Diagnostiek bij een vergroot ovarium

Beoordeeld: 11-03-2021

Vergroot ovarium

Deze module is onderverdeeld in de volgende submodules:

Beeldvorming
Tumormarkers

Onderbouwing

Conclusies

Kwaliteit van bewijs:

MATIG

Morfologisch onderzoek met behulp van 2D echoscopie is een goed diagnostisch middel voor de differentiatie tussen een benigne en maligne ovariumcyste.

Alcazar, 2011; Dodge 2012; Lui, 2007; Meideros, 2009; Meideros, 2011

Kwaliteit van bewijs:

MATIG

3D echoscopie, MRI, CT en FDG-PET zijn niet superieur aan 2D echoscopie als het gaat om differentiatie tussen benigne en maligne ovariumafwijkingen.

Alcazar, 2011; Dodge 2012; Lui, 2007; Meideros, 2009; Meideros, 2011; Myers, 2006

Samenvatting literatuur

INLEIDING

In de diagnostiek van een vergroot adnex wordt onder andere gebruik gemaakt van de anamnese, gynaecologisch onderzoek, beeldvorming zoals (transvaginale) echoscopie en CT/MRI scan en bepaling van tumormarkers. Deze gegevens geven een inschatting van het risico op maligniteit. Vaak worden de gegevens samengevoegd in diagnostische modellen. In dit hoofdstuk worden de waarde van de verschillende afzonderlijke diagnostische middelen en de rol van diagnostische modellen beschreven.

Anamnese & lichamelijk onderzoek

Het uitvoeren van anamnese en klinisch onderzoek hoort thuis in de dagelijkse praktijk en staat dan ook niet ter discussie. Daarom werden hier geen onderzoeksvragen over geformuleerd. De onderstaande aandachtspunten zijn gebaseerd op consensus.

Anamnese

Enkel op basis van anamnese kan geen onderscheid gemaakt worden tussen goedaardige en kwaadaardige ovariële tumoren. Anamnestische gegevens kunnen echter helpen om een risicoinschatting te maken. Daarom dienen de volgende vragen aan bod te komen in de anamnese:

Leeftijd en menopauzale status: leeftijd is een belangrijke onafhankelijke risicofactor voor het ontwikkelen van een ovariumcarcinoom, met een sterke toename van incidentie na de menopauze. Ovariële tumoren na de menopauze zijn daarom vaker maligne in vergelijking met tumoren voor de menopauze.
Familiaire voorgeschiedenis met nadruk op ovarium-, mamma- en coloncarcinoom: BRCA1 mutatiedragers hebben een 60x hoger risico en BRCA2 mutatiedragers een 30x hoger risico op het ontwikkelen van een ovariumcarcinoom (Finch, 2006). Vrouwen met hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) of Lynch II syndroom hebben 13x hoger risico op het ontwikkelen van een ovariumcarcinoom (Aarnio, 1999). Bij een familiaire voorgeschiedenis zonder geïdentificeerde genetische afwijkingen variëren de relatieve risico’s tussen 7.2 en 24 voor vrouwen met meer dan één eerste- en/of tweedegraads verwant met ovariumcarcinoom.
Andere factoren die tot een licht tot matig verhoogd risico kunnen leiden:

Primaire subfertiliteit: (Brinton, 2004).
Nullipariteit door infertiliteit: (Brinton, 2004).
Voorgeschiedenis van endometriose: (Brinton; 1997, Pearce; 2012).

Symptomen die vaker voorkomen bij patienten met maligne ovarium tumoren: buikpijn, toename van de buikomvang, een vol gevoel, urgency, obsitpatie, afvallen, misselijkheid of dyspnoe (Bankhead, 2005).

Lichamelijk onderzoek

Net zoals de anamnese is het klinisch onderzoek niet in staat om een onderscheid te maken tussen goedaardige en kwaadaardige ovariële tumoren. Desalniettemin kan hier ook bijkomende informatie uit gewonnen worden die kan helpen bij de differentiatie. Daarom wordt het volgende aanbevolen:

Abdominaal onderzoek: aanwezigheid van ascites, aanwezigheid van massa’s, lymfadenopathieën inguinaal en supraclaviculair.
Bimanueel pelvisch onderzoek met aandacht voor consistentie van de massa, nodulair aspect van het oppervlak van de massa, fixatie in het bekken, bilateraliteit, pijn.
Op indicatie (bijvoorbeeld maligniteit of endometriose) wordt rectaal of rectovaginaal onderzoek verricht

----------------------------------------------------------------------------------------------------

Van de elf gevonden systematic reviews bleken er vijf bruikbaar voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag (Alcazar, 2007; Dodge, 2012; Liu, 2007; Meideros 2009; Meideros 2011).

