).
  12. Sotiriou E, Goussi C, Lallas A, et al. A prospective open-label clinical trial of efficacy of the every week administration of adalimumab in the treatment of hidradenitis suppurativa. J Drugs Dermatol 2012;11(suppl):s15-s20.

Evidence tabellen

Summary of findings – Adalimumab 40 mg weekly vs. placebo

Adalimumab 40 mg / wk compared to placebo for hidradenitis suppurativa

Patient or population: hidradenitis suppurativa

Intervention: Adalimumab 40 mg / wk

Comparison: placebo

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo

Risk with Adalimumab 40 mg / wk

Remission duration

In weeks

not assessed

 

not estimable

 

not assessed

 

HS PGA
Proportion of patients achieving clear / mild / minimal HS-PGA score with at least 2 grades improvement from baseline
follow up: 16 weeks

39 per 1.000

176 per 1.000
(40 to 777)

RR 4.50
(1.02 to 19.81)

102
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2, 4

The proportion of patients was significantly higher in the adalimumab group (p=0.004) compared to placebo.

Change in modified Sartorius score
Numeric score for each body area involved. Scale depends on number of affected areas (higher score is more impairment).
follow up: 16 weeks5

The mean change in Modified Sartorius score ranged from -7.5 to -15.7 points

The mean change in modified Sartorius score in the intervention group was 15,88 points lower (22,54 lower to 9,23 lower)

-

735
(2 RCTs) 1,6

⨁⨁⨁⨁
HIGH 2, 5

The change in modified Sartorius score was statistically significant lower in the adalimumab group compared to placebo (p<0.00001).

Change in DLQI
assessed with: from baseline (higher score is more impairment)
Scale from: 0 to 30
follow up: 16 weeks

The mean change in DLQI was -1.9 points

The mean change in DLQI in the intervention group was 4,1 points lower (6,6 lower to 1,6 lower)

-

102
(1 RCT) 1

⨁⨁⨁◯
MODERATE 2,3

The reduction in the DLQI was significantly greater in the adalimumab group (p=0.001).

Achieving Hi-SCR

Proportion of patients. Definition of Hi-SCR: ≥ 50% reduction in total AN count with no increase in abcess count and no increase in draining fistula count relative to baseline.
follow up: 16 weeks 5,7

267 per 1.000

512 per 1.000
(419 to 624)

RR 1.92
(1.57 to 2.34)

720
(2 RCTs) 6,7

⨁⨁⨁◯
MODERATE 2,9

The proportion of patients in the adalimumab weekly group was statistically significant higher compared to placebo (p<0.00001).

Achieving ≥30% reduction in pain score plus ≥1 point reduction from baseline. Proportion of patients. Numeric score (higher score is more pain)

Scale 0 to10 (or 0 to100)

follow up: 16 weeks9

235 per 1.000

383 per 1.000
(296 to 498)

RR 1.63
(1.26 to 2.12)

543
(2 RCTs) 1,6

⨁⨁◯◯
LOW 2,3,11

The proportion of patients that achieved ≥30% reduction in pain score was signifcantly higher in the adalimumab group compared to placebo (p=0.0002).

Adverse events (AE)

Proportion of patients with at least one AE
follow up: 16 weeks5

607 per 1.000

564 per 1.000
(497 to 637)

RR 0.93
(0.82 to 1.05)

733
(2 RCTs) 1,6

⨁⨁⨁◯
MODERATE 2,3

No significant difference between the groups in proportion of patients with at least one AE. Serious AE (SAE): Kimball 2012: SAE occurred in 7.8% of the adalimumab group versus 3.9% of the placebo group. No deaths. Kimball 2016: SAE occurred in 2.5% of the placebo group versus 1.6% of the adalimumab group. One patient in the adalimumab group died due to cardiorespiratory arrest.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; MD: Mean difference

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low quality: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

