“Er loopt op dit moment een NVOG Consortium-studie, de MYOMEX-2, naar het gebruik van ulipristal vergeleken met standaard chirurgische behandeling. De NVOG adviseert centra om aan deze studie deel te nemen. Zie voor nadere informatie omtrent deze studie: www.zorgevaluatienederland.nl”

Myomen zijn veel voorkomende goedaardige tumoren van de uterus. Zij zijn geassocieerd met hevig en irregulair menstrueel bloedverlies. Bijna de helft van de uterusextirpaties wordt gedaan om redenen van bloedverlies door myomen. Behandeling van hevig menstrueel bloedverlies bij myomen kan ook medicamenteus, bijvoorbeeld hormonaal of met gonadotrofine agonisten of tranexaminezuur. Al deze medicamenten hebben hun bijwerkingen en het ene is effectiever dan het andere. Ulipristal ofwel ulipristalacetaat (UPA) is een progesteron receptor modulator, die in het verleden wel gebruikt is als (kortdurende) voorbehandeling van myomen voor chirurgie. Daarbij bleek dat ulipristal snel een effectieve reductie van menstrueel bloedverlies geeft. De vraag ligt nu voor of langdurig gebruik van ulipristal ook effectief en veilig is bij de behandeling van myomen, zodat chirurgie wellicht vermeden kan worden, hetgeen gezondheidswinst en kostenreductie met zich mee zou brengen.

Donnez 2012 (ulipristal vs placebo) PEARL I

Het betreft een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde fase 3 studie naar de effecten van ulipristal acetaat (UPA) 5 en 10 mg 1 dd 1 tablet, vergeleken met placebo 1 dd 1 tablet als voorbehandeling van vrouwen die gepland zijn voor myoomchirurgie (meest myomectomie of hysterectomie). 242 vrouwen van 18-50 jaar met minimaal 1 myoom > 3 cm, maar < 10 cm en hevig menstrueel bloedverlies geobjectiveerd met PBAC-score (>100) werden gerandomiseerd. De behandelduur was 13 weken (waarna aansluitend de chirurgie gepland werd) en er waren nog twee follow-up- momenten bij resp. 26 en 38 weken. De primaire uitkomstmaten waren het percentage vrouwen met een PBAC < 75 bij 13 weken en de verandering in myoomvolume bij 13 weken t.o.v. baseline. Secundaire uitkomstmaten waren verandering in mediane PBAC- score, het percentage vrouwen met amenorroe, de tijd tot dat het hevig menstrueel bloedverlies onder controle was (gedefinieerd als PBAC < 75), percentage vrouwen met > 25% reductie in myoomvolume, verandering in Hb, pijnklachten en QOL (discomfort). Ook werden endometriumdikte en endometriumhistologie bekeken.

Barlow 2014 (ulipristal vs placebo) PEARL I aanvulling bloedingspatronen

Het betreft dezelfde studie als bovengenoemd (PEARL 1), maar hierin worden de nog niet eerder gepubliceerde data m.b.t. bloedingspatronen beschreven. Daarbij wordt gebruik gemaakt van de WHO-criteria, opgesteld door Belsey 1986. De uitkomstmaten zijn het percentage regulair bloedverlies, geen bloedverlies, infrequent bloedverlies, frequent bloedverlies, verlengd bloedverlies en irregulair bloedverlies (zie de evidencetabel voor de definities). De auteurs maken verder gebruik van de uitkomstmaat minimaal bloedverlies, gedefinieerd als een PBAC < 12 (maar > 0) en acceptabel bloedverlies, gedefinieerd als PBAC < 60 (maar > 0). Vervolgens gebruiken ze ook nog een samengestelde uitkomstmaat: geen bloedverlies en minimaal bloedverlies. Na 13 weken medicatiegebruik werden de PBAC-scores verder gevolgd en de resultaten bij 26 en 38 weken werden gerapporteerd.

