In 2001 verschenen de eerste casereports over gunstige resultaten van infliximab (anti-TNF-α) bij patiënten met zowel ernstige hidradenitis suppurativa (HS) als de ziekte van Crohn. [Martinez 2001] De ziekte van Crohn was de indicatie voor infliximab, maar het viel op dat ook de hidradenitis rustiger werd. In de periode daarna werden HS-patiënten vaker behandeld met biologics. Aanvankelijk alleen met infliximab, later ook met etanercept, adalimumab, ustekinumab en anakinra.

 

Opbouw van de biologics modules

In deze richtlijn bespreken we de effectiviteit en veiligheid van de bovengenoemde middelen voor de behandeling van HS. De werkgroep heeft uitkomstmaten gekozen die de effectiviteit en veiligheid van een behandeling voor hidradenitis het beste beoordelen (zie tabel 3 in de werkwijze onder verantwoording). Daarna is er voor elke biologic een literatuursearch verricht, waarbij er gezocht is naar literatuur over de effectiviteit en veiligheid gemeten met onze geselecteerde uitkomstmaten. Middels de GRADE-methode is de kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat bepaald. In elke module komen de uitkomstmaten terug in de conclusies en GRADE-tabellen. Algemene instructies voor gebruik die gelden voor alle biologics zijn in deze inleiding opgenomen. Specifieke instructies voor gebruik zijn per biologic in de modules terug te vinden. Deze teksten zijn gebaseerd op de SmPC tekst van de middelen, waarbij de instructies (voor zover mogelijk) uniform zijn met de adviezen over biologicgebruik in de psoriasisrichtlijn.

 

Rol van TNF-α en interleukines bij onstekingsprocessen

Interleukines (IL) en TNF-α zijn cytokines die ontstekingsprocessen stimuleren en een rol spelen in de pathogenese van o.a. de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, en psoriasis. Neutralisering van interleukines of TNF-α door antistoffen of blokkade van de TNF-α en IL-receptoren remt deze ontstekingsprocessen. TNF-α wordt vooral door macrofagen geproduceerd, maar ook door andere celtypen zoals lymfocyten, mestcellen, endotheelcellen en fibroblasten. Het komt in grote hoeveelheden vrij in reactie op o.a. bacteriële componenten zoals lipopolysacchariden, maar ook in reactie op interleukine-1 (IL-1). Het vrijkomen van TNF-α en interleukines heeft lokale effecten zoals roodheid, zwelling, warmte en pijn en systemische effecten zoals koorts, het vrijkomen van het corticotropin releasing hormone (CRH) en onderdrukking van de eetlust. Cytokines zijn krachtige chemoattractanten voor neutrofielen, ze stimuleren de leukocyten migratie en adhesie aan endotheel, en stimuleren macrofagen tot fagocytose en de productie van nog meer inflammatoire cytokines.

 

Biologics bij HS

Door de behandeling met biologics wordt de ontstekingscomponent die rond de abcessen en fistels aanwezig is geremd. Zwelling, pijn en pusuitvloed nemen af. Het Zorginstituut Nederland heeft in 2008 op grond van literatuuronderzoek de TNF-α-remmers beoordeeld als rationele farmacotherapie bij deze indicatie, hetgeen inhoudt dat de kosten ervan onder bepaalde voorwaarden vergoed worden in Nederland voor patiënten met ernstige therapieresistente HS. In 2015 werd adalimumab als enige biologic geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige HS. Ustekinumab en anakinra remmen interleukines en worden momenteel met name in trialverband ingezet als therapie. Het is niet bekend hoeveel patiënten er in totaal zijn in Nederland met ernstige HS. Afgaande op de inclusiesnelheid van nieuwe patiënten bij klinische trials in Nederland, gaat het om circa vijftig tot honderd nieuwe patiënten met ernstige therapieresistente hidradenitis per jaar.

 

Algemene instructies voor gebruik van biologics

Voorafgaand aan de behandeling

  • Artsen worden aangemoedigd om patiënten die behandeld worden met biologics op te laten nemen in een register (indien beschikbaar)
  • Objectieve beoordeling van de ziekte (zoals HS-PGA, MSS, HiSCR, Refined Hurley, VAS-pijn)
  • Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (zoals DLQI)
  • Anamnese en lichamelijk onderzoek moet zich richten op eerdere behandelingen, maligniteiten, infecties. Voor adalimumab, infliximab en etanercept: ook aandacht voor congestief hartfalen en neurologische symptomen
  • Aanbevolen maatregelen zijn onder meer:
  • Controleer op maligniteiten, vooral huidkanker en premaligne laesies
  • Laboratoriumparameters (zie tabel 1)
  • Uitsluiting van tuberculose
  • Controleer op tekenen van actieve infectie
  • Zwangerschapstest en bespreek anticonceptie
  • Uitvragen of vaccinaties nodig zijn