  1. Kimball AB, Kerdel F, Adams D, Mrowietz U, Gelfand JM, Gniadecki R, et al. Adalimumab for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa: a parallel randomized trial. Ann Intern Med 2012;157:846-55.
  2. There is a possible risk of funding bias, because the study was funded by the pharmaceutical company of Adalimumab (Abbvie). But we decided not to downgrade for this.
  3. Downgraded one level for imprecision due to small sample size.
  4. Downgraded two levels for imprecision due to a very small sample size.
  5. There is a risk of imprecision due to a wide confidence interval, but we decided not to downgrade for this.
  6. Follow-up 12 weeks for 633 participants (Kimball 2016). We decided not to downgrade for this difference.
  7. Kimball AB, Okun, MM, Williams DA, et al. Two Phase 3 Trials of adalimumab for hidradenitis suppurativa. N Engl J Med 2016;375:422-34.
  8. For 87 patients this outcome was measured in a post hoc subpopulation of the studie of Kimball 2012. Presented in: Kimball AB, Sobell JM, Zouboulis CC, et al. HiSCR (hidradenitis suppurativa clinical respons): a novel clinical endpoint to evaluate therapeutic outcomes in patients with hidradenitis suppurativa from the placebo-controlled portion of a phase 2 adalimumab study. JEADV 2016;30:989-94.
  9. Downgraded one level for funding bias. The pharmaceutical company of adalimumab developed the outcome measure Hi-SCR and financed the study that concluded that adalimumab 40 mg weekly led to significantly higher proportion of patients achieving Hi-SCR compared to placebo and adalimumab 40 mg every other week.
  10. Follow-up 12 weeks for 447 participants (Kimball 2016). We decided not to downgrade for this difference.
  11. Downgraded one level for indirectness. Kimball 2012 used 0-10 scale and only measured pain scores among patients with baseline score of 3 or higher. Kimball 2016 used 0 to 100 scale and only measured patients with baseline scores of 10 or higher.

 

Summary of findings – Adalimumab 40 every other week vs. placebo

Adalimumab every other week compared to placebo for hidradenitis suppurativa

Patient or population: hidradenitis suppurativa

Intervention: Adalimumab 40 mg, every other week (EOW), subcutaneously

Comparison: placebo EOW, subcutaneously

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo

Risk with Adalimumab EOW

Remission duration

In weeks

not assessed

 

not estimable

 

not assessed

 

HS-PGA
proportion of patients achieving clear / minimal / mild HS-PGA with at least 2 grades improvement from baseline
follow up: 16 weeks

39 per 1.000

96 per 1.000
(20 to 473)

RR 2.45
(0.50 to 12.07)

103
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2

24 out of 51 patients in the placebo group and 49 out of 52 in adalimumab EOW group achieved HS-PGA clear / minimal / mild. The difference was not significant.

Change in Sartorius score from baseline
Numeric score for each body area involved.

Scale depends on number of affected areas. (higher score is more impairment)
follow up: 16 weeks3

-

The mean change in Sartorius score in the intervention groups was 0.42 standard deviations lower (1.22 lower to 0.37 higher)

-

124
(2 RCTs) 1,4

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,5,6

There was no significant difference between groups.

 

Miller used Sartorius score. Kimball used modified Sartorius score.

Change in DLQI

From baseline
Scale from: 0 to 30 (higher score is more impairment)
follow up: 16 weeks3

The mean change in DLQI ranged from -1.9 to 1.0 points

The mean change in DLQI in the intervention group was 1,61 points lower (3,86 lower to 0,64 higher)

-

124
(2 RCTs) 1,4

⨁⨁◯◯
LOW 2

There was no significant diffence between groups in change in DLQI from baseline.

Achieving Hi-SCR
proportion of patients.

Definition of Hi-SCR: ≥ 50% reduction in total AN count with no increase in abcess count and no increase in draining fistula count relative to baseline.
follow up: 16 weeks

256 per 1.000

333 per 1.000
(174 to 642)

RR 1.30
(0.68 to 2.51)

88
(1 RCT) 7

⨁◯◯◯
VERY LOW 2,8

Proportion of patients achieving Hi-SCR was not significantly higher in adalimumab EOW group compared to placebo.

Achieving ≥30% reduction in pain score plus ≥1 point reduction from baseline. Proportion of patients. Numeric score (higher score is more pain)

Scale 0 to100

Follow up: 16 weeks

271 per 1.000

363 per 1.000
(198 to 658)

RR 1.34

(0.73 to 2.43)

95
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 9

The difference was not significant between groups. Miller et al. presented a mean change in VAS pain from baseline of -13.40 in the adalimumab group compared to 3.17 in the placebo group. The difference was not significant.

