In 2001 verschenen de eerste casereports over gunstige resultaten van infliximab (anti-TNF-α) bij patiënten met zowel ernstige hidradenitis suppurativa (HS) als de ziekte van Crohn. [Martinez 2001] De ziekte van Crohn was de indicatie voor infliximab, maar het viel op dat ook de hidradenitis rustiger werd. In de periode daarna werden HS-patiënten vaker behandeld met biologics. Aanvankelijk alleen met infliximab, later ook met etanercept, adalimumab, ustekinumab en anakinra.

Opbouw van de biologics modules

In deze richtlijn bespreken we de effectiviteit en veiligheid van de bovengenoemde middelen voor de behandeling van HS. De werkgroep heeft uitkomstmaten gekozen die de effectiviteit en veiligheid van een behandeling voor hidradenitis het beste beoordelen (zie tabel 3 in de werkwijze onder verantwoording). Daarna is er voor elke biologic een literatuursearch verricht, waarbij er gezocht is naar literatuur over de effectiviteit en veiligheid gemeten met onze geselecteerde uitkomstmaten. Middels de GRADE-methode is de kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat bepaald. In elke module komen de uitkomstmaten terug in de conclusies en GRADE-tabellen. Algemene instructies voor gebruik die gelden voor alle biologics zijn in deze inleiding opgenomen. Specifieke instructies voor gebruik zijn per biologic in de modules terug te vinden. Deze teksten zijn gebaseerd op de SmPC tekst van de middelen, waarbij de instructies (voor zover mogelijk) uniform zijn met de adviezen over biologicgebruik in de psoriasisrichtlijn.

Rol van TNF-α en interleukines bij onstekingsprocessen

Interleukines (IL) en TNF-α zijn cytokines die ontstekingsprocessen stimuleren en een rol spelen in de pathogenese van o.a. de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, en psoriasis. Neutralisering van interleukines of TNF-α door antistoffen of blokkade van de TNF-α en IL-receptoren remt deze ontstekingsprocessen. TNF-α wordt vooral door macrofagen geproduceerd, maar ook door andere celtypen zoals lymfocyten, mestcellen, endotheelcellen en fibroblasten. Het komt in grote hoeveelheden vrij in reactie op o.a. bacteriële componenten zoals lipopolysacchariden, maar ook in reactie op interleukine-1 (IL-1). Het vrijkomen van TNF-α en interleukines heeft lokale effecten zoals roodheid, zwelling, warmte en pijn en systemische effecten zoals koorts, het vrijkomen van het corticotropin releasing hormone (CRH) en onderdrukking van de eetlust. Cytokines zijn krachtige chemoattractanten voor neutrofielen, ze stimuleren de leukocyten migratie en adhesie aan endotheel, en stimuleren macrofagen tot fagocytose en de productie van nog meer inflammatoire cytokines.

Biologics bij HS

Door de behandeling met biologics wordt de ontstekingscomponent die rond de abcessen en fistels aanwezig is geremd. Zwelling, pijn en pusuitvloed nemen af. Het Zorginstituut Nederland heeft in 2008 op grond van literatuuronderzoek de TNF-α-remmers beoordeeld als rationele farmacotherapie bij deze indicatie, hetgeen inhoudt dat de kosten ervan onder bepaalde voorwaarden vergoed worden in Nederland voor patiënten met ernstige therapieresistente HS. In 2015 werd adalimumab als enige biologic geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige HS. Ustekinumab en anakinra remmen interleukines en worden momenteel met name in trialverband ingezet als therapie. Het is niet bekend hoeveel patiënten er in totaal zijn in Nederland met ernstige HS. Afgaande op de inclusiesnelheid van nieuwe patiënten bij klinische trials in Nederland, gaat het om circa vijftig tot honderd nieuwe patiënten met ernstige therapieresistente hidradenitis per jaar.

Algemene instructies voor gebruik van biologics

Voorafgaand aan de behandeling

• Artsen worden aangemoedigd om patiënten die behandeld worden met biologics op te laten nemen in een register (indien beschikbaar)
• Objectieve beoordeling van de ziekte (zoals HS-PGA, MSS, HiSCR, Refined Hurley, VAS-pijn)
• Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (zoals DLQI)
• Anamnese en lichamelijk onderzoek moet zich richten op eerdere behandelingen, maligniteiten, infecties. Voor adalimumab, infliximab en etanercept: ook aandacht voor congestief hartfalen en neurologische symptomen
• Aanbevolen maatregelen zijn onder meer:

• Controleer op maligniteiten, vooral huidkanker en premaligne laesies
• Laboratoriumparameters (zie tabel 1)
• Uitsluiting van tuberculose
• Controleer op tekenen van actieve infectie

• Zwangerschapstest en bespreek anticonceptie
• Uitvragen of vaccinaties nodig zijn

Tijdens de behandeling

• Objectieve beoordeling van de ziekte (zoals HS-PGA, MSS, HiSCR, Refined Hurley, VAS-pijn)
• Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (zoals DLQI)
• Aandacht in de anamnese en het lichamelijk onderzoek voor infecties, maligniteiten. Voor adalimumab, infliximab en etanercept: ook aandacht voor congestief hartfalen en neurologische symptomen.
• Laboratoriumonderzoek (zie tabel 1)
• Anticonceptie
• Uitsluiting van tuberculose (anamnestisch).

Na de behandeling

Voor alle biologics geldt dat vrouwen in de vruchtbare levensfase na de behandeling nog enige tijd adequate anticonceptie dienen te gebruiken om zwangerschap te voorkomen. Hoe lang de periode duurt hangt af van de halfwaarde tijd van de biologics:

• Adalimumab vijf maanden
• Infliximab zes maanden
• Ustekinumab vijftien weken
• Anakrina, geen gegevens beschikbaar.

Tabel 1. Aanbevolen laboratoriumcontroles bij biologics

Mogelijk zijn niet alle testen nodig voor alle patiënten. De anamnese, risicofactoren en patiëntkarakteristieken dienen in overweging te worden genomen. Verdere specifieke testen worden uitgevoerd op basis van klinische symptomen, risico's en blootstelling. Op indicatie kan frequenter laboratoriumonderzoek worden verricht.

* volgens de lokale ziekenhuisprotocol.

Interacties tussen geneesmiddelen

Levend verzwakte vaccins mogen niet tijdens de behandeling met biologics worden toegediend. Afhankelijk van de halfwaardetijd moeten biologics drie keer de halfwaardetijd voor de toediening van een levend vaccin worden gestaakt en kunnen 2-3 weken nadien weer worden herstart. Gelijktijdig gebruik van biologics en PUVA-therapie zorgt voor een verhoogd risico op huidkanker. [Pouplard 2013, Achier 2012]

Antilichaamvorming

Verschillende studies hebben aangetoond dat er antilichaamvorming kan optreden, gericht tegen de biologic waarmee de patiënt wordt behandeld. Deze onderzoeken zijn met name gericht op psoriasis en reumatoïdeartritispatiënten. De antilichaamvorming gericht tegen adalimumab of infliximab is geassocieerd met lagere dalconcentraties, verlies van respons of non-respons. [Lecluse 2010, Mahil 2013, Menting 2014] Bij etanercept lijken aanwezige anti-etanercept-antistoffen niet neutraliserend te werken en geen waarneembare invloed te hebben op de werkzaamheid of veiligheid van etanercept. [Mahil 2013] Voor anakinra en ustekinumab zijn ook nog geen duidelijke correlaties gevonden tussen effectiviteit, serumspiegel en antilichaamvorming. [Menting 2015] Het fenomeen van antilichaamvorming gericht tegen biologics is tot op heden niet onder hidradenitispatiënten onderzocht.

Biosimilars

Voor adalimumab, ustekinumab en anakinra bestaan nog geen biosimilars. Biosimilars van infliximab zijn goedgekeurd door de EMA op basis van studies bij reumatoïde artritis en de ziekte van Bechterew. Infliximab biosimilars (Remsima^®, Inflectra^® en Flixabi^®) zijn beschikbaar in verschillende Europese landen. Er zijn geen studies bekend over de behandeling van HS met biosimilars. De veiligheidsdata van patiënten met reumatoïde artritis en psoriasis kunnen niet zomaar geextrapoleerd worden naar de hidradenitispatiëntenpopulatie.