 

 

 

Tijdens de behandeling

  • Objectieve beoordeling van de ziekte (zoals HS-PGA, MSS, HiSCR, Refined Hurley, VAS-pijn)
  • Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (zoals DLQI)
  • Aandacht in de anamnese en het lichamelijk onderzoek voor infecties, maligniteiten. Voor adalimumab, infliximab en etanercept: ook aandacht voor congestief hartfalen en neurologische symptomen.
  • Laboratoriumonderzoek (zie tabel 1)
  • Anticonceptie
  • Uitsluiting van tuberculose (anamnestisch).

 

Na de behandeling

Voor alle biologics geldt dat vrouwen in de vruchtbare levensfase na de behandeling nog enige tijd adequate anticonceptie dienen te gebruiken om zwangerschap te voorkomen. Hoe lang de periode duurt hangt af van de halfwaarde tijd van de biologics:

  • Adalimumab vijf maanden
  • Infliximab zes maanden
  • Ustekinumab vijftien weken
  • Anakrina, geen gegevens beschikbaar.

 

Tabel 1. Aanbevolen laboratoriumcontroles bij biologics

Parameter

Voor alle biologics vóór behandeling

Adalimumab / Etanercept / Ustekinumab

Na 12 weken daarna iedere 3-6 maanden

Infliximab voorafgaand aan elke infusie

Volledig bloedbeeld

X

X

X

Leverenzymen

X

X

X

Serum kreatinine

X

X

X

Urinesediment

X

 

 

Zwangerschapstest

X

 

 

CRP

X

 

X

+ BSE

HBV / HCV

X

 

 

HIV

X

 

 

TBC screening *

X

 

 

Mogelijk zijn niet alle testen nodig voor alle patiënten. De anamnese, risicofactoren en patiëntkarakteristieken dienen in overweging te worden genomen. Verdere specifieke testen worden uitgevoerd op basis van klinische symptomen, risico's en blootstelling. Op indicatie kan frequenter laboratoriumonderzoek worden verricht.

* volgens de lokale ziekenhuisprotocol.

 

Interacties tussen geneesmiddelen

Levend verzwakte vaccins mogen niet tijdens de behandeling met biologics worden toegediend. Afhankelijk van de halfwaardetijd moeten biologics drie keer de halfwaardetijd voor de toediening van een levend vaccin worden gestaakt en kunnen 2-3 weken nadien weer worden herstart. Gelijktijdig gebruik van biologics en PUVA-therapie zorgt voor een verhoogd risico op huidkanker. [Pouplard 2013, Achier 2012]

 

Antilichaamvorming

Verschillende studies hebben aangetoond dat er antilichaamvorming kan optreden, gericht tegen de biologic waarmee de patiënt wordt behandeld. Deze onderzoeken zijn met name gericht op psoriasis en reumatoïdeartritispatiënten. De antilichaamvorming gericht tegen adalimumab of infliximab is geassocieerd met lagere dalconcentraties, verlies van respons of non-respons. [Lecluse 2010, Mahil 2013, Menting 2014] Bij etanercept lijken aanwezige anti-etanercept-antistoffen niet neutraliserend te werken en geen waarneembare invloed te hebben op de werkzaamheid of veiligheid van etanercept. [Mahil 2013] Voor anakinra en ustekinumab zijn ook nog geen duidelijke correlaties gevonden tussen effectiviteit, serumspiegel en antilichaamvorming. [Menting 2015] Het fenomeen van antilichaamvorming gericht tegen biologics is tot op heden niet onder hidradenitispatiënten onderzocht.

 

Biosimilars

Voor adalimumab, ustekinumab en anakinra bestaan nog geen biosimilars. Biosimilars van infliximab zijn goedgekeurd door de EMA op basis van studies bij reumatoïde artritis en de ziekte van Bechterew. Infliximab biosimilars (Remsima®, Inflectra® en Flixabi®) zijn beschikbaar in verschillende Europese landen. Er zijn geen studies bekend over de behandeling van HS met biosimilars. De veiligheidsdata van patiënten met reumatoïde artritis en psoriasis kunnen niet zomaar geextrapoleerd worden naar de hidradenitispatiëntenpopulatie.