Adverse events

Proportion of patients with at least one adverse event
follow up: 16 weeks

588 per 1.000

635 per 1.000
(441 to 865)

RR 1.08
(0.75 to 1.47)

103
(1 RCTs) 1,4

⨁⨁◯◯
LOW 2

There was no significant difference between groups. Miller et al. did not provided the proportion of patients with at least one AE, but reported the number of AE’s (29 in 15 patients in the adalimumab EOW group, 4 in 6 patients in the placebo group).

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; SMD: Standardised mean difference; MD: Mean difference

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low quality: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

  1. Kimball AB, Kerdel F, Adams D, Mrowietz U, Gelfand JM, Gniadecki R, et al. Adalimumab for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa: a parallel randomized trial. Ann Intern Med 2012;157: 846-55.
  2. Downgraded two levels for imprecision due to a small sample size, low occurence of events in the placebo group. There is a very wide confidence interval that includes both appreciable harm and appreciable benefit.
  3. Follow-up 12 weeks for 21 participants (Miller 2011).
  4. Miller I, Lynggaard CD, Lophaven S, Zachariae C, Dufour DN, Jemec GBE. A double-blind placebo-controlled randomized trail of adalimumab in the treatment of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2011;165:391-8.
  5. Downgraded one level for inconsistency due to heterogeneity (I2 of 59%).
  6. Kimball used the modified version of the Sartorius score. No downgrade was made for indirectness, because there are already 2 downgrades for imprecision and 1 for inconsistency.
  7. This outcome was measured in a post hoc subpopulation of the studie of Kimball 2012. Presented in: Kimball AB, Sobell JM, Zouboulis CC, et al. HiSCR (hidradenitis suppurativa clinical respons): a novel clinical endpoint to evaluate therapeutic outcomes in patients with hidradenitis suppurativa from the placebo-controlled portion of a phase 2 adalimumab study. JEADV 2016;30:989-94.
  8. Downgraded one level for funding bias. The pharmaceutical company of adalimumab developed the outcome measure Hi-SCR and financed the study that concluded that adalimumab 40 mg weekly led to significantly higher proportion of patients achieving Hi-SCR compared to placebo and adalimumab 40 mg every other week.
  9. Downgraded two levels for imprecision due to a small sample size (n=95) and a wide confidence interval that includes both a positive and negative effect.

 

Summary of findings – Adalimumab 40 mg / wk vs. adalimumab 40 mg every other week

Adalimumab 40 mg / wk compared to Adalimumab 40 mg every other week (EOW) for hidradenitis suppurativa

Patient or population: hidradenitis suppurativa

Intervention: Adalimumab 40 mg / wk subcutaneously

Comparison: Adalimumab 40 mg every other week (EOW) subcutaneously

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with Adalimumab 40 mg EOW

Risk with Adalimumab 40 mg / wk

Remission duration
in weeks

not assessed

 

not estimable

 

not assessed

 

HS-PGA
proportion of patients achieving clear / minimal / mild HS-PGA with at least 2 grades improvement from baseline
follow up: 16 weeks

96 per 1.000

177 per 1.000
(63 to 490)

RR 1.84
(0.66 to 5.10)

103
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2

There was no significant difference in proportion of patients achieving clear / mild / minimal HS-PGA between groups.

Change in modified Sartorius score
Numeric score for each body area involved. Scale depends on number of affected areas. (higher score is more impairment)
follow up: 16 weeks

The mean change in modified Sartorius score was -16.0 points

The mean change in modified Sartorius score in the intervention group was 14 points lower (40,68 lower to 12,68 higher)

-

103
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 2

The difference between groups in change in modified sartorius score was not significant.

Achieving ≥30% reduction in pain score plus ≥1 point reduction from baseline. Proportion of patients. Numeric score (higher score is more pain)

Scale 0 to100

Follow up: 16 weeks

362 per 1.000

477 per 1.000

(297 to 774)

RR 1.32

(0.82 to 2.14)

95
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 3

There was no significant difference between groups.

Achieving Hi-SCR
proportion of patients. Definition of Hi-SCR: ≥ 50% reduction in total AN count with no increase in abscess count and no increase in draining fistula count relative to baseline
follow up: 16 weeks

333 per 1.000

547 per 1.000
(333 to 893)

RR 1.64
(1.00 to 2.68)

89
(1 RCT) 4

⨁⨁◯◯
LOW 5,6

A significant greater proportion of patients randomized to adalimumab weekly achieved Hi-SCR compared to adalimumab EOW (p=0.05).