Donnez 2012 (ulipristal vs GnRH) PEARL II

Het betreft een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde, non-inferioriteit-studie naar de effecten van ulipristal acetaat (UPA) 5 en 10 mg 1 dd 1 tablet, vergeleken met leuprolide acetaat (LEU) 3.75 mg i.m. eenmaal per maand, als voorbehandeling van vrouwen die gepland zijn voor myoomchirurgie (meest myomectomie of hysterectomie). 307 vrouwen van 18-50 jaar met minimaal 1 myoom > 3 cm, maar < 10 cm en hevig menstrueel bloedverlies, geobjectiveerd met PBAC-score (> 100), werden gerandomiseerd. De behandelduur was 13 weken (waarna aansluitend de chirurgie gepland werd) en adverse events werden tot 38 weken gevolgd. De primaire uitkomstmaat was het percentage vrouwen met een PBAC < 75 bij 13 weken. Secundaire uitkomstmaten waren het percentage vrouwen met amenorroe bij 13 weken, verandering in volume van de 3 grootste myomen, verandering in uterusvolume, pijnklachten, QOL, Hb, serum oestradiol, endometriumdikte en endometriumhistologie.

Nieman 2011 (ulipristal vs placebo)

Het betreft een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde fase 2b studie naar de effecten van ulipristal acetaat (UPA) 10 en 20 mg (1 dd 1 tablet) als voorbehandeling van vrouwen die gepland zijn voor myoomchirurgie (meest myomectomie of hysterectomie). 42 ovulatoire vrouwen van 25-50 jaar met klachten van myomen (mechanisch, pijn, hevig menstrueel bloedverlies of anemie) werden gerandomiseerd. Primaire uitkomstmaat was verandering in myoomvolume. Secundaire uitkomstmaten waren amenorroe, QOL, Hb, bijwerkingen, endometriumhistologie en diverse laboratoriumwaarden, waaronder hormonale waarden en leverfuncties. Na 3 maanden volgde in principe chirurgie, maar de vrouwen die daar toch vanaf zagen, konden nog 3 maanden doorgaan (extended use) met de dosering UPA die ze in de eerste fase hadden gehad of, in geval van placebo in de 1^e fase kon er worden gerandomiseerd tussen UPA 10 en 20 mg. Deze vrouwen werden nog tot 6 maanden gevolgd voor de diverse uitkomstmaten.

Donnez 2014 (PEARL III extension)

Het betreft een long-term-open-label fase 3 studie, die gevolgd werd door een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie waarbij 10 mg ulipristal werd gebruikt gedurende 3 maanden waarbij vervolgens gerandomiseerd werd tussen het gebruik van 10 dagen NETA (norethisterone acetate) of een placebo. Na 1 behandelperiode konden vrouwen zelf kiezen of zij nog 3 behandelperiodes (met een medicatievrij interval tot aan de 2^de menstruatie volgend op de voorgaande behandelperiode) met ulipristal kregen. 209 vrouwen met myomen en hevig menstrueel bloedverlies werden geïncludeerd. 132 vrouwen zaten in de extension groep, waarbij 107 vrouwen 4 behandelingen met ulipristal kregen. De primaire uitkomstmaat was amenorroe. Secundaire uitkomstmaten waren myoomvolume, pijn, QoL, bijwerkingen en veranderingen van het endometrium. Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag worden alleen de vrouwen beschreven die met ulipristal werden behandeld (observationele studie). De vervolgbehandeling met NETA werd niet meegenomen in de beschrijving van de resultaten.

Donnez 2015 (PEARL IV) (2 behandelperiodes)

Het betreft een dubbelblinde, gerandomiseerde, vergelijkende fase 3 studie naar de effecten en veiligheid van ulipristal acetaat (UPA) 5 en 10 mg (1 dd 1 tabl.) als behandeling van myomen tijdens en na 2 behandelperiodes van elk 12 weken, waarbij de 2^e periode gestart werd bij de 2^e menstruatie in het medicatie vrije interval. De primaire uitkomstmaat was het percentage amenorroe aan het einde van de 2 behandelperiodes. Secundaire uitkomstmaten waren controlled bleeding (gedefinieerd als geen episodes van hevig menstrueel bloedverlies en maximaal 8 dagen bloedverlies gedurende de laatste 56 dagen van een behandelperiode), tijd tot amenorroe, PBAC-score, uterus en myoom- volume en het percentage vrouwen met > 25% afname in uterus en myoomvolume, pijn, QOL en adverse events (algemeen en op endometriumniveau).