 

De domeingroep inflammatoire dermatosen van de NVDV neemt de volgende standpunten in wat betreft biosimilars:

  1. Er zijn geen bezwaren om bij een nieuw te starten geneesmiddel de geregistreerde biosimilar te geven
  2. Er moet worden gemonitord en geregistreerd m.b.v. registries. Zie voor meer informatie de richtlijn Psoriasis 2017 van de NVDV.
  3. Substitutie van een biologic door een (andere) biosimilar bij goed responderende patiënten wordt niet aanbevolen
  4. De beslissing om deze groep patiënten te laten switchen naar een biosimilar is voorbehouden aan de behandelend arts in samenspraak met de patiënt en moet met terughoudendheid worden besloten omdat er zeer beperkte veiligheids- en effectiviteitsdata beschikbaar zijn. Er zijn met name geen langetermijndata die van groot belang zijn bij behandeling van een patiënt met een chronische ziekte. Het is zeer belangrijk het gebruik, de effectiviteit en de veiligheid te monitoren in registries. Het is mogelijk een patiënt die langere tijd niet meer behandeld is met de biologic (bv langer dan zes maanden) in goed overleg te switchen naar de biosimilar.

 

Combineren van biologics met andere therapieën

Combinatie met antibiotica

Patiënten die starten met biologics hebben meestal al de gebruikelijke antibiotica zoals tetracyclinen (tetracycline, minocycline, doxycycline), clindamycine, en de combinatie clindamycine + rifampicine geprobeerd, met onvoldoende resultaat. Desondanks kan het toch nodig zijn om tijdens episoden waarin het minder goed gaat deze of andere antibiotica toe te voegen aan de behandeling. Ook rond ingrepen kan het nodig zijn om preventief of bij wondinfecties tijdelijk antibiotica te geven, waaronder flucloxacilline en amoxicilline-clavulaanzuur.

 

Combinatie met chirurgie

Het effect van de biologics is tijdelijk. Na het staken van de behandeling kan het zijn dat de aandoening weer geleidelijk verergert. Onder invloed van de biologics verdwijnt de ontstekingscomponent, de zwelling en de pusuitvloed waardoor de gebieden overzichtelijker worden en beter toegankelijk voor chirurgische ingrepen. Dit opent de weg om deze patiënten een traject van behandelingen aan te bieden, waarvan de behandeling met biologics onderdeel is, maar waarbij daarna of gelijktijdig chirurgisch wordt ingegrepen. Met deze combinatie van opties lukt het om bij een deel van de patiënten volledige genezing te bereiken. Daarna is het niet meer nodig om behandeling met biologics voort te zetten. Rappard et al. presenteerden in 2012 retrospectieve data van dertig hidradenitispatiënten die behandeld werden met infliximab. [Rappard 2012] Effectiviteit werd beoordeeld middels laboratoriumonderzoek (CRP en bezinking) en verbetering van gemiddelde HS-PGA (1=geen verbetering; 2=matige verbetering; 3=verbetering; 4=vrij van laesies). De HS-PGA-scores werden na behandeling met infliximab, na bijkomende chirurgische behandeling en na een follow-upperiode gemeten. Van de dertig patiënten werden 24 patiënten (80%) na infliximab-therapie chirurgisch behandeld. De gecombineerde aanpak resulteerde in een significant betere HS-PGA-score (gemiddeld 3,3) dan de HS-PGA-score na infliximab- behandeling alleen (gemiddeld 2,8). Na de follow-upperiode waren tien van de dertig patiënten nog steeds klachtenvrij.

 

Totaalaanpak

In het ideale geval combineert men bij patiënten met ernstige hidradenitis alle beschikbare behandelopties, afgestemd op de individuele patiënt. [Alikhan 2009] Dat kan inhouden het advies om te stoppen met roken, het voorschrijven van resorcinol creme gericht op het voorkomen van de afsluiting van talgklieren [Boer 2010], antibiotica voor de langere termijn (tetracyclinen), of breder werkende antibiotica voor de kortere termijn, biologics indien er een duidelijke inflammatoire component aanwezig is, en chirurgisch ingrijpen om de laatste resterende fistels en holten te elimineren. [Slade 2003]

 

Uitgangsvraag

Wat is er bekend over de effectiviteit van veiligheid van de volgende biologics voor behandeling van patiënten met HS:

  • Adalimumab
  • Etanercept
  • Infliximab
  • Anakinra
  • Ustekinumab

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-12-2017

Laatst geautoriseerd : 06-12-2017

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de searches te ‘updaten’ om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie heeft in 2016 een modulaire herziening van de richtlijn hidradenitis suppurativa (HS) geïnitieerd. Wetende dat er veel nieuwe literatuur is over een aantal onderdelen van de richtlijn is gekozen voor een gedeeltelijke herziening. Het updaten van de module TNF-α-remmers (hernoemd tot module ‘Biologics’) achtte de werkgroep het meest noodzakelijk, mede door de registratie van het middel adalimumab en de nieuwe literatuur over de effectiviteit van etanercept, anakinra, ustekinumab en infliximab. Daarnaast werden de modules ‘Pijn en pijnbehandeling’ en ‘Huidzorg’ toegevoegd. De module ‘Samenvatting en matrix therapiekeuze’ werd vervangen door ‘Leidraad voor behandeling’. In 2018 zullen de hoofstukken ‘Chirurgische behandeling’ en ‘Lasertherapie’ worden herzien. Een gedeeltelijke aanpassing heeft als voordelen dat het werk en de benodigde tijd beperkt is. Als nadeel is te noemen dat veranderingen in een module ook gevolgen kunnen hebben voor overige tekst, die op dat moment niet wordt herzien. Door in de richtlijn per module of onderdeel daarvan het jaartal van de herziening te vermelden is aan dit bezwaar zo goed mogelijk tegemoetgekomen.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met HS en schenken aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.

 

Doelgroep         

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische, paramedische en verpleegkundige beroepsgroep. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de eerste richtlijn in 2010 werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten, huidverpleegkundigen en patiënten. Voor de herziening in 2017 werd een nieuwe multidisciplinaire werkgroep in het leven geroepen. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.

 

Werkgroepleden – versie 2017 (herziening)

Dr. B. Horváth

Dermatoloog, voorzitter werkgroep, NVDV

Prof. dr. E.P. Prens

Dermatoloog, NVDV

Dr. R.J.B. Driessen

Dermatoloog, NVDV

Dr. H.H. van der Zee

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.R. Mekkes

Dermatoloog, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Dermatoloog n.p. directeur NVDV

Prof. dr. J.H.G Klinkenbijl

Chirurg, NVvH

Dr. D.G. van den Broecke

Plastisch chirurg, NVPC

Dr. J.L. Dickinson-Blok

Dermatoloog i.o., NVDV

Dr. I.C. Janse

Dermatoloog i.o., NVDV

Drs. A.R.J.V Vossen

Arts-onderzoeker, NVDV

Drs. A. Lamberts

Richtlijnmedewerker NVDV

Mr. E.D. van Zadel

Voorzitter Hidradenitis Patiënten Vereniging (HPV)

Drs. J. Huizinga

Verpleegkundig specialist, V&VN dermatologie

Mw. B.E. den Boogert

Wondconsulent, V&VN wondexpertise

Belangenverklaringen

Activiteiten die de leden van de werkgroep hidradadenitis suppurativa in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2017).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. B. Horváth (voorzitter)

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Cursus

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Prof. dr. E.P. Prens

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

AstraZeneca

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Amgen

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Baxter

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Celgene

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Janssen-Cilag

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Lilly

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Novartis

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

Sun Pharma

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

UCB

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr. R.J.B. Driessen

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Galderma

Consultatie / advisering

Congres

Wetenschappelijk onderzoek

 

Cutanea Life Sciences

Wetenschappelijk onderzoek

Dr. H.H. van der Zee

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

 

InflaRx

Consultatie / advisering

Dr. J.R. Mekkes

Abbvie

Consultatie / advisering

Wetenschappelijk onderzoek

Congres

Dr .J.J.E. van Everdingen

geen

 

Prof. dr. J.H.G. Klinkenbijl

geen

 

Dr. D.G. van den Broecke

geen

 

Dr. J.L. Dickinson-Blok

AbbVie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Janssen-Cilag

Wetenschappelijk onderzoek

Drs. A.R.J.V. Vossen

geen

 

Drs. A. Lamberts

geen

 

Mr. E.D. van Zadel

Abbvie

Activiteiten / meetings patiënten

Drs. J. Huizinga

Abbvie

Consultatie / advisering

Congres

Spreker

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

 

Lilly

Consultatie / advisering

Mw. B.E. den Boogert

geen

 

Dr. I.C. Janse

Abbvie

Wetenschappelijk onderzoek

 

Novartis

Wetenschappelijk onderzoek

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Er is tijdens de richtlijnontwikkeling door de werkgroep zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementeerbaarheid van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn geplaatst op de website www.richtlijnendatabase.nl.