Change in DLQI score
from baseline (higher score is more impairment)
Scale from: 0 to 30
follow up: 16 weeks

The mean change in DLQI score was -2.8 points

The mean change in DLQI score in the intervention group was 3,2 points lower (5,7 lower to 0,7 lower)

-

103
(1 RCT) 1

⨁⨁⨁◯
MODERATE 5

Adalimumab weekly showed a significant reduction of DLQI compared to adalimumab every other week (p=0.01).

Adverse events (AE)

proportion of patients with at least one AE
follow up: 16 weeks

635 per 1.000

704 per 1.000
(539 to 927)

RR 1.11
(0.85 to 1.46)

103
(1 RCT) 1

⨁⨁◯◯
LOW 3

There was no significant difference of proportion of patients with at least one AE between groups. Serious adverse events occurred in 7.8% of the weekly group and in 5.8% of the EOW group.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; MD: Mean difference

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low quality: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

  1. Kimball AB, Kerdel F, Adams D, et al. Adalimumab for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa: a parallel randomized trial. Ann Internal Med 2012;157:846-55.
  2. Downgraded two levels for imprecision due to a small sample size and a confidence interval that includes both appreciable harm and appreciable benefit.
  3. Downgraded two levels for imprecision due to a small sample size and a confidence interval that includes both no effect and appreciable benefit.
  4. This outcome was measured in a post hoc subpopulation of the studie of Kimball 2012. Presented in: Kimball AB, Sobell JM, Zouboulis CC, et al. HiSCR (hidradenitis suppurativa clinical respons): a novel clinical endpoint to evaluate therapeutic outcomes in patients with hidradenitis suppurativa from the placebo-controlled portion of a phase 2 adalimumab study. JEADV 2016;30:989-94.
  5. Downgraded one level for imprecision due to a small sample size.
  6. Downgraded one level for funding bias. The pharmaceutical company of adalimumab developed the outcome measure Hi-SCR and financed the study that concluded that adalimumab 40 mg weekly led to significantly higher proportion of patients achieving Hi-SCR compared to placebo and adalimumab 40 mg every other week.

Overwegingen

Gebruikersgemak: Adalimumab wordt tijdens de onderhoudsfase één keer per week subcutaan toegediend. De halfwaardetijd is ongeveer twee weken. Houd rekening met een electieve ingreep, infecties, zwangerschapswens, korte vakanties of wanneer er een vaccinatie met een levend vaccin moet plaatsvinden. Adalimumab moet gekoeld bewaard worden. Een enkele adalimumab (Humira) voorgevulde spuit mag bewaard worden bij een temperatuur tot maximaal 25°C gedurende maximaal veertien dagen. [SmPC adalumumab]

 

Kosten

De toediening van één subcutane injectie van 40 mg adalimumab kost € 572,45. [www.medicijnkosten.nl; 01-03-2017] Rekening houdend met de startdosering kost de behandeling van één patiënt € 30.377 voor het eerste jaar, uitgaande van de onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab eenmaal per week.

 

Effectiviteit

Naast de gerandomiseerde studies en de prospectieve studies werden twee retrospectieve studies gevonden die het benoemen waard zijn. Rappard et al. vergeleken in een retrospectieve studie de effectiviteit van infliximab i.v. 5 mg / kg (week 0, 2, 6 en vervolgens 1x / 8 weken) met adalimumab 40 mg EOW. [Rappard 2012] In beide groepen werden tien hidradenitispatiënten geïncludeerd. Beide groepen toonden significante verbetering van Sartorius-score, verbetering van DLQI-score, vermindering in bezinking en CRP-waardes, verbetering van HS-PGA en de duur van het effect. Infliximab was iets effectiever dan adalimumab. Martin-Ezquerra et al. vergeleken het gebruik van verschillende biologics onder negentien patiënten, waarvan negen adalimumab. [Martin-Ezquerra 2015] Respons werd beoordeeld door zowel arts als patiënt. Artsen beoordeelden na drie maanden dat geen van de patiënten een complete respons liet zien. Partiële respons werd gezien bij zes van de negen patiënten, bij geen van de patiënten verergerde de ziekte.