Donnez 2016 (PEARL IV) (4 behandelperiodes)

Het betreft een dubbelblinde, gerandomiseerde, vergelijkende fase 3 studie naar de effecten en veiligheid van ulipristal acetaat (UPA) 5 en 10 mg (1 dd 1 tabl.) als behandeling van myomen tijdens en na 4 behandelperiodes van elk 12 weken, waarbij de volgende periode gestart werd bij de 2^e menstruatie in het medicatie vrije interval. De resultaten van de eerste 2 behandelcycli werden al beschreven in Donnez 2015. De primaire uitkomstmaat was het percentage amenorroe aan het einde van de behandelperiodes en bij follow-up 3 maanden na de laatste behandeling. Secundaire uitkomstmaten waren controlled bleeding (gedefinieerd als geen episodes van hevig menstrueel bloedverlies en maximaal 8 dagen bloedverlies gedurende de laatste 56 dagen van een behandelperiode), PBAC-score, percentage vrouwen met > 25% afname myoomvolume (van de 3 grootste myomen), pijn, QOL en adverse events (algemeen en op endometriumniveau).

Resultaten

Reductie menstrueel bloedverlies:

Donnez 2012 (ulipristal vs placebo) PEARL I: het percentage vrouwen met een PBAC < 75 na 13 weken was 91%, 92% en 19% voor resp. UPA 5, 10 en placebo, hetgeen inhoudt dat zowel ulipristal 5 mg als 10 mg effectiever is dan placebo (p < 0.001). Verandering in mediane PBAC in 28 daagse periodes tussen de 9-12 weken t.o.v. baseline waren -329, -326 en -59 punten voor resp. UPA 5, 10 en placebo, waarbij beide behandelgroepen significant verschillend waren t.o.v. placebo (p<0.001). Het percentage amenorroe (PBAC <2) bij week 9-12 was 73%, 82% en 6% voor resp. UPA 5, 10 en placebo, waarbij beide behandelgroepen significant verschillend waren t.o.v. placebo (p<0.001).

Barlow 2014 (onderdeel PEARL I): UPA 5 en 10 geven na 3 maanden gebruik resp.

51 en 63% amenorroe, 63% en 71% geen of minimaal bloedverlies (PBAC < 12) en in 78% en 81% acceptabel bloedverlies (PBAC < 60). In de placebogroep veranderde er vrijwel niets. In de follow-up bij 26 en 38 weken werd gezien dat de mediane PBAC-scores in de UPA-groepen weer terugkeerden richting baseline, maar niet volledig.

 PBAC Base 13w 26w 38w

PLC: 376 336 312 236

UPA 5 386 0 235 187

UPA 10 330 0 215 157

(Zie ook PEARL 1, significant verschil (p < 0.001) behandelgroepen versus placebo bij 13 weken.)

Donnez 2012 (ulipristal vs GnNRH) PEARL II: het percentage vrouwen met een PBAC < 75 na 13 weken was 90%, 98% en 89% voor resp. UPA 5, 10 en LEU, hetgeen inhoudt dat UPA niet inferieur is aan LEU. Bij aanvullende superioriteit analyse bleek UPA 10 zelfs superieur aan LEU. Het percentage vrouwen met amenorroe in al de 3 opeenvolgende maanden was 75%, 89% en 80% voor resp. UPA 5, 10 en LEU. PBAC was 0 bij 13 weken in alle groepen, maar amenorroe werd sneller bereikt in de UPA 10 mg groep t.o.v. de andere groepen (p < 0.001).

Nieman 2011: amenorroe was een secundaire uitkomstmaat in deze studie en werd bereikt bij 62%, 92% en 0% resp. bij UPA 10,20 en placebo (PLC). Het verschil tussen de UPA groepen en PLC was significant (p < 0.001). In de extended use groep was er amenorroe in alle UPA-groepen.

Donnez 2014 (PEARL III extension)

Na 4 behandelcycli met UPA 10 mg had 90% een amenorroe.

Donnez 2015 (PEARL IV) (2 behandelperiodes)

Na 2 behandelperiodes van 12 weken had 62% van de vrouwen in de 5 mg groep en 73% in de 10 mg groep amenorroe. Dit verschil was statistisch significant (p=0.03). De tijd tot amenorroe was ≤ 6 dagen in beide groepen. Het percentage vrouwen met controlled bleeding was vergelijkbaar in beide groepen, 81 vs 86%. De PBAC-score nam in beide groepen af met 87 en 85 punten resp. voor de 5 en 10 mg groep na 1 behandelperiode en 95 en 110 punten (t.o.v. baseline) na de 2^e behandelperiode. Of dit een significante afname t.o.v. baseline was, wordt niet vermeld, maar de verschillen waren onderling in elk geval niet significant.

Donnez 2016 (PEARL IV) (4 behandelperiodes)

Na 4 behandelperiodes van 12 weken had 49% van de vrouwen in de UPA 5 mg groep en 61% van de vrouwen in de UPA 10 mg groep een amenorroe. Dit betreft de gehele groep die aan de studie was begonnen. Van de vrouwen die de 4^de behandelperiode gestart zijn, had respectievelijk 63% en 73% in de 5 mg en 10 mg een amenorroe. Geen significant verschil tussen de twee groepen. In de UPA 5 mg had 67% controlled bleeding en 72% in de UPA 10 mg groep (p=0.430).

Reductie pijnklachten:

Donnez 2012 (ulipristal vs placebo) PEARL I: in alle groepen was er een afname in de SF McGill Pain Questionnaire (range 0-45) bij 13 weken t.o.v. baseline: voor UPA 5 en 10 was dit resp. 5 en 5,6 punten en voor placebo was dit 2,5 punt. Alleen het verschil tussen de UPA 10 groep en placebo was significant (P=0.04). Er werd ook gemeten met VAS-scores (range 0-100). Daarbij zag men een afname van 30, 27 en 16,5 punten resp. voor UPA 5, 10 en placebo. De verschillen waren echter niet significant. Deze data zijn niet gepubliceerd in het originele artikel, maar in een supplementaire appendix online.

Donnez 2012 (ulipristal vs GnNRH) PEARL II: de 3 groepen (UPA 5, 10 en LEU) hadden een vergelijkbare mediane afname in pijnscore t.o.v. baseline, gemeten met de Short Form McGill Pain Questionnaire. Deze score nam af met vijf, zes en vijf en een half punt resp. Dit is niet significant verschillend. In de studiebeschrijving wordt ook de VAS genoemd, maar daar worden de resultaten niet van beschreven.

Nieman 2011: pijn was geen aparte uitkomstmaat in deze studie.

Donnez 2014 (PEARL III extension)

Lichte verbetering van pijn na de 1^ste behandelcyclus en deze verbetering hield stand gedurende opeenvolgende behandelperiodes.

Donnez 2015 (PEARL IV) (2 behandelperiodes): de VAS werd gescoord op een 100 punts-schaal. Er was een afname van 39.5 en 43 (resp. 5 en 10 mg groep) naar 6.0 voor beide groepen na de 1^e behandelperiode. De pijnscore nam weer iets toe in het medicatie vrije interval naar resp. 22.5 en 22, om vervolgens tijdens de 2^e behandelperiode weer te dalen naar 6.0 en 5.5 resp. Of dit een significante afname t.o.v. baseline was, wordt niet vermeld, maar de verschillen waren onderling in elk geval niet significant.

Donnez 2016 (PEARL I) (4 behandelperiodes)

Afname in de 5 en 10 mg groep van respectievelijk 39 en 43 naar 5 en 7 tijdens de behandeling; geen significant verschil tussen beide groepen.

Afname myoomvolume:

Donnez 2012 (ulipristal vs placebo) PEARL I: na 13 weken was het myoomvolume afgenomen met 21.2% en 12.3% resp. in de UPA 5 en 10 groepen. In de placebogroep was het myoomvolume met 3% toegenomen. Voor beide behandelgroepen was het verschil significant t.o.v. placebo (p = 0.002 voor UPA 5 t.o.v. placebo en p = 0.006 voor UPA 10 t.o.v. placebo).

Donnez 2012 (ulipristal vs GnNRH) PEARL II: na 13 weken was er een mediane afname van 36%, 42% en 53% van het volume van de 3 grootste myomen resp. in de groepen UPA 5, 10 en LEU. Het uterusvolume toonde een mediane afname van 20%, 22% en 47% resp. in de groepen UPA 5, 10 en LEU. De afname in de LEU-groep was significant t.o.v. de UPA- groepen: ratio t.o.v. baseline 1.48 (95% BI 1.25-1.74) voor UPA 5 t.o.v. LEU en ratio 1.41 (95% BI 1.19-1.66) voor UPA 10 t.o.v. LEU.

Nieman 2011: de afname van myoomvolume was primaire uitkomstmaat in deze studie en was 17%, 24% resp. in de UPA 10 en 20 groepen. Dit was niet significant verschillend van elkaar (p=0.43). In de PLC-groep was er een lichte toename van 7%. Het verschil met de UPA-groepen was significant (p=0.003). In de extended studie (n=8) was het myoomvolume na 6 maanden nog verder afgenomen met 11% (significant t.o.v. het moment op 3 maanden, p=0.014).

Donnez 2014 (PEARL III extension)

Na 4 behandelperiodes was er een reductie van -72% van het myoomvolume en bij de follow-up 3 maanden later was er nog een reductie van 59% (mediaan).

Donnez 2015 (PEARL IV) (2 behandelperiodes)

In beide groepen was er een vergelijkbare afname van het totaal volume van de 3 grootste myomen: 38% in beide groepen na 1 behandelperiode, 54% en 58% bij resp. 5 en 10 mg resp. na de 2^e behandelperiode en idem na de eerste menstruatie na de 2^e behandelperiode; er waren geen onderlinge significante verschillen. Na resp. 1 behandelperiode, 2 behandelperiodes en bij 1^e menstruatie na de 2^e behandelperiode was er bij 62% vs 67%, 80 vs 83% en 74% vs 79% voor resp. de 5 en 10 mg groep een reductie van het myoomvolume van > 25%, wederom onderling niet significant verschillend. Vergelijkbare resultaten worden gevonden voor het uterus volume (zie evidencetabel).

Donnez 2016 (PEARL IV) (4 behandelperiodes)

Er werd een reductie van myoomvolume van de drie grootste myomen van >25% gezien bij 81% en 88% van de vrouwen in respectievelijk de UPA 5 mg en 10 mg groep na 4 behandelperiodes.

Van de gehele groep heeft 73% die significante reductie van myoomvolume en daarbij ook een amenorroe.

Bijwerkingen:

Donnez 2012 (ulipristal vs placebo PEARL I): de meest genoemde bijwerkingen in de ulipristal-groepen waren hoofdpijn, pijn, ongemak, gevoelige borsten. Het voorkomen van bijwerkingen was echter niet verschillend tussen de 3 groepen.

Donnez 2012 (ulipristal vs GnNRH) PEARL II: het percentage vrouwen met matig tot ernstige opvliegers was 11% en 10% resp. in de UPA 5 en 10 groepen en was 40% in de LEU-groep. Dit verschil was significant voor beide UPA-groepen t.o.v. LEU (p< 0.001). Er waren geen verschillen in het voorkomen van andere bijwerkingen.

Nieman 2011: er waren geen significante verschillen tussen de groepen en geen serious adverse events.

Donnez 2014 (PEARL III extension):

Er werden geen ernstige bijwerkingen gezien na 1 behandelperiode. In de extensiongroep waren zeven vrouwen met een bijwerking (5 uterien bloedverlies, 1 schildkliercyste en een Chlamydia-infectie). Na 4 cycli had 34,6 % minstens 1 event (TEAE) (hoofdpijn, opvliegers, nasopharyngitis, buikpijn, rugpijn, vermoeidheid). 9% had last van opvliegers. Meerdere behandelperiodes gaf geen toename van bijwerkingen. Slechts 5 patiënten trokken zich terug door de bijwerkingen.

Donnez 2015 (PEARL IV) (2 behandelperiodes):

In beide groepen werd bij 44% van de vrouwen bijwerkingen gerapporteerd, dit percentage werd lager tijdens de 2e behandelperiode: 27 en 30% voor resp. de 5 en 10 mg groep. Hoofdpijn en opvliegers waren de meest voorkomende klachten, maar kwamen in < 10% van de vrouwen voor. In beide groepen kwam negenmaal een serious adverse event (SAE) voor, waarvan 5 gerelateerd aan UPA (hevige menses en expulsie van een myoom). Minder dan 5% staakte de behandeling i.v.m. bijwerkingen.

Donnez 2016 (PEARL IV) (4 behandelperiodes):

Tijdens behandelperiode 1, 2, 3 en 4 rapporteerden respectievelijk 44, 27, 17, 24% van de vrouwen in de UPA 5 mg en 44, 29, 20, 19% in de 10 mg groep bijwerkingen (AEs). Door de onderzoeker als gerelateerd aan de behandeling: 0, 13, 5 en 6% in UPA 5 mg en 20, 11, 6 en 8% in de UPA 10 mg. 98% van de bijwerkingen was mild of matig.

