Behandeling met corticosteroïden bij hersenmetastasen

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Wanneer en hoe moeten corticosteroïden worden ingezet bij de behandeling van hersenmetastasen?

Aanbeveling

  • Schrijf bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen met oedeem dexamethason 1dd 4 mg p.o. voor (eventueel zelfde dosis s.c. of i.v.). Verhoog de dosering tot 1dd 6-8 mg bij comedicatie met fenytoïne of carbamazepine.
  • Geef bij ernstige situaties (massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, verlaagd bewustzijn of hersenstamdysfunctie) een bolus van 10 mg dexamethason s.c. of i.v., gevolgd door een onderhoudsbehandeling van 1dd 8 (in zeldzame gevallen hoger) mg p.o. (eventueel. s.c. of i.v.).
  • Schrijf dexamethason niet voor bij asymptomatische hersenmetastasen.
  • Beoordeel of behandeling met dexamethason geïndiceerd is tijdens radiotherapie aan de hand van symptomatologie, locatie van de hersenmetastase(n), hoeveelheid hersenoedeem en soort radiotherapie (stereotactisch of whole brain). Probeer na de radiotherapie de corticosteroïden zo snel mogelijk en op geleide van de klachten af te bouwen en te staken, liefst binnen 1 tot 2 weken.
  • Indien corticosteroïden niet kunnen worden gestaakt of opnieuw moeten worden gestart, streef dan naar de laagst mogelijke effectieve dosering. Geef alleen profylaxe ten aanzien van gastro-intestinale bijwerkingen met protonpompremmers bij relevante comedicatie (bijvoorbeeld met NSAID’s, trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia) of comorbiditeit (gastritis, ulcuslijden, maagbloeding of maagperforatie in de voorgeschiedenis). Overweeg botdichtheidsmetingen en osteoporoseprofylaxe alleen bij langdurig gebruik (>3 maanden) van dexamethason.
  • Overweeg bij een cumulatieve dosering vanaf 90 mg dexamethason gedurende ten minste vier weken te starten met PJP-profylaxe of bepaal maandelijks CD4 en/of lymfocyten en overweeg PJP-profylaxe bij een CD4 getal < 300/µl en/of een lymfocytengetal < 1,2.106/l.
  • Informeer patiënten over de symptomen van hyperglykemie bij gebruik van dexamethason en adviseer wekelijkse controle van niet-nuchtere glucose) in de thuissituatie via de huisarts). Controles kunnen na 6 weken gestaakt als de glucose normaal blijft.
  • Streef naar een zo laag mogelijke dosis van corticosteroïden bij behandeling met immuuntherapie.
  • Geef dexamethason s.c. (of eventueel i.v.) indien orale inname niet (meer) mogelijk is vanwege slikklachten.
  • Continueer dexamethason in de terminale fase totdat inname van orale medicatie niet meer mogelijk is. Het staken van corticosteroïden met de bedoeling om inklemming te laten optreden en de patiënt snel te laten overlijden wordt afgeraden.

Overwegingen

De aanbevelingen zijn gebaseerd op het hieronder besproken onderzoek, op drie recente reviews (Bhangoo, 2011; Ly, 2017; Ryken, 2010) en op de mening van de werkgroep.

 

Er is geen placebo gecontroleerd onderzoek naar het effect van dexamethason bij hersenmetastasen gevonden. De symptomatische responspercentages in case series variëren van 33 tot 84% (Wolfson, 1994; Sarin, 2003; Bezjak, 2002). Het effect van corticosteroïden is meestal binnen 24 tot 48 uur merkbaar en het maximale effect wordt na 3 tot 7 dagen gezien (Oneschuk, 1998; Sarin, 2003). De kans op respons is groter bij verhoogde intracraniële druk en/of dreigende herniatie en bij progressieve en/of kort bestaande focale uitvalsverschijnselen (Oneschuk, 1998; Sarin, 2003). Er wordt soms verondersteld dat de respons op corticosteroïden voorspellend is voor de respons op radiotherapie. In het onderzoek van Bezjak (2002) was er echter geen relatie tussen de symptomatische respons op corticosteroïden en de symptomatische response op radiotherapie (Bezjak, 2002).

 

Er is één vergelijkend onderzoek verricht naar het effect van de dosis van de dexamethason (Vecht, 1994) bij hersenmetastasen. In dit onderzoek waren patiënten met massaal oedeem, obstructiehydrocefalus, verlaagd bewustzijn en hersenstamdysfunctie uitgesloten. Daarbij bleek dat 4 mg/dag dexamethason even effectief was ten aanzien van de verbetering van de KPS als 8 of 16 mg/dag dexamethason, mits er geen sprake was van (dreigende) herniatie.

 

Corticosteroïden worden vaak gegeven ter preventie of behandeling van (toename van) hersenoedeem bij hersenmetastasen tijdens radiotherapie (Millar, 2004). Dit is gebaseerd op expert opinion. Goed onderzoek hiernaar ontbreekt. De werkgroep is van mening dat behandeling met dexamethason tijdens radiotherapie afhankelijk is van de symptomatologie, locatie van de hersenmetastase(n), hoeveelheid hersenoedeem en soort radiotherapie (stereotactisch of whole brain).