 

Veiligheid

De registratie van adalimumab voor HS is vrij recent. Adalimumab werd in 2007 al geregistreerd voor psoriasis en in 2002 voor reumatoïde artritis. Derhalve is er met dit middel veel ervaring opgedaan. De op dit moment beschikbare gegevens tonen een gunstig veiligheidsprofiel op de langere termijn. Het is op dit moment echter nog onduidelijk of er risico’s verbonden zijn aan zeer langdurige behandeling met biologics. Daarnaast kunnen veiligheidsdata van patiënten met reumatoïde artritis en psoriasis niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar de hidradenitispatiëntenpopulatie.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-12-2017

Laatst geautoriseerd : 06-12-2017

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de searches te ‘updaten’ om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie heeft in 2016 een modulaire herziening van de richtlijn hidradenitis suppurativa (HS) geïnitieerd. Wetende dat er veel nieuwe literatuur is over een aantal onderdelen van de richtlijn is gekozen voor een gedeeltelijke herziening. Het updaten van de module TNF-α-remmers (hernoemd tot module ‘Biologics’) achtte de werkgroep het meest noodzakelijk, mede door de registratie van het middel adalimumab en de nieuwe literatuur over de effectiviteit van etanercept, anakinra, ustekinumab en infliximab. Daarnaast werden de modules ‘Pijn en pijnbehandeling’ en ‘Huidzorg’ toegevoegd. De module ‘Samenvatting en matrix therapiekeuze’ werd vervangen door ‘Leidraad voor behandeling’. In 2018 zullen de hoofstukken ‘Chirurgische behandeling’ en ‘Lasertherapie’ worden herzien. Een gedeeltelijke aanpassing heeft als voordelen dat het werk en de benodigde tijd beperkt is. Als nadeel is te noemen dat veranderingen in een module ook gevolgen kunnen hebben voor overige tekst, die op dat moment niet wordt herzien. Door in de richtlijn per module of onderdeel daarvan het jaartal van de herziening te vermelden is aan dit bezwaar zo goed mogelijk tegemoetgekomen.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met HS en schenken aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.

 

Doelgroep         

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische, paramedische en verpleegkundige beroepsgroep. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de eerste richtlijn in 2010 werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten, huidverpleegkundigen en patiënten. Voor de herziening in 2017 werd een nieuwe multidisciplinaire werkgroep in het leven geroepen. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.

 

Werkgroepleden – versie 2017 (herziening)

Dr. B. Horváth

Dermatoloog, voorzitter werkgroep, NVDV

Prof. dr. E.P. Prens

Dermatoloog, NVDV

Dr. R.J.B. Driessen

Dermatoloog, NVDV

Dr. H.H. van der Zee

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.R. Mekkes

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Dermatoloog n.p. directeur NVDV

Prof. dr. J.H.G Klinkenbijl

Chirurg, NVvH

Dr. D.G. van den Broecke

Plastisch chirurg, NVPC

Dr. J.L. Dickinson-Blok

Dermatoloog i.o., NVDV

Dr. I.C. Janse

Dermatoloog i.o., NVDV

Drs. A.R.J.V Vossen

Arts-onderzoeker, NVDV

Drs. A. Lamberts

Richtlijnmedewerker NVDV

Mr. E.D. van Zadel

Voorzitter Hidradenitis Patiënten Vereniging (HPV)

Drs. J. Huizinga

Verpleegkundig specialist, V&VN dermatologie

Mw. B.E. den Boogert

Wondconsulent, V&VN wondexpertise

Belangenverklaringen

Activiteiten die de leden van de werkgroep hidradadenitis suppurativa in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2017).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. B. Horváth (voorzitter)

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Prof. dr. E.P. Prens

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

AstraZeneca

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Amgen

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Baxter

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Celgene

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Lilly

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Sun Pharma

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr. R.J.B. Driessen

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Galderma

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Cutanea Life Sciences

Wetenschappelijk onderzoek

Dr. H.H. van der Zee

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

InflaRx

Consultatie / advisering

Dr. J.R. Mekkes

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr .J.J.E. van Everdingen

geen

 

Prof. dr. J.H.G. Klinkenbijl

geen

 

Dr. D.G. van den Broecke

geen

 

Dr. J.L. Dickinson-Blok

AbbVie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Janssen-Cilag

Wetenschappelijk onderzoek

Drs. A.R.J.V. Vossen

geen

 

Drs. A. Lamberts

geen

 

Mr. E.D. van Zadel

Abbvie

Activiteiten / meetings patiënten

Drs. J. Huizinga

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Spreker

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

 

Lilly

Consultatie / advisering

Mw. B.E. den Boogert

geen

 

Dr. I.C. Janse

Abbvie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Er is tijdens de richtlijnontwikkeling door de werkgroep zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementeerbaarheid van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn geplaatst op de website www.richtlijnendatabase.nl.

