Voorbehandeling TCRM

Laatst beoordeeld: 22-04-2020

Uitgangsvraag

LET OP Notificatie
Op 17-03-2020 heeft het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) een persbericht uitgedaan dat geadviseerd wordt te stoppen met het gebruik van Ulipristal (Esmya®) voor myomen: https://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2020/03/17/stop-met-het-gebruik-van-esmya. Reden hiervoor is een nieuwe casus (niet in Nederland) met leverfalen en noodzaak tot levertransplantatie, waarbij het causaal verband met Ulipristal gebruik sterker lijkt dan bij voorgaande casus. De casus is oppervlakkig beoordeeld door de PRAC (de onderzoekscommissie van de EMA), waarna tot bovenstaande tijdelijke maatregel is besloten. Diepgaande beoordeling volgt waarna het definitieve besluit over gebruik van Ulipristal bij patiënten met symptomatische myomen zal volgen (naar verwachting over ongeveer 6 maanden).

 

Wat is de effectiviteit van TCRM (transcervicale resectie myomen) met voorbehandeling middels Ulipristal vergeleken met TCRM met voorbehandeling middels GnRH analogen of vergeleken met TCRM zonder voorbehandeling (placebo) bij patiënten met hevig menstrueel bloedverlies (HMB) en een uterus myomatosus?

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Wegens gebrek aan bewijs over de effectiviteit van voorbehandeling middels GnRH analogen of Ulipristal bij vrouwen met hevig menstrueel bloedverlies en een uterus myomatosus wordt voorbehandeling bij TCRM hiermee afgeraden.

 

Voer niet standaard een voorbehandeling met een GnRH analoog of Ulipristal uit bij vrouwen met hevig menstrueel bloedverlies en een uterus myomatosus die TCRM ondergaan.

 

Aanbeveling-subgroep patiënten met grote myomen (> 4 cm in doorsnede) of patiënten met ernstige anemie

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie voor subgroep patiënten met grote myomen (> 4 cm in doorsnede) of patiënten met ernstige anemie

In een individueel geval, bijvoorbeeld bij zeer grote myomen (>4 cm), kan een voorbehandeling met GnRH overwogen worden om het myoom zodanig in volume te reduceren, dat hysteroscopische resectie mogelijk wordt, waar dat eerder niet mogelijk werd geacht. Ook bij vrouwen met anemie bij hevig menstrueel bloedverlies kan worden overwogen worden GnRH analogen te starten om te tijd tot aan de operatie te overbruggen. Eventuele toepassing van voorbehandeling bij TCRM zou in deze gevallen in trialverband kunnen plaatsvinden. Het is belangrijk met vrouwen de mogelijke bijwerkingen en nadelen van voorbehandeling te bespreken.

 

Overweeg voorbehandeling met GnRH analogen bij patiënten met myomen groter dan 4 cm in doorsnede en waarvan de operateur inschat dat ze door voorbehandeling met GnRH mogelijk resectabel worden, waar ze dat eerder niet waren.

 

Overweeg voorbehandeling met GnRH analogen bij patiënten ernstige anemie ter overbrugging naar een ingreep.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen gelden in principe voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft. Voor de subgroep ‘patiënten met grote myomen (> 4 cm in doorsnede) of patiënten met ernstige anemie’ zijn echter afwijkende en/of aanvullende overwegingen van belang met betrekking tot de voor- en nadelen van de interventie en de waarden en voorkeuren van patiënten. Deze afwijkende en/of aanvullende overwegingen worden bij de betreffende aspecten expliciet benoemd.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Op basis van de literatuur is het onduidelijk wat het effect is op de patiënttevredenheid en onbekend wat het effect is op reductie in (H)MB bij voorbehandeling met GnRH analogen vergeleken met placebo of geen voorbehandeling bij TCRM voor vrouwen met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus.

 

Daarnaast is het op basis van de literatuur onbekend wat het effect is op de patiënttevredenheid en reductie in (H)MB bij voorbehandeling met Ulipristal vergeleken met GnRH analogen, placebo of geen voorbehandeling bij TCRM voor vrouwen met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus.

 

De overall bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten is gegradeerd als zeer laag, wegens het gebrek aan studies waarin is gekeken naar twee cruciale uitkomstmaten (patiënttevredenheid en reductie in HMB) bij voorbehandeling met Ulipristal vergeleken met GnRH analogen, placebo of geen voorbehandeling

 

Op basis van de resultaten uit de literatuuranalyse lijkt het mogelijk dat voorbehandeling met GnRH analogen vergeleken met placebo of geen voorbehandeling voor TCRM leidt tot een grotere afname van het myoomvolume bij patiënten met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus. Het is echter onduidelijk wat het effect is op het aantal complete resecties en de operatieduur, en het is onbekend wat het effect is op het peroperatief bloedverlies bij voorbehandeling met GnRH analogen vergeleken met placebo of geen voorbehandeling bij TCRM voor vrouwen met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus.