 

Na afloop van de radiotherapie wordt meestal getracht de corticosteroïden af te bouwen en te staken. Bij circa 20% van de patiënten blijkt het ook op langere termijn niet mogelijk om na totale schedelbestraling de corticosteroïden te staken (Hempen, 2002). Er zijn geen studies over het afbouwen van corticosteroïden na stereotactische radiotherapie.

 

Drie reviews adviseren om standaard te starten met 4 tot 8 mg/dag, verdeeld over 1 tot 2 doses (Bhangoo, 2011; Jessurun, 2019; Ly, 2017). Gelet op de biologische halfwaardetijd kan volstaan worden met een doseringsfrequentie van 1x per dag. De werkgroep adviseert onder normale omstandigheden een startdosering dexamethason van 1dd 4 mg p.o. (of eventueel s.c. of i.v.). Bij co-medicatie met fenytoine of carbamazepine dient verhoging van de dosering tot 1dd 8 mg overwogen te worden. Bij ernstige situaties (massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, verlaagd bewustzijn of hersenstamdysfunctie) wordt een bolus van 10 mg s.c. of i.v. gegeven en een onderhoudsbehandeling van 1dd 8 mg (en in zeldzame gevallen hogere doseringen) p.o. (eventueel s.c. of i.v.) (Bhangoo, 2011; Ly, 2017).

 

Dexamethason wordt alleen geadviseerd bij symptomatische hersenmetastasen (Bhangoo, 2011; Ly 2017; Ryken, 2010). Dat geldt ook tijdens radiotherapie of systemische therapie (Ly, 2017).Bij slikklachten kan dexamethason s.c. (of eventueel i.v.) worden gegeven.

 

Behandeling met corticosteroïden gaat in circa 80% van de gevallen gepaard met (soms invaliderende) bijwerkingen (Hempen, 2002; Oneschuk, 1998; Sarin, 2003; Sturdza, 2008; Vecht, 1994). Het aantal en de ernst van de bijwerkingen is afhankelijk van de dosis (meer bijwerkingen bij 8 en 16 mg dexamethason/dag dan bij 4 mg/dag) en de duur van de behandeling (meer bij een duur > 3 weken) (Jessurun, 2019; Ly, 2017; Vecht, 1994). Alle bijwerkingen zijn vrijwel altijd reversibel. Lange termijn bijwerkingen (zoals osteoporose en hypertensie), Cushing face en centripetale adipositas treden alleen op bij patiënten met hersenmetastasen met een overleving van maanden tot jaren. Op de korte termijn komen slapeloosheid, psychische veranderingen, hyperglykemie, orale candidiasis en proximale spierzwakte het vaakst voor.

 

De relatie tussen gebruik van corticosteroïden en gastro-intestinale klachten staat ter discussie (Conn, 1985; Sarin, 2003). Naar alle waarschijnlijkheid is er alleen een verhoogd risico bij het bestaan van andere risicofactoren (ulcuslijden, maagbloeding of maagperforatie in de voorgeschiedenis of relevante co-medicatie) en mogelijk ook dan alleen bij hoge doseringen (> 4 mg dexamethason/dag) (Conn, 1985).

 

Vanwege de bijwerkingen en de relatie daarvan met de dosering en duur van de behandeling adviseren alle reviews om corticosteroïden in een zo laag mogelijk dosering en zo kort mogelijk te gebruiken (Bhangoo, 2011; Ly, 2017; Ryken, 2010).

 

Preventie van maagdarmklachten door middel van een protonpompremmer wordt alleen aanbevolen bij het bestaan van andere risicofactoren (ulcuslijden, maagbloeding of maagperforatie in de voorgeschiedenis of relevante co-medicatie, zoals NSAID’s, acetylsalicylzuur, clopidogrel, coumarinederivaten, DOAC’s of laagmoleculair heparine). Ga in dit geval ook na of er interacties ontstaan met protonpompremmer en systemische therapie, indien patient deze nog krijgt.

 

Botdichtheidsmetingen en osteoporoseprofylaxe zijn alleen noodzakelijk bij langdurig (>3 maanden) gebruik van dexamethason. In de praktijk zal de noodzaak zich zelden voordoen.

 

Er is niet of nauwelijks systematisch onderzoek gedaan naar de noodzaak om hyperglykemie tijdens gebruik van dexamethason vroegtijdig te onderkennen en te behandelen (zie: Roberts, 2018). De werkgroep adviseert om de eerste zes weken wekelijks een bloedsuiker ’s middags of ’s avonds (dus niet nuchter) te controleren. Bij normale bloedsuikers en een stabiele of afgenomen dosering dexamethason kan de controle worden gestaakt.

 

Bij een bekende of nieuw ontstane diabetes mellitus kan de desbetreffende bijlage van de HNG-standaard Diabetes mellitus type 2: beleid bij gebruik van corticosteroiden bij patienten met diabetes mellitus type 2’worden geraadpleegd (https://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/diabetes-mellitus-type-2).