De domeingroep inflammatoire dermatosen van de NVDV neemt de volgende standpunten in wat betreft biosimilars:

1. Er zijn geen bezwaren om bij een nieuw te starten geneesmiddel de geregistreerde biosimilar te geven
2. Er moet worden gemonitord en geregistreerd m.b.v. registries. Zie voor meer informatie de richtlijn Psoriasis 2017 van de NVDV.
3. Substitutie van een biologic door een (andere) biosimilar bij goed responderende patiënten wordt niet aanbevolen
4. De beslissing om deze groep patiënten te laten switchen naar een biosimilar is voorbehouden aan de behandelend arts in samenspraak met de patiënt en moet met terughoudendheid worden besloten omdat er zeer beperkte veiligheids- en effectiviteitsdata beschikbaar zijn. Er zijn met name geen langetermijndata die van groot belang zijn bij behandeling van een patiënt met een chronische ziekte. Het is zeer belangrijk het gebruik, de effectiviteit en de veiligheid te monitoren in registries. Het is mogelijk een patiënt die langere tijd niet meer behandeld is met de biologic (bv langer dan zes maanden) in goed overleg te switchen naar de biosimilar.

Combineren van biologics met andere therapieën

Combinatie met antibiotica

Patiënten die starten met biologics hebben meestal al de gebruikelijke antibiotica zoals tetracyclinen (tetracycline, minocycline, doxycycline), clindamycine, en de combinatie clindamycine + rifampicine geprobeerd, met onvoldoende resultaat. Desondanks kan het toch nodig zijn om tijdens episoden waarin het minder goed gaat deze of andere antibiotica toe te voegen aan de behandeling. Ook rond ingrepen kan het nodig zijn om preventief of bij wondinfecties tijdelijk antibiotica te geven, waaronder flucloxacilline en amoxicilline-clavulaanzuur.

Combinatie met chirurgie

Het effect van de biologics is tijdelijk. Na het staken van de behandeling kan het zijn dat de aandoening weer geleidelijk verergert. Onder invloed van de biologics verdwijnt de ontstekingscomponent, de zwelling en de pusuitvloed waardoor de gebieden overzichtelijker worden en beter toegankelijk voor chirurgische ingrepen. Dit opent de weg om deze patiënten een traject van behandelingen aan te bieden, waarvan de behandeling met biologics onderdeel is, maar waarbij daarna of gelijktijdig chirurgisch wordt ingegrepen. Met deze combinatie van opties lukt het om bij een deel van de patiënten volledige genezing te bereiken. Daarna is het niet meer nodig om behandeling met biologics voort te zetten. Rappard et al. presenteerden in 2012 retrospectieve data van dertig hidradenitispatiënten die behandeld werden met infliximab. [Rappard 2012] Effectiviteit werd beoordeeld middels laboratoriumonderzoek (CRP en bezinking) en verbetering van gemiddelde HS-PGA (1=geen verbetering; 2=matige verbetering; 3=verbetering; 4=vrij van laesies). De HS-PGA-scores werden na behandeling met infliximab, na bijkomende chirurgische behandeling en na een follow-upperiode gemeten. Van de dertig patiënten werden 24 patiënten (80%) na infliximab-therapie chirurgisch behandeld. De gecombineerde aanpak resulteerde in een significant betere HS-PGA-score (gemiddeld 3,3) dan de HS-PGA-score na infliximab- behandeling alleen (gemiddeld 2,8). Na de follow-upperiode waren tien van de dertig patiënten nog steeds klachtenvrij.

Totaalaanpak

In het ideale geval combineert men bij patiënten met ernstige hidradenitis alle beschikbare behandelopties, afgestemd op de individuele patiënt. [Alikhan 2009] Dat kan inhouden het advies om te stoppen met roken, het voorschrijven van resorcinol creme gericht op het voorkomen van de afsluiting van talgklieren [Boer 2010], antibiotica voor de langere termijn (tetracyclinen), of breder werkende antibiotica voor de kortere termijn, biologics indien er een duidelijke inflammatoire component aanwezig is, en chirurgisch ingrijpen om de laatste resterende fistels en holten te elimineren. [Slade 2003]

Uitgangsvraag

Wat is er bekend over de effectiviteit van veiligheid van de volgende biologics voor behandeling van patiënten met HS:

• Adalimumab
• Etanercept
• Infliximab
• Anakinra
• Ustekinumab