 

Daarnaast is het op basis van de literatuur onbekend wat het effect is op de afname myoomvolume, het bloedverlies peroperatief en de operatieduur bij voorbehandeling met Ulipristal vergeleken met GnRH analogen, placebo of geen voorbehandeling bij TCRM voor vrouwen met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus.

Concluderend is er op basis van de literatuur geen overtuigend bewijs dat voorbehandeling met GnRH analogen of Ulipristal zinvol is ten aanzien van de in deze module gedefinieerde uitkomstmaten reductie in hevig menstrueel bloedverlies, patiënttevredenheid, peroperatief bloedverlies en operatieduur bij TCRM. GnRH doet het myoomvolume mogelijk iets afnemen, van Ulipristal weten we niet wat het effect is. Het voordeel van een afgenomen myoomvolume zou zich moeten vertalen in meer operatiegemak (minder bloedverlies en kortere operatieduur), maar daar levert de literatuur bij TCRM vooralsnog geen bewijs voor.

 

Aangezien er geen duidelijk voordeel lijkt te zijn van het preoperatief behandelen met Ulipristal of GnRH analogen voor TCRM is het standaard toedienen ervan niet gerechtvaardigd. Op speciale indicaties zou GnRH voorbehandeling overwogen kunnen worden, gezien de mogelijke reductie op het myoomvolume. Hierbij kan gedacht worden aan patiënten met een submuceus myoom van > 4cm in diameter, waarvan de operateur inschat dat het myoom daardoor resectabel wordt, waar dat eerder niet het geval was. Voorbehandeling met GnRH zou ook toegepast kunnen worden om de tijd tot operatie bij patiënten met ernstige anemie te helpen overbruggen. Tevens verwijzen wij naar het modelprotocol ‘Submuceuze myomen’ (via www.nvog.nl ). Het is belangrijk om de mogelijke bijwerkingen en nadelen van voorbehandeling met de patiënt te bespreken. Voorbehandeling met GnRH analogen kan ernstige overgangsklachten geven, maar ook bijvoorbeeld hoofdpijn of duizeligheid. Daarnaast kan het vaginaal bloedverlies tijdelijk erger worden door een flare up van gonadotrofinen in het begin van het gebruik.

 

Het lijkt op dit moment niet gerechtvaardigd om op speciale indicatie voorbehandeling bij TCRM met Ulipristal te overwegen, wegens het gebrek aan wetenschappelijk bewijs en de mogelijke bijwerkingen en nadelen van de behandeling. Het gebruik van Ulipristal is recentelijk ingeperkt door de EMA (European Medicines Agency) naar aanleiding van ernstige leverschade bij enkele patiënten na gebruik van Ulipristal. Voor meer informatie wordt verwezen naar de EMA (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/esmya).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het is onduidelijk wat de voorkeuren van patiënten zijn t.a.v. voorbehandeling met GnRH of Ulipristal bij TCRM. Wegens gebrek aan wetenschappelijk bewijs lijkt het op dit moment niet zinvol een voorbehandeling te geven met GnRH danwel Ulipristal. Wanneer in uitzonderingsgevallen voorbehandeling wordt overwogen komt alleen GnRH in aanmerking vanwege het bewezen effect op myoomvolume en is het belangrijk dat de patiënt geïnformeerd wordt over de mogelijke nadelen en bijwerkingen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen data bekend over de kosteneffectiviteit van voorbehandeling met GnRH vergeleken met Ulipristal bij TCRM. Zowel GnRH als Ulipristal zijn dure geneesmiddelen, een extra argument om het niet standaard te gebruiken als voorbehandeling bij TCRM.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er zijn geen zaken bekend.

 

Haalbaarheid en implementatie

Er zijn geen zaken bekend.

Inleiding

Voorbehandeling middels GnRH analogen of Ulipristal bij vrouwen met hevig menstrueel bloedverlies en een uterus myomatosus die TCRM ondergaan wordt vooralsnog niet aangeraden. Het is onduidelijk of er op basis van nieuwe literatuur inmiddels wel uitspraak kan worden gedaan over of er moet worden voorbehandeld en zo ja, welk middel de voorkeur heeft.

Conclusies

Deelvraag-1: Ulipristal versus GnRH analogen bij TCRM

-

 GRADE

De bewijskracht voor de uitkomstmaten reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief en operatieduur kon niet worden beoordeeld vanwege van het ontbreken van studies waarin is gekeken naar deze uitkomsten.