Hoofdpijn en opvliegers werden het meest gerapporteerd (<=11% in iedere behandelperiode). Bijwerkingen namen af gedurende opeenvolgende behandelingen.

Er werden 13 ernstige bijwerkingen genoemd als zijnde gerelateerd aan de behandeling; 9 in UPA 5 mg (5 menorragie, 1 bipolaire stoornis, 1 myoomexpulsie, 1 buikpijn, 1 rugpijn). En 4 in UPA 10 mg (1 partiële expulsie, 1 myoomexpulsie, 1 myoomnecrose, 1 endometriose). In totaal zijn 114 (25,3%) vrouwen tijdens de studie gestopt om verschillende redenen.

QOL:

Donnez 2012 (ulipristal vs placebo) PEARL I: QOL werd gemeten met een discomfort questionnaire (0-28 punten schaal). De mediane score bij 13 weken t.o.v. baseline nam af met 9,11 en 6 punten resp. in de UPA 5, 10 en placebo-groep. De verschillen tussen de behandelgroepen en placebo waren significant (P=0.001 voor UPA 5 vs. placebo en P<0.001 voor UPA 10 vs. placebo).

Donnez 2012 (ulipristal vs GnNRH) PEARL II: er trad een vergelijkbare verbetering op van QOL in alle groepen: een mediane toename van 23.7, 24.8 en 23.2 punten resp. in de groepen UPA 5, 10 en LEU, gemeten met de Uterine Fibroid Symptom (UFS) and Quality of Life Questionnaire.

Nieman 2011: SF 36 schaal: role physical en role mentale scores verbeterden in de UPA-groepen en namen iets af in de PLC-groep (significant verschillend p=0.019 en p=0.037 resp.). UFS schaal: De UPA-groepen hadden een significante verbetering in de symptom severity score, de overall HRQL en de concern, energy/mood en activities subscores t.o.v. PLC (p< 0.001 tot p=0.008).

Donnez 2015 (PEARL IV) (2 behandelperiodes):

Er is een vergelijkbare toename in score op de validated UFS QOL Questionnaire na de 1^e behandelperiode in beide groepen (van 57 naar 86 en van 55 naar 83), een lichte daling in het medicatievrije interval (naar 72 en 75) en een terugkeer naar het niveau na 1e behandelperiode aan het einde van de 2e behandelperiode (85 en 80) voor resp. 5 en 10 mg. Of dit een significante toename in QOL t.o.v. baseline was, wordt niet vermeld, maar de verschillen waren onderling in elk geval niet significant.

Donnez 2016 (PEARL IV) (4 behandelperiodes)

Er was geen significant verschil tussen beide groepen. Voor start van de behandelingen werd er een score gezien van 50 bij de USF-QoL symptom severity; tijdens de behandeling daalde dit naar 13-16, wat overeenkomt met de score van gezonde mensen. Tussen de behandelingen door en bij de follow-up varieerde de symptom severity score van 19-31.

Kosten:

Bij zowel Donnez 2012 PEARL I en II als Donnez 2015 (PEARL IV) Donnez 2016 Nieman 2011 zijn kosten niet meegenomen als uitkomstmaat in de studie.

Veiligheid voor het endometrium:

Donnez 2012 (ulipristal vs placebo PEARL I):

In de ulipristal-groepen werden meer endometriumveranderingen gezien. Het betrof hier non-fysiologische endometriumveranderingen (niet zijnde hyperplasie, atypie of maligniteit), ook wel aangeduid met PAEC (progesterone receptor modulator associated endometrial changes). Dit kwam voor in 74,4% in de UPA 5-groep, 73.1% in de UPA 10-groep en 7.9% bij placebo.

Donnez 2012 (ulipristal vs GnNRH) PEARL II:

Bij 13 weken waren er non-fysiologische endometriumveranderingen bij 58, 59 en 12% in resp. de UPA 5-, UPA 10- en LEU-groep, allen benigne. Er was eenmaal simpele hyperplasie in de UPA 5-groep. Bij 38 weken (na 6 maanden geen behandeling) kwamen de non-fysiologische endometriumveranderingen nog even vaak voor in alle groepen, namelijk bij 6-7% van de vrouwen (die geen hysterectomie hadden ondergaan), alle benigne, waarvan 1 simpele hyperplasie in de LEU-groep.

Donnez 2014 (PEARL III extension)

Er werd een tijdelijke toename van de endometriumdikte gezien in minder dan 10% van de vrouwen na iedere behandelperiode. Er werd geen hyperplasie of carcinoom gerapporteerd. Na 4 behandelperiodes had 25% non-fysiologische endometriumveranderingen; 10 dagen progestageengebruik had geen invloed op het endometrium.

Donnez 2015 (PEARL IV) (2 behandelperiodes):

Non-fysiologische endometriumveranderingen (PAEC) kwamen voor in 8% in beide groepen bij baseline en in 16 en 19 % na behandelperiode 2 (histologie steeds afgenomen tussen CD 10 en 18, beoordeeld door 3 pathologen). Er was driemaal hyperplasie, eenmaal in de 5 mg groep en 2 maal in de 10 mg groep. Eenmaal was er tevens sprake van atypie (onbekend welke groep), maar die keerde later terug naar benigne secretoir endometrium. Er was 1 geval van endometriumcarcinoom in de 5 mg groep, maar dit bleek achteraf al bij baseline te bestaan.

Donnez 2016 (PEARL IV) (4 behandelperiodes)

Non-fysiologische endometriumveranderingen (PAEC) kwamen voor in 8% in beide groepen bij baseline en in 9 en 6 % in respectievelijk de UPA 5 en 10 mg groep tijdens de follow-up 3 maanden na de 4^de behandelperiode.

In de 5 mg groep was 1 patiënte met complexe atypische hyperplasie; bij follow-up was dit verdwenen zonder interventie. 4 patiënten hadden een benigne poliep en 1 patiënte in de 5 mg groep een poliep met hyperplasie. Bij alle patiënten met hyperplasie keerde het endometrium na de behandeling terug naar normaal endometrium tijdens het continueren van de behandelingen.

In de follow-up-biopten werd 1 geval van hyperplasie gevonden (waarbij eerdere biopsies tijdens de behandelingen niet afwijkend waren).

Bewijskracht van de literatuur:

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten is met 1 niveau verlaagd vanwege het feit dat het merendeel van de studies is gesponsord door de fabrikant van ulipristal. De uitkomstmaten pijn, QOL, bijwerkingen en veiligheid voor het endometrium zijn nogmaals met 1 niveau verlaagd, omdat het secundaire uitkomstmaten waren, waarvoor de studies niet gepowered waren.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

PICO:

P patiënten met een uterus myomatosus en hevig menstrueel bloedverlies

I ulipristal 5 of 10 mg

C GnRH of placebo

O reductie bloedverlies (primaire uitkomstmaat), reductie pijnklachten (VAS), afname volume myomen, bijwerkingen (zoals opvliegers en nachtzweten, QOL (quality of life oftewel kwaliteit van leven), kosten) en veiligheid voor het endometrium

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte reductie van menstrueel bloedverlies en het effect op het endometrium voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en reductie pijnklachten, bijwerkingen, kwaliteit van leven en kosten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Indien van toepassing:

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Amenorroe valt onder de uitkomstmaat reductie menstrueel bloedverlies. Zoals beschreven in module HMB (Hevig Menstrueel Bloedverlies) – ‘niet beeldvormende diagnostiek’, wordt de menstruatiescorekaart gebruikt om onderscheid te maken tussen normaal menstrueel bloedverlies en HMB en wordt er een afkapwaarde van 150 gehanteerd.

Per uitkomstmaat:

De werkgroep definieerde een reductie in bloedverlies van 20 – 25% als een klinisch (patiënt) relevant verschil (zie module HMB – ‘niet beeldvormende diagnostiek’).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley)] is op 22 juni 2016 met relevante zoektermen gezocht naar systematic reviews, RCT’s en andere vergelijkende studies vanaf 1980. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 316 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• Komen de studiepopulatie, interventie en controle overeen met de PICO?
• Geeft de studie een antwoord op de uitgangsvraag?
• Betreft het origineel onderzoek?

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 29 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 22 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 7 studies definitief geselecteerd.

7 onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk-of-bias) is opgenomen in de risk-of-bias- tabellen.