2D echoscopisch onderzoek

In een systematische review van Liu (2007) werden 65 onderzoeken geïncludeerd die het onderscheidend vermogen van echoscopie tussen benigne en maligne ovariële cystes evalueerden. Globaal gezien had echoscopie een sensitiviteit van 0.89 (95% BI 0.88-0.99) en specificiteit van 0.84 (95% BI 0.82-0.86). Bij subgroep analyse was de prestatie van morfologische 2D echoscopie beter dan kleuren Doppler, maar wanneer beiden gecombineerd werden werd de hoogste sensitiviteit 0.87 (95% BI 0.85-0.90) en specificiteit 0.88 (95% BI 0.85-0.91) behaald.

In de systematische review van Meideros (2009) werd de diagnostische waarde van 2D echoscopie met kleuren Doppler onderzocht. Er werden 12 studies geïncludeerd met in totaal 2398 vrouwen. De gepoolde sensitiviteit van 2D echoscopie met kleuren Doppler was 0.87 (95% BI 0.84-0.90) en de gepoolde specificiteit was 0.89 (95% BI 0.87-0.90). Het oppervlak onder de ROC curve bedroeg 0.9573. De diagnostische odds ratio voor ovariumkanker en borderline tumoren in vergelijking met benigne ovariumafwijkingen was 125 (95% BI 55-283).

3D echoscopisch onderzoek

In de systematische review van Alcazar (2011) werd 2D morfologische echoscopie vergeleken met 3D morfologische echoscopie en met 3D Doppler voor de diagnostiek van een ovariumcarcinoom. Er werden RCT’s en vergelijkende observationele studies (retro- en prospectief) geïncludeerd in dit onderzoek. Vier studies met in totaal 227 patiënten vergeleken 2D morfologische echoscopie met 3D morfologische echoscopie. Deze onderzoeken toonden aan dat 3D morfologische echoscopie een reproduceerbare techniek is die niet superieur is aan 2D morfologische echoscopie. Sensitiviteit en specificiteit lagen in hetzelfde bereik:

Sensitiviteit: 2D bereik 80-100%, 3D bereik 93-100%.
Specificiteit: 2D bereik 38-100%, 3D bereik 78-100%.

Er werden 22 onderzoeken geïncludeerd die 2D morfologische echoscopie vergeleken met 3D Doppler. Er bestaan echter verschillende technieken en verschillende soorten software voor het uitvoeren van 3D Doppler en het gebrek aan standaardisatie maakte een vergelijking moeilijk.

Sensitiviteit: 2D bereik 91-100%, 3D-Doppler bereik 57-100%.
Specificiteit: 2D bereik 0-90%, 3D-Doppler bereik 33-99%.

Tussen de verschillende 3D Doppler technieken lijkt “3D vascular sampling” de meest succesvolle methode te zijn waar in vier van de vijf studies een significant betere prestatie werd gevonden voor 3D Doppler.

MRI

In de systematische review van Meideros (2011) werd de diagnostische nauwkeurigheid van MRI onderzocht bij ovariumtumoren. De ovariumafwijkingen werden gegroepeerd als borderline of invasieve ovariumtumoren en benigne ovariumtumoren. Er werden 15 observationele onderzoeken met in totaal 1267 ovariummassa’s geïncludeerd. De gepoolde sensitiviteit van MRI was 0.92 (95% BI 0.89-0.94) en de gepoolde specificiteit was 0.85 (95% BI 0.82-0.87). Voor borderline of maligne ovariumkanker in vergelijking met goedaardige ovariumafwijkingen was het oppervlak onder de ROC curve 0.9526. Interbeoordelaars betrouwbaarheid van MRI was 87% (kappa=0.72), dat een goede overeenkomst betekent. De resultaten werden getoetst aan de hand van de histologische uitslagen na chirurgie. MRI werd niet vergeleken met andere diagnostische methoden als echoscopie of CT-scan. In een systematische review van Liu (2007) werden echoscopie, MRI en CT wel met elkaar vergeleken. De gepoolde sensitiviteit van MRI was 0.89 (95% BI 0.88-0.92) en de gepoolde specificiteit was 0.86 (95% BI 0.84-0.90). Deze verschilden niet significant van echoscopie of CT.

In de systematische review van Liu (2007) werden slechts vier onderzoeken geïncludeerd die de diagnostische nauwkeurigheid van CT bekeken. Met deze vier onderzoeken werd een gepoolde sensitiviteit bereikt van 0.85 (95% BI 0.83—0.86) en een gepoolde specificiteit van 0.86 (95% BI 0.76—0.92). Deze verschilden niet significant van echoscopie of MRI.

FDG-PET

In de systematische review van Dodge 2012 werden echoscopie, MRI, CT en FDG-PET met elkaar vergeleken. Er werden slechts 3 onderzoeken gevonden waarin FDG-PET vergeleken werd met minstens één van de bovenstaande andere modaliteiten, met name 2D echoscopie en/of MRI. Met een gepoolde sensitiviteit van 0.67 (95% BI 0.52-0.79) en specificiteit van 0.79 (95% BI 0.70-0.85) had FDG-PET het slechtste onderscheidend vermogen. Vooral de sensitiviteit van FDG-PET was consistent lager in alle studies.

Grade tabel

							Samenvatting van
Beoordeling van studiekwaliteit							resultaten
							Effect*		Kwaliteit
N	Ontwerp	Studie beperkingen	Inconsistentie	Indirectheid	Imprecisie	Andere opmerkingen	Sens. (95% BI)	Spec. (95% BI)
2D Echoscopie
2	Systematisc he reviews	Geen ernstige beperkingen	Geen ernstige inconsistentie	Geen ernstige indirectheid	Geen ernstige imprecisie	Geen	0.89 (0.88-0.99)	0.84 (0.82-0.86)	HOOG
2D Doppler
i	Systematisc he review	Geen ernstige beperkingen	Geen ernstige inconsistentie	Geen ernstige indirectheid	Geen ernstige imprecisie	Geen	0.87 (0.84-0.90)	0.89 (0.87-0.90)	HOOG
3D Echoscopie
i	Systematisc he review	Ernstige beperkingen^	Geen ernstige inconsistentie	Geen ernstige indirectheid	Geen ernstige imprecisie	Geen	Bereik: 93-100%^	Bereik: 78-100%^	MATIG
3D Doppler
i	Systematisc he review	Ernstige beperkingen^	Geen ernstige inconsistentie	Geen ernstige indirectheid	Geen ernstige imprecisie	Geen	Bereik: 57-100%^	Bereik: 33-99%^	MATIG
MRI
2	Systematisc he reviews	Geen ernstige beperkingen	Geen ernstige inconsistentie	Geen ernstige indirectheid	Geen ernstige imprecisie	Geen	0.92 (0.89-0.94)	0.85 (0.82-0.87)	HOOG
CT
1	Systematisc he review	Geen ernstige beperkingen	Geen ernstige inconsistentie	Geen ernstige indirectheid	Geen ernstige imprecisie	Geen	0.85 (0.83-0.86)	0.86 (0.76-0.92)	HOOG
FDG-PET
1	Systematisc he review	Geen ernstige beperkingen	Geen ernstige inconsistentie	Geen ernstige indirectheid	Geen ernstige imprecisie	Geen	0.67 (0.52-0.79)	0.79 (0.70-0.85)	HOOG

N= Aantal systematic reviews waar uitkomst op gebaseerd is.

* Gepoolde sensitiviteit en specificiteit

^ Aangezien de studies geïncludeerd in de systematische reviews verschillende echotechnieken en uitkomsten gebruikten kon er geen gepoold effect worden berekend. Mede hierdoor is er gedowngrade op kwaliteit van hoge kwaliteit naar matige kwaliteit.

Referenties

Aarnio M., Sankila R., Pukkala E. & Jarvinen HJ. (1999) Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer;81:214218.
Alcazar J.L., Jurado M. Three-dimensional ultrasound for assessing women with gynecological cancer: a systematic review. [Review]. Gynecologic Oncology 2011 Mar;120(3):340-6.
Bankhead C.R., Kehoe S.T., Austoker J. Symptoms associated with diagnosis of ovarian cancer: a systematic review. BJOG 2005 Jul;112(7):857-65.
Brinton L.A., Gridley G., Persson I., Baron J., & Bergqvist A. (1997) Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol;176:572-579.
Brinton L.A., Lamb E.J., Moqhissi K.S. & Westhoff C.L. (2004) Ovarian cancer risk associated with varying causes of infertility. Fertil Steril;82: 405414.
Dodge J.E., Covens A.L., Lacchetti C., Elit L.M., Le T., Devries-Aboud M., Fung-Kee-Fung M. Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: A systematic review and meta- analysis. Gynecologic Oncology 2012;126(12):157166.
Finch A., Beiner M., Lubinski J. & Narod S.A. (2006) Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. JAMA;296:185192.
Geomini P.M., Kruitwagen R.F., Bremer G.L., Massuger L., Mol B.W. Should we centralize care for the patient suspected of having ovarian malignancy? Gynecol Oncol. 2011 Jul;122(1):95-9.
van Gorp T., Veldman J., Van Calster B., Cadron I., Leunen K., Amant F., Timmerman D., Vergote I. Subjective assessment by ultrasound is superior to the risk of malignancy index (RMI) or the risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) in discriminating benign from malignant adnexal masses. Eur J Cancer. 2012 Jul;48(11):1649-56.
Kinkel K., Lu Y., Mehdizade A., Pelte M.F., Hricak H. Indeterminate ovarian mass at US: incremental value of second imaging test for characterization-meta-analysis and Bayesian analysis. Radiology 2005 Jul;236(1):85-94.
Liu J., Xu Y., Wang J. Ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for diagnosis of ovarian carcinoma. European Journal of Radiology 2007 Jun;62(3):328-34.
Medeiros L.R., Rosa D.D., da Rosa M.I., Bozzetti M.C. Accuracy of ultrasonography with color Doppler in ovarian tumor: a systematic quantitative review. International Journal of Gynecological Cancer 2009 Oct;19(7):1214-20.
Medeiros L.R., Freitas L.B., Rosa D.D., Silva F.R., Silva L.S., Birtencourt L.T., et al. Accuracy of magnetic resonance imaging in ovarian tumor: a systematic quantitative review. [Review]. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2011 Jan;204(1):67-10.
Pearce CL, Templeman C, Rossing MA, et al.; Ovarian Cancer Association Consortium. Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Lancet Oncol. 2012 Apr;13: 385-94.
Timmerman D., Valentin L., Bourne T.H., Collins W.P., Verrelst H., Vergote I. Terms definitions and measurements to describe the sonographic features of adnexal tumors: a consensus opinion from the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16: 500 505.
Timmerman D, Schwarzler P, Collins WP, Claerhout F, Coenen M, Amant F, Vergote I, Bourne TH. Subjective assessment of adnexal masses with the use of ultrasonography: an analysis of interobserver variability and experience. Ultrasound Obstet Gynecol. 1999 Jan;13(1):11-6.
Valentin L., Hagen B., Tingulstad S., Eik-Nes S. Comparison of 'pattern recognition' and logistic regression models for discrimination between benign and malignant pelvic masses: a prospective cross validation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001 Oct;18(4):357-65.

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 11-03-2021

Laatst geautoriseerd : 11-03-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Patiëntenfederatie Nederland
Stichting Bekkenbodem4All

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

De richtlijnmodule is goedgekeurd door:

Stichting Bekkenbodem4All

Doel en doelgroep

Doel

Het doel is om gynaecologen te voorzien van een landelijk gedragen richtlijn voor het voorkomen en het behandelen van vrouwen met een (benigne) vergroot ovarium en die voldoet aan de eisen van een AGREE-instrument volgens de EBRO-methode. De te ontwikkelen richtlijn voorziet in de meest recente 'evidence based' informatie over het onderwerp (benigne) vergroot ovarium.