 

Deelvraag-2: Ulipristal versus placebo of geen voorbehandeling bij TCRM

-

 GRADE

De bewijskracht voor de uitkomstmaten reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief en operatieduur kon niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van studies waarin is gekeken naar deze uitkomsten

 

Deelvraag-3: GnRH analogen versus placebo of geen voorbehandeling bij TCRM

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van voorbehandeling met GnRH analogen vergeleken met placebo of geen voorbehandeling voor TCRM op de patiënttevredenheid bij patiënten met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus.

 

Bronnen: (Muzii, 2010)

 

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat het voorbehandeling met GnRH analogen vergeleken met placebo of geen voorbehandeling voor TCRM leidt tot een grotere afname van het myoomvolume bij patiënten met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus.

 

Bronnen: (Muzii, 2010)

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van voorbehandeling met GnRH analogen vergeleken met placebo of geen voorbehandeling voor TCRM op het aantal complete resecties bij patiënten met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus.

 

Bronnen: (Mavrelos, 2010; Muzii, 2010)

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van voorbehandeling met GnRH analogen vergeleken met placebo of geen voorbehandeling voor TCRM op de operatieduur bij patiënten met hevig menstrueel bloedverlies en uterus myomatosus.

 

Bronnen: (Mavrelos, 2010; Muzii, 2010)

 

-

GRADE

De bewijskracht voor de uitkomstmaten reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies en bloedverlies peroperatief kon niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van studies waarin is gekeken naar deze uitkomsten.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

De studie van Mavrelos (2010) was een prospectieve, dubbelblind placebo-gecontroleerde RCT waarin vrouwen met hevig of onregelmatig menstrueel bloedverlies werden bestudeerd die een voorbehandeling met GnRH analogen of placebo bij TCRM kregen voor submucose myomen. In totaal werden 47 vrouwen geïncludeerd, 24 vrouwen in de interventiegroep (gemiddelde leeftijd 38,8 jaar (SD 7,6)) en 23 in de controlegroep (gemiddelde leeftijd 44,5 jaar (SD 5,5). Zeven vrouwen zagen voortijdig af van TCRM: 3 van de 24 vrouwen in de interventiegroep (12,5%) en 4 van de 23 in de controlegroep (17,4%). Voorbehandeling met GnRH analogen bestond uit subcutane injecties met Goserelin 3,6 mg; placebo behandeling bestond uit subcutane injecties met 5 mL van 1% Lignocaine). Beide groepen ontvingen in totaal 3 injecties met een interval van 4 weken. TCRM werd gepland binnen 4 weken na de laatste injectie.

 

De studie van Muzii (2010) beschreef een RCT waarin vrouwen werden bestudeerd die voorbehandeling met GnRH analogen of geen voorbehandeling bij TCRM kregen voor submucose myomen. In totaal werden 39 vrouwen geïncludeerd, 20 vrouwen in de interventiegroep (gemiddelde leeftijd 42 jaar (SD 6)) en 19 in de controlegroep (gemiddelde leeftijd 42 jaar (SD 5). Het was onduidelijk of er loss to follow-up was. Voorbehandeling met GnRH analogen bestond uit twee intramusculaire injecties met triptorelin 3,75 mg, met een interval van 28 dagen. Het was onbekend binnen welke termijn na de laatste injectie TCRM werd uitgevoerd.

 

Resultaten

Deelvraag-1: Ulipristal versus GnRH analogen bij TCRM

De volgende uitkomstmaten werden niet gerapporteerd voor deelvraag 1: reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief en operatieduur.

 

Deelvraag-2: Ulipristal versus placebo of geen voorbehandeling bij TCRM

De volgende uitkomstmaten werden niet gerapporteerd voor deelvraag 2: reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief en operatieduur.

 

Deelvraag-3: GnRH analogen versus placebo of geen voorbehandeling bij TCRM

Patiënttevredenheid

Eén studie beschreef de uitkomstmaat patiënttevredenheid (Muzii, 2010). Patiënttevredenheid werd gemeten op een 10-punts Visual Analogue Scale (VAS), er werd geen nadere toelichting gegeven op de meting en er werd geen exacte data getoond door Muzii (2010). De resultaten worden daarom alleen beschrijvend gepresenteerd.

 

Muzii (2010) beschreef dat er geen verschillen waren in patiënttevredenheid tussen vrouwen die voorbehandeling met GnRH analogen en vrouwen die geen voorbehandeling kregen bij TCRM.

 

Afname myoomvolume

Twee studies beschreven het aantal vrouwen bij wie complete resectie van myomen was bereikt (Mavrelos, 2010; Muzii, 2010). Daarnaast beschreef Muzii (2010) ook de grootte van de myomen tijdens hysteroscopie na voorbehandeling. De resultaten worden alleen beschrijvend gepresenteerd.

 

Mavrelos (2010) rapporteerde dat er geen significant verschil was in het aantal compleet verwijderde myomen tussen vrouwen die voorbehandeld werden met GnRH analogen (14/24, 58,3% (95%BI 38,6 tot 78,1)) en de vrouwen die een placebo kregen (16/23, 69,6% (50,8 tot 88,4)) (RR 0,84, 95%BI 0,54 tot 1,29; P=0,43).

 

Muzii (2010) rapporteerde dat bij alle patiënten complete resectie van myomen werd bereikt (er werd geen exacte data getoond). Daarnaast rapporteerde Muzii (2010) dat de myoomgrootte ten tijde van operatieve hysteroscopie significant kleiner was in de groep vrouwen die voorbehandeld was met GnRH analogen (gemiddeld 11 mm (SD 5)) vergeleken met de vrouwen die geen voorbehandeling hadden gehad (gemiddeld 20 mm (SD 5)).

 

Operatieduur

Twee studies beschreven de uitkomst operatieduur (Mavrelos, 2010; Muzii, 2010).

 

De data kon niet worden gepoold doordat Mavrelos (2010) de mediane duur en Muzii (2010) de gemiddelde duur rapporteerde. De resultaten worden daarom beschrijvend getoond (tabel 1).

 

De studie van Mavrelos (2010) rapporteerde geen significant verschil tussen de twee groepen in de operatieduur. De studie van Muzii (2010) rapporteerde dat patiënten die werden voorbehandeld met GnRH analogen een significant kortere operatieduur hadden dan patiënten die geen voorbehandeling kregen (gemiddeld verschil 5,4 minuten (95%BI -7,65 tot -3,15).

 

Tabel 1. Operatieduur bij voorbehandeling TCRM.

Auteur (jaar)

GnRH analogen

Geen voorbehandeling

Effectschatter

P-waarde

Placebo

Geen behandeling

Mavrelos (2010)

N=21

Mediaan 30,0 minuten (range 20,0 tot 40,0)

N=19

Mediaan 30,0 minuten (range 21,0 tot 31,0)

-

-

0,84

Muzii (2010)

N=20

Gemiddeld 15,9 minuten (SD 3,1)

-

N=19

Gemiddeld 21,3 minuten (SD 4)

Gemiddeld verschil -5,4 (95%BI -7,65 tot -3,15)

<0,001

 

De volgende uitkomstmaten werden niet gerapporteerd voor deelvraag 1: reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies en peroperatief bloedverlies.

 

Bewijskracht van de literatuur

Deelvraag-1: Ulipristal versus GnRH analogen bij TCRM

De volgende uitkomsten werden niet gerapporteerd en daarom werd er geen GRADE-beoordeling uitgevoerd: reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief en operatieduur.

 

Deelvraag-2: Ulipristal versus placebo of geen voorbehandeling bij TCRM

De volgende uitkomsten werden niet gerapporteerd en daarom werd er geen GRADE-beoordeling uitgevoerd: reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief en operatieduur.

 

Deelvraag-3: GnRH analogen versus placebo of geen voorbehandeling bij TCRM

RCT’s beginnen op een hoog niveau van bewijskracht. De bewijskracht voor de uitkomst patiënttevredenheid is met drie niveaus verlaagd: twee niveaus verlaagd vanwege risk of bias (de studie van Muzii (2010) was niet geblindeerd) en één niveau vanwege het niet tonen van de exacte data (Muzii, 2010). Hiermee kwam de bewijskracht uit op zeer laag.

 

RCT’s beginnen op een hoog niveau van bewijskracht. De bewijskracht voor de uitkomst afname myoomvolume is met twee niveaus verlaagd vanwege risk of bias (de studie van Muzii (2010) was niet geblindeerd). Hiermee kwam de bewijskracht uit op laag.

 

RCT’s beginnen op een hoog niveau van bewijskracht. De bewijskracht voor de uitkomst compleet aantal resecties is met drie niveaus verlaagd: twee niveaus vanwege risk of bias (hoge drop-out in de studie van Mavrelos (2010); de studie van Muzii (2010) was niet geblindeerd) en één niveau vanwege inconsistentie (Mavrelos, 2010 en Muzii, 2010 rapporteerde verschillend aantal complete resecties). Hiermee kwam de bewijskracht uit op zeer laag.

 

RCT’s beginnen op een hoog niveau van bewijskracht. De bewijskracht voor de uitkomst operatieduur is met drie niveaus verlaagd: twee niveaus verlaagd vanwege risk of bias (er was een hoge drop-out in de studie van Mavrelos (2010); de studie van Muzii (2010) was niet geblindeerd) en één niveau vanwege inconsistentie (Mavrelos, 2010 rapporteerde wel een verschil, Muzii, 2010 rapporteerde geen verschil). Hiermee kwam de bewijskracht uit op zeer laag.

 

De volgende uitkomsten werden niet gerapporteerd en daarom werd er geen GRADE-beoordeling uitgevoerd: reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies en peroperatief bloedverlies.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

 

Deelvraag-1: Wat zijn de (on)gunstige effecten van voorbehandeling met Ulipristal in vergelijking tot voorbehandeling met GnRH analogen bij myomen voor TCRM bij behandeling van hevig menstrueel bloedverlies?

 

P: patiënten met HMB en een uterus myomatosus;

I: TCRM met voorbehandeling met Ulipristal;

C: TCRM met voorbehandeling middels GnRH analogen;

O: reductie in (H)MB, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief, operatieduur.

 

Deelvraag-2: Wat zijn de (on)gunstige effecten van voorbehandeling met Ulipristal in vergelijking tot géén voorbehandeling of placebo bij myomen voor TCRM bij behandeling van hevig menstrueel bloedverlies?

 

P: patiënten met HMB en een uterus myomatosus;

I: TCRM met voorbehandeling met Ulipristal;

C: TCRM met voorbehandeling middels placebo of geen voorbehandeling;

O: reductie in (H)MB, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief, operatieduur.

 

Deelvraag-3: Wat zijn de (on)gunstige effecten van voorbehandeling met GnRH analogen in vergelijking tot géén voorbehandeling bij myomen voor TCRM bij behandeling van hevig menstrueel bloedverlies?

 

P: patiënten met HMB en een uterus myomatosus;

I: TCRM met voorbehandeling met GnRH analogen;

C: TCRM met voorbehandeling middels placebo of geen voorbehandeling;

O: reductie in (H)MB, patiënttevredenheid (na ingreep), afname myoomvolume, bloedverlies peroperatief, operatieduur.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte reductie in (H)MB en patiënttevredenheid voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en afname myoomvolume, bloedverlies per-operatie en operatieduur voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Reductie in (hevig) menstrueel bloedverlies wordt gemeten aan de hand van PBAC (pictorial blood loss assessment chart) score (Janssen, 1995). Patiënttevredenheid moest gemeten zijn met een gevalideerde schaal. Voor de overige uitkomstmaten definieerde de werkgroep niet a priori de uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

De werkgroep hield de GRADE-default grenzen (25% voor dichotome uitkomstmaten en 0,5 SD voor continue uitkomstmaten) aan als een klinisch (patiënt) relevant verschil (Schünemann, 2013). Voor reductie menstrueel bloedverlies werd een afname van 22% als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd (Lukes, 2010).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 23 januari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematisch reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en observationeel onderzoek waarin was gekeken naar voorbehandeling bij TCRM of myomectomie bij patiënten met HMB en een uterus myomatosus. Deze search betrof een update van de richtlijnmodule ‘GnRH versus placebo bij de behandeling van hevig menstrueel bloedverlies’ uit 2013. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

 

De literatuurzoekactie leverde 171 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: 1) patiëntpopulatie betrof vrouwen met HMB en een uterus myomatosus; 2) voorbehandeling met GnRH analogen en/of Ulipristal werd vergeleken met geen voorbehandeling of placebo; en 3) alle vrouwen ondergingen TCRM na voorbehandeling of placebo/geen voorbehandeling. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 12 studies voorgeselecteerd. Op basis van referentielijsten van deze 12 geselecteerde studies werden nog 2 additionele studies toegevoegd ter beoordeling. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 12 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd. Dit betrof het Cochrane review van Lethaby (2017) en de reeds in deze module geïncludeerde studie van Mavrelos (2010). Lethaby (2017) includeerde één studie die aan de selectiecriteria voldeed (Muzii, 2010), deze studie was reeds geïncludeerd in deze module. Ten opzichte van de richtlijnmodule uit 2013 werden er geen nieuwe studies geïncludeerd.

 

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Janssen, C. A., Scholten, P. C., & Heintz, A. P. M. (1995). A simple visual assessment technique to discriminate between menorrhagia and normal menstrual blood loss. Obstetrics & Gynecology, 85(6), 977-982.
  2. Lukes, A. S., Muse, K., Richter, H. E., Moore, K. A., & Patrick, D. L. (2010). Estimating a meaningful reduction in menstrual blood loss for women with heavy menstrual bleeding. Current medical research and opinion, 26(11), 2673-2678.
  3. Mavrelos D, Ben-Nagi J, Davies A, Lee C, Salim R, Jurkovic D. The value of pre-operative treatment with GnRH analogues in women with submucous fibroids: A double-blind, placebo-controlled randomized trial. Hum Reprod. 2010;25(9):2264-9.
  4. Muzii, L, Boni, T, Bellati, F, Marana, R, Ruggiero, A, Zullo, MA, Angioli, R, Panici, PB. GnRH analogue treatment before hysteroscopic resection of submucous myomas: A prospective, randomized, multicenter study. Fertil Steril. 2010;94(4):1496-1499.
  5. Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Mavrelos (2010)

Type of study: prospective, double-blind, placebo-controlled RCT

 

Setting and country: single centre, UK.

 

Funding and conflicts of interest: The study was supported by the Research and Development directorate at King’s College Hospital NHS Foundation Trust. Conflicts of interested were not reported.

Inclusion criteria: history of heavy and/or irregular menstrual periods and diagnosis of a Type I or Type II submucous fibroid on ultrasound. Fibroids <50% contained within the myometrium are defined as Type I and fibroids ≥50% contained within the myometrium were described as Type II.

 

Exclusion criteria: not reported.

 

N total at baseline: 47

Intervention: 24

Control: 23

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 38.8 ± 7.6

C: 44.5 ± 5.5

 

Sex:

I: 0% M; 100%F

C: 0% M; 100%F

 

Groups comparable at baseline? Yes, except for mean age.

 

Describe intervention:

 

Pre-surgical treatment with GnRHa: subcutaneous injections of Goserelin 3.6 mg (Zoladex, AstraZeneca UK, Luton, UK)

 

A total of three injections were given at 4 weekly intervals. The operation was scheduled to take place within 4 weeks from the last injection. Following completion of pre-operative treatment patients underwent hysteroscopic transcervical resection of myoma (TCRM) by a single experienced operator (A.D.).

 

TCRM was performed under general anaesthesia with a rigid 308 resectoscope with bipolar loop wire electrodes (Storz Endoscopy, Germany). Aseptic technique was observed throughout the procedure. Normal saline was used to distend the uterine cavity. Infusion pressure was elevated by a pneumatic cuff under manometric control to 100–120 mmHg. A high-intensity cold light source and fibre optic cable were used to illuminate the uterine cavity. The procedure was monitored using a single chip video camera and the image was displayed on a monitor visible to the operator.

 

For women with multiple fibroids, we analysed the largest and least protrusive fibroid. The resection in these women was classified as complete when all fibroids had been removed.

Describe control:

 

Placebo: subcutaneous injections of placebo (5 ml of 1% Lignocaine).

 

A total of three injections were given at 4 weekly intervals. The operation was scheduled to take place within 4 weeks from the last injection. Following completion of pre-operative treatment patients underwent hysteroscopic transcervical resection of myoma (TCRM) by a single experienced operator (A.D.).

 

 

TCRM was performed under general anaesthesia with a rigid 308 resectoscope with bipolar loop wire electrodes (Storz Endoscopy, Germany). Aseptic technique was observed throughout the procedure. Normal saline was used to distend the uterine cavity. Infusion pressure was elevated by a pneumatic cuff under manometric control to 100–120 mmHg. A high-intensity cold light source and fibre optic cable were used to illuminate the uterine cavity. The procedure was monitored using a single chip video camera and the image was displayed on a monitor visible to the operator.

 

For women with multiple fibroids, we analysed the largest and least protrusive fibroid. The resection in these women was classified as complete when all fibroids had been removed.

Length of follow-up: 6 weeks post-surgery

 

 

Loss-to-follow-up:

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%): 3 (12.5%%)

Reasons (describe): one developed an allergic reaction, the second one opted for abdominal myomectomy and the third did not attend for her operation.

 

Control:

N (%): 4 (17.4%)

Reasons (describe): one opted for abdominal myomectomy and the remaining three did not attend for their operation.

 

Incomplete outcome data:

Thirty-six out of 40 (90%) of women who were operated attended for a 6 week follow-up visit

 

Intervention: Not specified per group.

N (%)

Reasons (describe)

 

Control: Not specified per group.

 

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure-1: reduction of abnormal bleeding

This outcome was not studied by Mavrelos (2010).

 

Outcome measure-2: patient satisfaction

This outcome was not studied by Mavrelos (2010).

 

Outcome measure-3: reduction of fibroid volume

Outcome was not further defined in text.

 

Intention to treat complete resection:

I: 14/24 (58.3%; 95%CI 38.6 – 78.1)

C: 16/23 (69.6%; 95%CI 50.8 – 88.4)

 

Complete resection (excluding women who did not undergo surgery):

I: 14/21 (66.7%; 95%CI 46.5 – 86.8)

C: 16/19 (84.2%; 95%CI 67.8-100.0)

 

Outcome measure-4: intraoperative blood loss

This outcome was not studied by Mavrelos (2010).

 

Outcome measure-5: operating time

Defined as duration of surgery in minutes.

 

Effect measure:

 

the median duration of the procedure (30.0 min (20.0–40.0) versus median 30.0 min (21.0–31.0), respectively; P¼0.84)

Notes:

In women who had incomplete resections, 8/10 (80%, 95% CI 55.2–100.0) procedures were stopped when resection had gone 1 cm deep into the myometrium. One procedure was abandoned because of excessive bleeding obscuring the view (1/10, 10% (95% CI 0.0–28.6)) and one was abandoned because of a fluid deficit .1.5 l (1/10, 10% (95% CI 0.0–28.6)).

 

Muzii (2010)

Type of study: parallel group RCT

 

Setting and country: multicentre tertiary care hospitals, Italy.

 

Funding and conflicts of interest: not reported.

Inclusion criteria: premenopausal women with submucous fibroids (diagnosed by TVUS) with diameter between 10 mm and 35 mm, grade GO or G1 (fibroids either completely intracavity or with an intramural portion of < 50%), BMI between 18 and 30 kg/m²

 

Exclusion criteria: present or past history of cancer, a preoperative clinical suspicion of associated multiple or large polyps, planned associated non hysteroscopic surgical procedures or > 2 fibroids requiring hysteroscopic resection.

 

N total at baseline: 39

Intervention: 20

Control: 19

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 42 ± 6

C: 42 ± 5

 

Sex:

I: 0% M; 100%F

C: 0% M; 100%F

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Describe intervention:

 

Pre-surgical treatment with GnRHa: triptorelin 3.75 mg, intramuscular injection for 2 consecutive injections 28 days apart before resectoscopic resection.

Resectoscopic resection was performed using the slicing technique with a transcervical 9 mm, 0⁰ or 12⁰ foreoblique view, operative resectoscope, equipped with a unipolar electrosurgical loop.

Describe control:

 

No pre-surgical treatment, direct surgery (resectoscopic resection).

Resectoscopic resection was performed using the slicing technique with a transcervical 9 mm, 0⁰ or 12⁰ foreoblique view, operative resectoscope, equipped with a unipolar electrosurgical loop.

Length of follow-up: 1,3,6,12 months post-surgery. Mean length of observation not reported. However, it was reported in text that “after a mean period of observation of 9 months, with all patients being followed for at least 6 months) no myoma recurrence occurred”.

 

Loss-to-follow-up:

Not reported, but suspected based on above text.

 

Incomplete outcome data:

None.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure-1: reduction of abnormal bleeding

This outcome was not studied by Muzii (2010).

 

Outcome measure-2: patient satisfaction

Measured on a 10-point linear visual analogue scale (VAS). Not further defined.

 

Effect measure:

Patient satisfaction was similar in both groups (data not reported).

 

Outcome measure-3: reduction of fibroid volume

Outcome was not further defined in text.

 

Effect size:

“A significant reduction in largest myoma size was present after medical therapy. In fact, myoma size was non-significantly different between the two groups at study entry, whereas myoma size at operative hysteroscopy was significantly smaller in the GnRHa group (11 mm (SD 5) versus 20 mm (SD 5)).

All patients achieved a complete myoma resection at syrgery, and no two-step procedures were necessary.”

 

Outcome measure-4: intraoperative blood loss

Outcome was not studied by Muzii (2010)

 

Outcome measure-5: operating time

Defined as duration of surgery in minutes.

 

Effect measure: mean duration in minutes (SD)

I: mean 15.9 minutes (SD 3.1)

C: mean 21.3 minutes (SD 4.0)

Data was primarily extracted from the Lethaby 2017 Cochrane review, where Muzii (2010) was included as a single study. Supplementary data was extracted from Muzii (2010), as Lethaby (2017) did not report all necessary details.

Abbreviations: GnRHa: Gonadotropin-hormone releasing analogues; RCT: randomized controlled trial; SD: standard deviation; TVUS: transvaginal ultrasonography

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Mavrelos (2010)

A computer generated simple randomization sequence.

Unlikely (consecutively numbered, opaque, sealed envelopes. The envelopes were securely kept at the nurses’ office at the Gynaecology Outpatient Clinic. Randomization of patients and administration of injections were done by staff nurses who were not part of the trial.).

Unlikely (double-blind study design)

Unlikely (double-blind study design)

Unclear

Unlikely (all prespecified outcomes were reported in full)

Likely (7 people withdrew from the study before surgery P=0.7)

 

Intervention:

N (%): 3 (12.5%%)

Reasons (describe): one developed an allergic reaction, the second one opted for abdominal myomectomy and the third did not attend for her operation.

 

Control:

N (%): 4 (17.4%)

Reasons (describe): one opted for abdominal myomectomy and the remaining three did not attend for their operation.

Unlikely (intention to treat analysis was performed)

Muzii (2010)

Computer generated sequence

Unlikely (sealed opaque envelopes)

Likely (no blinding)

Likely (no blinding)

Likely (no blinding)

Unclear (prespecified outcomes not reported in full)

Unlikely (no withdrawals)

Unlikely (all patients were analysed as intention to treat).

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Barlow, 2014

Voldoet niet aan PICO

Bondi, 2016

Congresabstract

Donnez, 2012

Artikel is reeds geïncludeerd in Lethaby 2017

Donnez, 2012

Artikel is reeds geïncludeerd in Lethaby 2017

Ferrero, 2016

Voldoet niet aan PICO

Kalampokas, 2016

Uitgangspunt is review van Lethaby 2017. Eén losse studie die niet in Lethaby 2017 zat gecontroleerd (Nieman, 2011).

Lethaby, 2007

Oudere versie van Lethaby 2017.

Lethaby, 2011

Oudere versie van Lethaby 2017.

Moroni, 2014

Geen systematische review (narrative review)

Nieman, 2011

Voldoet niet aan PICO

Revazov, 2016

Congresabstract

Tsoi, 2015

Voldoet niet aan PICO

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-04-2020

Laatst geautoriseerd : 22-04-2020

Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Voorbehandeling TCRM

NVOG

2020

Eind 2025

Elke 2 jaar

NVOG

Ontwikkelingen uit nieuw onderzoek; mogelijke wijziging van EMA over Ulipristal.


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Algemene gegevens

De richtlijnmodule is ter goedkeuring/geen bezwaar voorgelegd aan:

  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Stichting Bekkenbodem4All

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. A. Timmermans, gynaecoloog, NVOG (voorzitter werkgroep (proces))
  • Dr. C.A.H. Janssen, gynaecoloog, NVOG (inhoudelijk voorzitter)
  • Dr. S. (M.) van der Kooij, gynaecoloog, NVOG
  • M. Bosch, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Bekkenbodem4All

 

Klankbordgroep

  • Drs. C.J.H. de Vries, wetenschappelijk medewerker, NHG

 

Met ondersteuning van

  • Dr. E.J.M. den Breejen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 15 juni 2019)
  • Dr. A. Bijlsma-Rutte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bosch

Stichting Bekkenbodem4All: PR/Communicatie en belangenbehartiging

Fotograaf Bisdom Groningen-Leeuwarden, deels betaald, deels vrijwilliger

Bestuur Dutch Foundation for Ladakhi Nuns: onbetaald

PR medewerker Stichting Uit De Kunst, Zuidhorn: onbetaald"

Geen

Geen

Janssen

Gynaecoloog Groene hart ziekenhuis

Geen

Geen

Geen

van der Kooij

Gynaecoloog

Geen

Geen

Geen

Timmermans

Gynaecoloog werkzaam bij Amsterdam UMC locatie AMC (0.4 fte) en gedetacheerd naar Bergman Vrouwenzorg Amsterdam (0.4 fte)

Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVOG (onbetaald)

Mede-aanvrager op ZONMW subsidie aanvraag naar effectiviteit van insertie Mirena aansluitend aan novasure endometriumablatie (proces loopt, nog geen bericht of subsidie aanvraag is toegekend)

 

Geen

De Vries (klankbord NHG)

Wetenschappelijk medewerker, Nederlands Huisartsen Genootschap, afdeling Richtlijn ontwikkeling en Wetenschap. Onder andere betrokken bij de NHG-Standaarden Vaginaal Bloedverlies en Amenoroe

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiëntvertegenwoordiger als werkgroeplid te betrekken bij de ontwikkeling van deze module. De conceptmodule werd tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door de werkgroep bleek dat er een noodzaak was voor revisie van deze richtlijnmodule. Tijdens deze inventarisatie zijn er knelpunten aangedragen door relevante partijen via een schriftelijke enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek;
  • ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz 2017).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Indicatorontwikkeling

Op verzoek van de NVOG werden er geen indicatoren ontwikkeld bij deze module vanwege het beperken van de registratielast van medisch specialisten.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes, te vinden onder de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.