Werkwijze

De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2010. Voorafgaand werd middels een enquête onder dermatologen een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan de hand van de knelpuntanalyse werden uitgangsvragen geformuleerd. Er werd een systematische search verricht, waarna werkgroepleden deze uitgangsvragen beoordeelden op inhoud en kwaliteit. Teksten werden geschreven middels de EBRO-methode (tabel 1). In februari 2010 kon de conceptrichtlijn worden aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

In 2016 volgde een modulaire herziening. Tijdens de eerste bijeenkomst werden uitkomstvragen tijdens een invitational conference geformuleerd. Hierbij waren vertegenwoordigers van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen aanwezig. De module ’Biologics’ werd herzien volgens de GRADE-methode (tabel 2), wat inhield dat er van tevoren cruciale uitkomstmaten werden vastgesteld waarmee de uitgangsvragen konden worden beantwoord.

 

De modules ‘Huidzorg’ en ‘Pijn en pijnbehandeling’ werden toegevoegd aan de richtlijn en zijn middels de EBRO-methode geschreven. Alle werkgroepleden hebben een schriftelijke bijdrage geleverd aan de richtlijn. De concepttekst werd tijdens een pressure cooker met de gehele werkgroep beoordeeld. Hierna is de concepttekst ter becommentariëring twee maanden op de D-page geplaatst en naar betrokken werkverenigingen gestuurd. Commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep en indien juist in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Tabel 1. EBRO-systeem

Voor artikelen betreffende interventie (preventie of therapie)

 

  • A1 Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
  • A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie
  • B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende diagnostiek

 

  • A1 Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.
  • A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een gouden standaard) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en goudenstandaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentie test hebben gehad.
  • B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, zonder de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.
  • C Niet-vergelijkend onderzoek.
  • D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende schade / bijwerkingen, etiologie, prognose

  • A1 Systematische reviews van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2 niveau
  • A2 Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten
  • B Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek
  • C Niet-vergelijkend onderzoek
  • D Mening van deskundigen.

Niveau van bewijs van de conclusie

  • Niveau 1: Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
  • Niveau 2: 1 onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar
  •  uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  • Niveau 3: 1 onderzoek van niveau B of C
  • Niveau 4: Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Tabel 2. GRADE-systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoge kwaliteit van bewijs

Observationele studie = lage kwaliteit van bewijs

Elk ander bewijs = zeer lage kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met één stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013]

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. In de eerste versie van de richtlijn werden zoekacties verricht naar literatuur tot 1 januari 2009. In 2016 werden de zoekacties geüpdatete tot 1 september 2016.

 

Primaire uitkomstmaten

In 2010 werden de volgende primaire uitkomstmaten geformuleerd:

  • Impact op kwaliteit van leven
  • Door patiënt beoordeelde veranderingen van de ernst van HS

Secundaire uitkomst maten waren:

  • Globale beoordeling van de arts
  • Aantal en grootte laesies
  • Tijd nodig tot verbetering van de laesies en
  • Duur van de remissie
  • Drop-out rates
  • Incidentie van bijwerkingen.

 

In 2017 werden de uitgangsvragen van de module ‘Biologics’ middels de GRADE-methode uitgewerkt. Volgens deze methode werden relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens door de werkgroep ingedeeld in cruciale, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten (tabel 3).

 

Tabel 3. Weging van de uitkomstmaten volgens de GRADE-methode

Uitkomstmaten

Cruciaal / belangrijk / niet belangrijk

Proportie patiënten die een clear/mild/minimale HS-PGA behaalt

Belangrijk

Verschil in gemiddelde Sartorius-score ten opzichte van baseline

Belangrijk

Verschil in gemiddelde DLQI ten opzichte van baseline

Cruciaal

Verschil in de gemiddelde VAS-pijn ten opzichte van baseline

Cruciaal

Proportie patiënten die Hi-SCR behaalt

Belangrijk

Remissie duur

Belangrijk

Proportie patiënten met ten minste één bijwerking

Belangrijk

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, bijwerkingen of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Dit biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

De modules over biologics bevatten zowel instructies voor gebruik als informatie over de effectiviteit en veiligheid. De instructies voor gebruik zijn naar het format van de psoriasisrichtlijn 2016 opgesteld, waarbij gestreefd werd naar zowel uniforme adviezen, als adviezen specifiek geldend bij de behandeling van de hidradenitispatiënt.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet [Zvw], Wet langdurige zorg [Wlz], Wet maatschappelijke ondersteuning [Wmo], aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

 

Referentie

  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A (editors). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook