Is langdurige follow-up (langer dan 12 maanden) van een benigne ovariumcyste/-tumor beter dan beperkte follow-up (korter dan 12 maanden)?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er zijn geen studies gevonden waarin was gekeken naar langdurige follow-up (> 12 maanden) vergeleken met een beperkte follow-up (6 tot 12 maanden) bij vrouw met een benigne ovariumtumor. Eén niet-vergelijkende, beschrijvende observationele cohortstudie werd opgenomen in de literatuuranalyse (Froyman, 2019). De resultaten werden daarom alleen beschrijvend gepresenteerd.

De overall bewijskracht is gegradeerd als zeer laag doordat er geen vergelijkende studies zijn gevonden waarover een GRADE-beoordeling kon worden uitgevoerd.

Het voordeel van langdurige follow-up zou vooral zijn dat maligne ontaarding van een cyste tijdig wordt ontdekt. In de studie van Froyman (2019) bleek de 1 en 2 jaars cumulatieve incidentie op het verkrijgen van een borderline of invasief carcinoom bij asymptomatische vrouwen met een benigne ovariumcyste niet te veranderen tijdens opvolging.

Van de 12 vrouwen met een maligne tumor ondergingen 11 vrouwen een operatie binnen 1 jaar na start van conservatief, afwachtend beleid; waarvan 9 vrouwen binnen 6 maanden na start van de studie. Vier van de invasieve ovariumcarcinomen bleken type 1 (3 stadium 1 en 1 stadium 3) tumoren, die meestal een gunstige prognose hebben en slechts 1 casus bleek een type II tumor (stadium 3 ziekte) met een meestal ongunstigere prognose. Het korte tijdsinterval tussen de start van deelname binnen de studie en de uiteindelijke diagnose van maligniteit (inclusief borderline tumoren) suggereert dat een deel van deze afwijkingen vermoedelijk zijn verkeerd geclassificeerd als benigne (vals negatieven) bij de start van de studie. Het lijkt daarbij erg onwaarschijnlijk dat de prognose voor de patiënten met een borderline tumor of vroeg stadium ovariumcarcinoom binnen deze studie negatief is beïnvloed door het ontstane delay met betrekking tot diagnosestelling. Het lijkt daarom van belang om tijdens het eerste consult een goede differentiatie te maken tussen benigne en (verdenking op) maligne ovariumtumoren.

Van de 7 gevallen van een invasief carcinoom die werd waargenomen tijdens opvolging bleek in 6 gevallen een ingreep te worden uitgevoerd in verband met de verdenking op de mogelijke aanwezigheid van een maligniteit (op basis van groei en of morfologische verandering). Alle uiteindelijke maligne casus bleken te zijn gegroeid ten opzichte van de eerste metingen bij inclusie in de studie. 2 casus hadden een afmeting > 5 cm bij inclusie. Hierbij bedroeg de initiële diagnose 1 sereus(fibro)adenoma en een vermoedelijk abces/PID bij eveneens een postmenopauzale patiënt. 5 casussen hadden een afmeting van < 5 cm bij inclusie in de studie. (Zie ook tabel S4, Froyman (2019)).

De initiële vermoedelijke diagnose bleek in 2 gevallen niet mogelijk bij zowel een pre -als postmenopauzale patiënt, betrof 1 geval een endometrioma bij een postmenopauzale patiënte, 1 sereuse cyst(fibro) adenoma bij een postmenopauzale patiënt en 1 hydrosalpinx bij een postmenopauzale patiënt.

Van de 5 gevallen van een borderline tumor werden uiteindelijk 3 van de 5 patiënten geopereerd in verband met de verdenking op het ontstaan van een maligne ovariumcyste. De initiële vermoedelijke diagnoses betroffen 3 endometrioma’s, 1 inclusie cyste en 1 sereus cyst (fibro) adenoma. Bij inclusie en start van de studie bleek slechts 1 cyste <5 cm en 4 cystes >5 cm. Drie van de vijf vertoonden groei bij opvolging.

Interessant wat de studie van Froyman (2019) wel laat zien is dat de kans op spontane resolutie wel wezenlijk verschilt bij 1 of 2 jaar opvolging. Deze kans neemt overall toe van 16.5 naar 20.2 %. Deze toename ziet men vooral in de groep premenopauzale patiënten.

Aan de andere kant zie je dat ook dat meer vrouwen bij langdurige opvolging uiteindelijk chirurgie ondergaan. Dit betreft 10 % na 12 maanden opvolging versus 16 % na 24 maanden opvolging. Deze toename lijkt vooral verklaard te worden door een toename van ongerustheid bij de patiënte, angst voor kanker en een sterke wens tot verwijdering op vraag van de patiënte en/of het ontstaan van klachten zoals pijn.

De meeste studies gebruiken 5 cm en/of 10 cm als afkapwaarden voor de inclusie van cysten. De mediaan binnen de studie van Froyman (2019) lag op 43 mm (IR 30 tot 54 mm).

Het totale aantal geïncludeerde cystes boven de 10 cm in de studie van Froyman (2019) bedroeg slechts 35/1919=1,8%.

Het gebruik van deze afkapwaarden (< 5, 5 tot 10, > 10 cm) is echter geheel arbitrair en er is geen indicatie dat andere afkapwaarden beter of slechter zouden zijn. Gezien dit echter de best beschikbare gegevens zijn, werden deze afkapwaarden overgenomen in deze richtlijn. Verder wordt in de meeste studies een onderscheid gemaakt tussen pre- en postmenopauzale patiënten. Dit onderscheid is in realiteit niet altijd even duidelijk en soms kan een beleid al zijn ingezet bij een premenopauzale patiënte die vervolgens na verloop van tijd postmenopauzaal wordt. Indien in de premenopauze een expectatief beleid is ingezet kan dit beleid in de postmenopauze voortgezet worden zolang de cyste onveranderd blijft.

Concluderend laat het onderzoek van Froyman (2019) duidelijk zien dat de kans op maligniteit zeer klein lijkt, dat meeste kwaadaardige tumoren of borderline tumoren worden opgespoord binnen het eerste jaar van follow-up en dat dit veelal tumoren met een gunstige prognose zijn. Het lijkt daarom aanvaardbaar om bij pre- en postmenopauzale vrouwen zonder klachten met een benigne ovariumcyste die geen tekenen van groei of morfologische verandering vertonen te volstaan met een kortdurende echoscopische follow-up (≤ 12 maanden met een echoscopie na 3, 6 en 12 maanden gerekend vanaf baseline. Dit in tegenstelling tot het opvolgschema zoals voorgesteld in de oude versie van deze richtlijnmodule, waarbij men adviseert tot een echo bij 3, vervolgens na 6 maanden en vervolgens 12 maanden later. Hierbij bedraagt de totale duur van opvolging dan 21 maanden.

Uitzondering hierbij zijn vrouwen met een familiair verhoogd risico op ovariumcarcinoom en een cyste of bij vrouwen die eerder behandeld zijn voor een borderline tumor of ovariumcarcinoom met behoud van een contralateraal ovarium zal onafhankelijk van het aspect laagdrempelig worden overgegaan op chirurgisch ingrijpen aangezien zij mogelijk een hoger a priori risico hebben op het ontwikkelen van een ovariumcarcinoom.

Het is te allen tijde belangrijk vrouwen goed te instrueren bij welke klachten zij terug moeten komen. Indien dan nog steeds de benigne ovariumcyste persisteert, kan altijd nog besloten worden om de cyste te verwijderen.

In de onderstaande tekst wordt voor uniloculaire cysten, benigne ogende cysten en matuur teratomen uiteengezet hoe deze het beste kunnen worden behandeld en vervolgd. De behandeling van deze cysten wordt weergegeven in flowchart 1 (uniloculaire cysten) , flowchart 2 (benigne ogende cysten) en flowchart 3 (dermoïdcyste).

Uniloculaire cysten (zie flowchart 1)

De meeste bestudeerde onderzoeken handelen over uniloculaire cysten kleiner dan 5 cm. Op basis van de beschikbare literatuur kan geconcludeerd worden dat deze cysten zelden kwaadaardig zijn of worden. Bij langdurige follow-up blijkt het aantal ovariumcarcinomen niet toe te nemen, net zomin als het aantal complicaties (uitgangsvraag 1), zowel voor premenopauzale patiënten als voor postmenopauzale patiënten. De (on-)zin van langdurige echoscopische controles zonder enige baat is discutabel. Hier bestaan geen kosteneffectiviteit studies over, maar ongetwijfeld zullen de baten niet opwegen tegen de kosten.

In IOTA 5 (Froyman, 2019) ontstonden 5 kwaadaardige ovariumtumoren in afwijkingen die initieel als uniloculair waren bestempeld, waarvan 4 een afmeting hadden van < 5 cm, doch waarbij überhaupt geen diagnose mogelijk bleek of in alle gevallen het niet leek te gaan om een simpele ovariële cyste conform de definitie van de IOTA benigne descriptors.

Uniloculaire cysten waarbij een vermoedelijke diagnose van een simpele gladwandige cyste (conform de criteria zoals opgesteld in de IOTA benigne descriptors) mogelijk is < 5 cm in zowel pre als postmenopauzale patiënten behoeven daarom geen opvolging. Indien de patiënte nieuwe klachten ontwikkelt, is het echter aangeraden om de cyste te herevalueren omdat cysten ook na meerdere jaren nog van grootte kunnen veranderen. Een herziening van het beleid kan dan noodzakelijk zijn.

Slechts een beperkt aantal onderzoeken handelt over uniloculaire cysten groter dan 5 cm. Ook in deze groep van patiënten worden zelden complicaties beschreven, noch in de pre- noch in de postmenopauzale groep. Bij premenopauzale patiënten werden in IOTA 5 bij 2 patiënten uiteindelijk een borderline ovariumtumor gevonden tijdens opvolging. Bij alle casussen bleek initieel geen diagnose mogelijk van een simpele cyste/ paraovariele of parasalpingeale cyste.

De enige maligniteiten die in de overige literatuur beschreven werden waren bij postmenopauzale patiënten met een uniloculaire cyste groter dan 5 cm. Dit overkwam 1 patiënt in IOTA 5. Daarom is het in deze groep van patiënten nuttig om de cyste echoscopisch voor ten minste 12 maanden te vervolgen. Indien geen groei wordt vastgesteld is het risico op maligniteit zeer klein en kan de follow up gestopt worden. Bij groei of morfologische veranderingen wordt aangeraden om chirurgisch in te grijpen. Er konden geen studies gevonden worden die een expectatief beleid bij uniloculaire cysten groter dan 10 cm beschreven. Gezien de statistisch stijgende kans op maligniteit is daarom een chirurgische ingreep aan te raden bij zowel pre- als postmenopauzale patiënten.

Benigne uitziende cysten (zie flowchart 2)

Over cysten met een benigne aspect, anders dan een uniloculaire cyste, zijn minder gegevens bekend. In IOTA 5 werden uiteindelijk 505 multiloculaire cysten, 79 uniloculair-solide cysten, 80 multiloculair-solide cysten en 106 puur solide tumoren geïncludeerd, die allen initieel als benigne werden bestempeld. Dit totaal betreft uiteindelijk 40% van alle geïncludeerde tumoren. Daarnaast werden eveneens nog een zeer grote hoeveelheid uniloculaire cysten geïncludeerd die niet voldeden aan de criteria van de IOTA benigne descriptors.

Er ontstonden 2 kwaadaardige tumoren in initieel 2 multiloculair-solide tumoren met een afmeting < 5 cm bij postmenopauzale patiënten, waarbij in 1 casus geen hele zekere voorspelling kon worden gemaakt van een benigne afwijking. Er ontstonden ook 2 kwaadaardige tumoren in uniloculaire cysten waarbij een diagnose van een simpele cyste niet mogelijk was eveneens bij postmenopauzale patiënten.

Aangezien in de groep van premenopauzale patiënten zelden maligniteiten werden beschreven tijdens follow-up, hoeven deze patiënten geen verdere controles te krijgen mits een zekere diagnose van een benigne afwijking en een specifieke diagnose mogelijk is.

In de groep van postmenopauzale patiënten met een benigne ogende cyste < 5 cm betrachten wij enige voorzichtigheid en adviseren wij echoscopische follow-up voor tenminste 12 maanden.

Veel minder gegevens zijn bekend over benigne uitziende cysten tussen 5 en 10 cm. Kijken naar de IOTA 5 data (Froyman 2019) is er bij premenopauzale patiënten ruimte voor een afwachtend beleid, met echoscopische controles voor de duur van tenminste 12 maanden Bij verandering van aspect of grootte kan nog steeds een ingreep overwogen worden. Indien de cyste onveranderd blijft of kleiner wordt kan een expectatief beleid zonder echoscopische controles overwogen worden.

Bij postmenopauzale patiënten met een benigne ogende cyste tussen 5 en 10 cm stijgt statistisch wel de kans op een maligniteit, doch de data in IOTA fase 5 (Froyman, 2019) laten zien dat er in deze groep vermoedelijk toch ook ruimte lijkt voor eenzelfde vorm van echoscopische opvolging als bij premenopauzale patiënten. Derhalve is niet standaard een chirurgische ingreep aan te raden, enkel bij twijfel of indien geen duidelijke diagnose mogelijk is. Voor cysten groter dan 10 cm bij zowel pre- als postmenopauzale patiënten wordt chirurgie altijd aangeraden.

Idealiter zouden we minder afhankelijk moeten worden van onze subjectieve indruk bij beoordeling of een asymptomatische cyste in aanmerking komt voor een afwachtend beleid.

In de nabije toekomst lijkt het mogelijk om allereerst te triëren met de IOTA benigne descriptors en nadien het IOTA ADNEX model te gebruiken, waarbij bijvoorbeeld alle tumoren met een risico op maligniteit < 1% dan in aanmerking komen voor follow-up, naast de benigne tumoren die reeds ondervangen zijn met de benigne descriptors. De resterende groep van asymptomatische tumoren met een ADNEX score < 40% dienen dan bijvoorbeeld een ingreep te ondergaan door een benigne gynaecoloog, en patiënten met een risico > 40% worden dan verwezen naar een gynaecologisch-oncoloog. Dit lijkt een veelbelovende meer objectieve manier om veiliger patiënten te counselen voor een afwachtend beleid indien ontbreken van klachten.

Teratomen

Mature teratomen verdwijnen niet spontaan en zullen ook bij langdurige follow-up blijven groeien. De gemiddelde groei bedraagt 1 tot -2 mm/jaar en is dus traag. Net als andere cysten veroorzaken mature teratomen zelden complicaties en de kans op maligne ontaarding is zeer klein. In de studie van Pascual (2017) ondergingen uiteindelijk 32% van alle vrouwen met een dermoïdcyste in de studie een operatie. In 89% van alle gevallen bleek dit nodig in verband met veranderingen bij echoscopie (onder andere grootte, morfologie). Uiteindelijk bleken er 2 casussen te zijn van een sereuze borderline tumor en geen casus van een invasief carcinoom. De mediaan van de maximale cystediameter in de groep geopereerde vrouwen (54 mm 19 tot 124 mm) lag beduidend hoger dan in de groep vrouwen met een afwachtend beleid (23 mm 5 tot 161 mm). In de studie van Froyman (2019) werden uiteindelijk in de groep vrouwen met een zekere of vermoedelijke diagnose van een benigne dermoïdcyste tijdens 2 jaar follow-up geen borderline tumoren of invasieve kankers waargenomen.

Een dermoïdcyste kleiner dan 5 cm kan daarom beter ongemoeid worden gelaten. Een dermoïdcyste groter dan 10 cm wordt bij voorkeur verwijderd. De kans dat een dermoïdcyste groter dan 10 cm asymptomatisch is, is bovendien klein. Tussen 5 en 10 cm kan er bij voorkeur geïndividualiseerd en kunnen andere factoren een rol spelen. De volgende factoren kunnen worden afgewogen in de keuze voor expectatief beleid of chirurgie bij een dermoïdcyste:

1. Al dan niet bestaande zwangerschapswens: bij patiënten met zwangerschapswens dient zo lang mogelijk afgewacht te worden om de zwangerschapskans niet te verminderen. Er zijn geen gegevens gekend of de aanwezigheid van een dermoïdcyste de zwangerschapskans zou verminderen. Er is wel bewezen dat het uitvoeren van een cystectomie de ovariële reserve nadelig kan beïnvloeden (Chang, 2010).
2. Het risico op een ovariële torsie en verlies van een ovarium neemt toe bij een toename van de cystediameter en het type cyste (dermoïd).
3. Snelheid van groei: hoe groter het dermoïdcyste hoe moeilijker het wordt om de ingreep laparoscopisch tot een goed einde te brengen.
4. Menopauzale status: geef voorkeur aan conservatiever beleid bij premenopauzale patiënten gezien mogelijke kinderwens en om iatrogene menopauze (door uitputting ovariële reserve of adnexectomie) te voorkomen.
5. Comorbiditeit: zeker bij oudere patiënten die volledig asymptomatisch zijn maar met uitgebreide comorbiditeit kan men het beste een afwachtende houding aannemen. Uitgebreide voorgaande chirurgie kan het risico op complicaties bij een laparoscopie ook doen toenemen.
6. Bilateraliteit: in 10 tot 15% van de patiënten ontwikkelt zich een bilateraal of contralateraal dermoïdcyste (Ayhan, 1991; Caruso, 1971).
7. Voorkeur patiënt: gepaste voorlichting over voor- en nadelen van expectatief beleid of chirurgie is noodzakelijk.
8. Fertiliteitsbehandeling. Indien een dermoïdcyste puncties van het ovarium bemoeilijkt, kan overwogen worden deze voorafgaande aan de fertiliteitsbehandeling te verwijderen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Patiënten willen de best mogelijke zorg voor hun situatie. Praktisch gezien betekent een kortere follow-up duur dat een patiënt minder vaak naar het ziekenhuis hoeft te komen. Een langere follow-up vereist meer afspraken en dus meer ziekenhuisbezoek. Het is belangrijk dat patiënten die ontslagen worden van follow-up goed geïnformeerd worden over wanneer er met de arts contact moet worden opgenomen. Wanneer de patiënte nieuwe klachten ontwikkeld wordt aangeraden om de cyste te herevalueren en kan een herziening van het beleid noodzakelijk zijn.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen kosten-effectiviteitsstudies bekend waarin langdurige follow-up werd vergeleken met korte follow-up.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er zijn geen principiële bezwaren vanuit overige stakeholders bekend.

Haalbaarheid en implementatie

Een belangrijke voorwaarde voor de keuze voor een afwachtend beleid betreft een betrouwbare classificatie van de benigne ovariumcyste bij een asymptomatische vrouw.

Het merendeel van de benigne cysten krijgt al een betrouwbare diagnose met gebruik van de IOTA benigne easy descriptors. Indien bij subjectieve beoordeling voor de residuele groep van cysten twijfel bestaat over de aard van de afwijking lijkt beoordeling door een expert in gynaecologische echoscopie op zijn plaats. Maak hierbij gebruik van de bijgevoegde flowchart om tot een beslissing te komen.

Indien deze niet beschikbaar is lijkt heelkunde geïndiceerd. Wij adviseren dan om gebruik te maken van een predictiemodel (invoegen verwijzing: module diagnostische modellen) om triage mogelijk te maken en te bepalen waar en door wie (benigne gynaecoloog of gynaecologisch oncoloog) een patiënte dient te worden geopereerd.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Er werd geen vergelijkende literatuur gevonden. De overwegingen berusten op de resultaten van een grote, prospectieve cohortstudie van Froyman (2019) waarin 12 versus 24 maanden follow-up wordt vergeleken bij vrouwen met een benigne ogende ovariumcyste.

Het belangrijkste voordeel van langdurige opvolging van benigne ovariumcysten bij vrouwen zonder klachten lijkt het tijdig kunnen ontdekken van een maligne transformatie. Het onderzoek van Froyman (2019) heeft duidelijk aangetoond dat de meeste kwaadaardige tumoren of borderline tumoren worden opgespoord binnen het eerste jaar van follow-up. Vermoedelijk betroffen dit valsnegatieve casussen, dus initiële misclassificaties. Indien er werkelijk een transformatie zou optreden zien we in deze studie dat er veelal type 1 tumoren worden ontdekt (borderline tumoren, laaggradige sereuse, endometroïde, mucineuze ovariumcarcinomen) met een gunstige prognose.

Het lijkt daarom aanvaardbaar om bij pre- en postmenopauzale vrouwen zonder klachten met een benigne ovariumcyste die geen tekenen van groei of morfologische verandering vertonen te volstaan met een kortdurende follow-up (≤ 12 maanden).