Werkwijze

De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2010. Voorafgaand werd middels een enquête onder dermatologen een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan de hand van de knelpuntanalyse werden uitgangsvragen geformuleerd. Er werd een systematische search verricht, waarna werkgroepleden deze uitgangsvragen beoordeelden op inhoud en kwaliteit. Teksten werden geschreven middels de EBRO-methode (tabel 1). In februari 2010 kon de conceptrichtlijn worden aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

In 2016 volgde een modulaire herziening. Tijdens de eerste bijeenkomst werden uitkomstvragen tijdens een invitational conference geformuleerd. Hierbij waren vertegenwoordigers van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen aanwezig. De module ’Biologics’ werd herzien volgens de GRADE-methode (tabel 2), wat inhield dat er van tevoren cruciale uitkomstmaten werden vastgesteld waarmee de uitgangsvragen konden worden beantwoord.

 

De modules ‘Huidzorg’ en ‘Pijn en pijnbehandeling’ werden toegevoegd aan de richtlijn en zijn middels de EBRO-methode geschreven. Alle werkgroepleden hebben een schriftelijke bijdrage geleverd aan de richtlijn. De concepttekst werd tijdens een pressure cooker met de gehele werkgroep beoordeeld. Hierna is de concepttekst ter becommentariëring twee maanden op de D-page geplaatst en naar betrokken werkverenigingen gestuurd. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Tabel 1. EBRO-systeem

Voor artikelen betreffende interventie (preventie of therapie)

 

  • A1 Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
  • A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie
  • B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende diagnostiek

 

  • A1 Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.
  • A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een gouden standaard) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en goudenstandaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentie test hebben gehad.
  • B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, zonder de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.
  • C Niet-vergelijkend onderzoek.
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende schade / bijwerkingen, etiologie, prognose

  • A1 Systematische reviews van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2 niveau
  • A2 Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten
  • B Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen.

Niveau van bewijs van de conclusie

  • Niveau 1: Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
  • Niveau 2: 1 onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  • Niveau 3: 1 onderzoek van niveau B of C
  • Niveau 4: Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Tabel 2. GRADE-systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoge kwaliteit van bewijs

Observationele studie = lage kwaliteit van bewijs

Elk ander bewijs = zeer lage kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met één stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013]

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. In de eerste versie van de richtlijn werden zoekacties verricht naar literatuur tot 1 januari 2009. In 2016 werden de zoekacties geüpdatete tot 1 september 2016.

 

Primaire uitkomstmaten

In 2010 werden de volgende primaire uitkomstmaten geformuleerd:

  • Impact op kwaliteit van leven
  • Door patiënt beoordeelde veranderingen van de ernst van HS

Secundaire uitkomst maten waren:

  • Globale beoordeling van de arts
  • Aantal en grootte laesies
  • Tijd nodig tot verbetering van de laesies en
  • Duur van de remissie
  • Drop-out rates
  • Incidentie van bijwerkingen.

 

In 2017 werden de uitgangsvragen van de module ‘Biologics’ middels de GRADE-methode uitgewerkt. Volgens deze methode werden relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens door de werkgroep ingedeeld in cruciale, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten (tabel 3).

 

Tabel 3. Weging van de uitkomstmaten volgens de GRADE-methode

Uitkomstmaten

Cruciaal / belangrijk / niet belangrijk

Proportie patiënten die een clear/mild/minimale HS-PGA behaalt

Belangrijk

Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline

Belangrijk

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline

Cruciaal

Verschil in de gemiddelde VAS-pijn ten opzichte van baseline

Cruciaal

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt

Belangrijk

Remissie duur

Belangrijk

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking

Belangrijk

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, bijwerkingen of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Dit biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

De modules over biologics bevatten zowel instructies voor gebruik als informatie over de effectiviteit en veiligheid. De instructies voor gebruik zijn naar het format van de psoriasisrichtlijn 2016 opgesteld, waarbij gestreefd werd naar zowel uniforme adviezen, als adviezen specifiek geldend bij de behandeling van de hidradenitispatiënt.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet [Zvw], Wet langdurige zorg [Wlz], Wet maatschappelijke ondersteuning [Wmo], aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

 

Referentie

  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A (editors). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.