Met het opstellen van een dergelijke richtlijn wordt beoogd de onduidelijkheid en onzekerheid over het diagnosticeren en behandelen van een (benigne) ovariumcyste weg te nemen.

Doelgroep

Patiëntencategorie

De richtlijn geldt voor alle pre- en postmenopauzale vrouwen met een vergroot ovarium (vanaf de menarche), bij wie niet eerder een maligniteit (mamma, ovarium, GE) werd vastgesteld.

Richtlijngebruikers

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroep van gynaecologen. Daarnaast kan deze richtlijn ingezien en gebruikt worden door alle zorgverleners die te maken krijgen met vrouwen met een vergroot ovarium.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling werkgroep update 2018

Dr. P.M.A.J. Geomini, gynaecoloog, werkzaam in het Máxima Medisch Centrum te Eindhoven, NVOG, voorzitter richtlijncommissie
Dr. D. van den Broek, klinisch chemicus, werkzaam bij het NKI te Amsterdam, NVKC
Dr. J. Kaijser, gynaecoloog, werkzaam bij het Ikazia ziekenhuis te Rotterdam, NVOG
Dr. A.J. Krüse, gynaecoloog, werkzaam bij Isala te Zwolle, NVOG
Dr. C.A.R. Lok, gynaecoloog, werkzaam bij het NKI te Amsterdam, NVOG
Dr. A. Stiekema, AIOS gynaecologie, werkzaam bij het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, NVOG
M. Bosch, belangenbehartiging en PR Stichting Bekkenbodem4All, Stichting Bekkenbodem4All

Met ondersteuning van

dr. E.J.M. den Breejen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. A. Bijlsma-Rutte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. W.J. Harmsen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Oude samenstelling werkgroep

Mw. dr. P.M.A.J. Geomini, gynaecoloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (voorzitter)
Dhr. prof. dr. H.A.M. Brölmann, gynaecoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam
Dhr. dr. F.P.H.L.J. Dijkhuizen, gynaecoloog, ziekenhuis Rijnstate, Arnhem
Dhr. dr. T. Van Gorp, gynaecologisch oncoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht
Mw. dr. C.A.R. Lok, gynaecologisch oncoloog, Centrum Gynaecologische Oncologie, Amsterdam
Mw. drs. B.M. Pijlman, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch
Mw. Dr. F. Vernooij, AIOS Obstetrie & Gynaecologie, epidemioloog, Meander Medisch Centrum, Amersfoort
Mw. dr. Y.M. de Mooij, AIOS, VU Medisch Centrum, Amsterdam
Ir. T.A. van Barneveld, klinisch epidemioloog, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
Dhr. drs. K.Y. Heida, richtlijnondersteuner Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Utrecht
Mw. drs. M.E.P.F. Rückert, richtlijnondersteuner Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Utrecht
Mw. drs. C.A.L. van Rijn, richtlijnondersteuner Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Utrecht

Extern advies

Mw. drs. M. Wessels, informatiespecialist, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen werkgroep update 2018

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Geomini*	Gynaecoloog	Geen	mede organisator van Nederlandse IOTA cursus (gericht op implementeren IOTA regels voor echo beschrijving bij vergroot adnex) 1e auteur review: Geomini et al. The accuracy of risk scores in predicting ovarian malignancy: a systematic review. Obstet Gynecol. 2009 Feb;113:384-94.	Geen
Kruse	Gynaecoloog-oncoloog, Isala, Zwolle	Geen	Geen	Geen
Kaijser	gynaecoloog Ikazia Ziekenhuis Rotterdam	Cursusinstructeur: echografie van het vergrote ovarium: Nederlandse IOTA cursus. Specialistische echocursus voor afwijkingen in de adnexiele regio. Jaarlijkse eendaags cursus voor gynaecologen en AIOS mede georganiseerd door Biomedic-Samsung, Nederland. Locatie Almere. Medio Juni 2019 zal dit voor de 4e maal plaatsvinden. Sprekersvergoeding à 500 euro.	Klinisch werkzaam met Samsun WS80 echotoestel met geïntegreerd IOTA ADNEX model voor differentiatie van adnextumoren. Toestel wordt door Ikazia Ziekenhuis via officieel huurcontract afgenomen bij Biomedic Samsung, Nederland	Geen trekker (1e auteur) bij module over diagnostische modellen (UV4)
Lok	Gynaecologisch-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut	Geen betaalde nevenfuncties Begeleiding van promovendi	2 jaar geleden (kleine) subsidie (4x5000 euro) van Fujirebio gehad om een onderzoeker parttime HE4 te laten onderzoeken. Geen voorwaarden aan subsidie verbonden. Ging louter om het gebruiken van hun apparatuur voor analyse van samples. Huidig onderzoek wordt niet gefinancierd door Fujirebio. Heeft eerder ook subsidies ontvangen voor onderzoek, waarbij de subsidies altijd aan het instituut werden uitbetaald om een onderzoeker van de betalen. Geen persoonlijk financieel gewin. Ging louter om het gebruik van technologieën van de betreffende industrie, geen voorwaarden verbonden aan de publicaties. Heeft zowel positieve als negatieve bevindingen over gepubliceerd. Huidig onderzoek dat raakvlakken met de richtlijn heeft: onderzoek naar RMI en IOTA en het meten van markers, waarmee de selectie van patiënten zou kunnen worden verbeterd. Geen sponsoring van de industrie voor deze studie. Heb wel over HE4 gepubliceerd, maar ook over CA-125 en RMI. Betreft louter wetenschappelijke publicaties van trial resultaten etc. Geen opiniestukken. Deze publicaties werden niet gesponsord door de industrie. Hier hangt m.i. geen intellectueel belang aan vast omdat zowel de voor- als nadelen van bv HE4 gewoon zijn gepubliceerd.	Geen trekker (1e auteur) bij module over tumormarkers (UV3).
Broek	Klinisch chemicus/afdelingshoofd Algemeen klinisch laboratorium (fulltime) Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam	Vakdeskundige Raad van Accreditatie ten behoeve van IS015189 (Detachering vanuit AVL, betaald) Lid commissie slimme en snelle diagnostiek (onbetaald) Lid flexpool ZonMW call vroege opsporing (vergoeding aan AVL, nu geen deelname aan ronde) Lid METC (onbetaald) Voorzitter instituut review board (onbetaald) Lid commissie moleculaire biologische diagnostiek NVKC (onbetaald) Voor alle werkzaamheden waar een vergoeding tegenover staat komt deze ten goede aan de werkgever.	Geen Ik ben betrokken bij onderzoek dat wordt gefinancierd door fondsen en/of industrie, echter de onderwerpen van deze studies richten zich op moleculaire analyses in bloed of andere lichaamsvloeistoffen. Er zijn geen projecten die aan het onderwerp van deze richtlijn raken.	Geen
Bosch	Vice Voorzitter en PR Stichting Bekkenbodem4All	Geen	Wij behartigen belangen van patiënten en geven voorlichting en ondersteuning aan mannen, vrouwen en kinderen met bekkenbodemproblemen in de breedste zin van het woord, zonder eigen belang of financieel belang.	Geen
Stiekema	AIOS Gynaecologie, Amsterdam UMC locatie AMC Meibergdreef	Geen	Afgerond promotieonderzoek februari 2016 naar de rol van biomarker van HE4 bij onder andere het vergrote ovarium. Financiering voor dit onderzoek voor een heel klein deel (kits om laboratorium bepalingen uit te voeren) via Fujirebio. Deze contacten zijn na 2016 beëindigd.	Geen trekker (1e auteur) bij module over tumormarkers (UV3).

*voorzitter richtlijncommissie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Stichting Bekkenbodem4All in de werkgroep deel te laten nemen. De modules worden tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en aan de Stichting Bekkenbodem4All.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden in de bijlagen. Er werden geen indicatoren ontwikkeld bij deze modules.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door werkgroep bleek dat er een noodzaak was voor revisie en updaten van verschillende richtlijnmodules uit de richtlijn het Vergrote Ovarium (2013). Tijdens deze inventarisatie zijn er knelpunten aangedragen door relevante partijen via een schriftelijke Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Indien mogelijk definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

AMSTAR - voor systematische reviews.
Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.
QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

Indicatorontwikkeling

Er werden geen indicatoren ontwikkeld bij deze modules.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de bijlage Kennislacunes.

Commentaar- en autorisatiefase

De module worden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Het vergrote ovarium