 

Bij een hoge cumulatieve dosering dexamethason (> 90 mg) in combinatie met systemische therapie is er een verhoogd risico op een pneumonie ten gevolge van pneumocystis jirovici (PJP) (Cooley, 2014; Minderhoud, 2018; De Vos, 2013). De werkgroep adviseert bij een hoge cumulatieve dosering dexamethason (>90 mg gedurende 4 weken of langer) en een langere overleving PJP-profylaxe te starten of maandelijks het CD4-getal en het lymfocytenaantal te controleren. Bij een CD4 getal < 300/µl en/of een lymfocytengetal < 1,2.106/l wordt PJP-profylaxe overwogen (Cooley, 2014; de Vos, 2013).

 

Bij patiënten die behandeld worden met immuuntherapie is er een relatieve contra-indicatie voor het gebruik van corticosteroïden bij symptomatische hersenmetastasen, aangezien behandeling met corticosteroïden (mogelijk) het effect van immuuntherapie doet afnemen (Jessurun, 2019). Hierbij zal een afweging gemaakt moeten worden tussen de noodzaak voor het geven van corticosteroïden ter verlichting van de neurologische symptomen enerzijds en een mogelijke afbreuk van het effect van immuuntherapie anderzijds. In ieder geval wordt gestreefd naar de laagst mogelijke dosering.

 

Corticosteroïden kunnen soms niet worden gestaakt of worden opnieuw gestart bij recidief of progressie van hersenmetastasen. In de terminale fase wordt soms overwogen om de corticosteroïden te staken met de implicatie danwel de intentie dat er (toename van) hersenoedeem en inklemming optreedt en de patiënt snel overlijdt. Er is geen onderzoek hiernaar verricht. De werkgroep is van mening dat toename van hersenoedeem en snel overlijden veel meer uitzondering dan regel zijn. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat patiënten in de terminale fase relatief gedehydreerd zijn en dat hersenoedeem daardoor minder snel optreedt. Dit beleid wordt door de werkgroep dan ook niet aangeraden.

 

Indien als gevolg van slikklachten dexamethason niet meer kan worden ingenomen, kan het subcutaan (of eventueel intraveneus) in dezelfde dosering worden toegediend.

 

Als de patiënt in de terminale fase geen orale medicatie meer inneemt doet de vraag zich voor (mede gelet op de lange halfwaardetijd van dexamethason) of het noodzakelijk en zinvol is om de dexamethason parenteraal (subcutaan of intraveneus) te continueren. De werkgroep is van mening dat dit bij een zeer korte levensverwachting (korter dan enkele dagen) niet noodzakelijk is, tenzij de klinische praktijk bij de desbetreffende patiënt heeft laten zien dat er een grote kans is op snel ontstaan van symptomen na staken van de dexamethason.

Inleiding

Corticosteroïden worden ingezet ter vermindering van (toename van) hersenoedeem en daarmee van de symptomen ten gevolge van hersenmetastasen. In de praktijk wordt meestal dexamethason gegeven. De werking van dexamethason berust vermoedelijk op een afname van capillaire permeabiliteit en/of verhoogd transport van natrium en water over de endotheelcellen in de hersenen door herstel van de bloedhersenbarrière en/of door remming van VEGF (Ly, 2017).

 

De biologische beschikbaarheid van dexamethason bij orale toediening is 80 tot 100%. Bij subcutane en intraveneuze toediening wordt dezelfde dosis gegeven als bij orale toediening. De biologische halfwaardetijd bedraagt 34 tot 72 uur (Farmacotherapeutisch Kompas). De klassieke anti-epileptica (fenytoïne en carbamazepine) geven door inductie van het cytochroom P450-systeem een verhoogde afbraak van dexamethason (Gattis, 1996; Ly, 2017).

Zoeken en selecteren

Voor deze uitgangsvraag is geen systematische zoekactie uitgevoerd. Voor de overwegingen is literatuuronderzoek gedaan door de werkgroepleden.

Referenties

  1. Bezjak A, Adam J, Barton R, Panzarella T, Laperriere N, Wong CS, et al. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain metastases. Eur J Cancer 2002; 38(4): 487-96.
  2. Bhangoo SS, Linskey ME, Kalkanis SN. Evidence-based guidelines for the management of brain metastases. Neurosurg Clin N Amer 2011; 22: 97-104.
  3. Conn HO, Poynard T. Adrenocorticosteroid administration and peptic ulcer: a critical analysis. J Chronic Dis 1985; 38(6): 457-68.
  4. Cooley L, Dendle C, Wolf J, Teh BW, Chen SC, Boutlis C, Thursky KA. Consensus guidelines for diagnosis, prophylaxis and management of Pneumocystis Jirovecii Pneumonia in patients with hematological and solid malignancies. Int Med J 2014; 44: 1350-1363.
  5. Gattis WA, May DB. Possible interaction involving phenytoin, dexamethasone, and antineoplastic agents: a case report and review. Ann Pharmacother 1996 May;30(5):520-6.
  6. Hempen C, Weiss E, Hess CF. Dexamethasone treatment in patients with brain metastases and primary brain tumors: do the benefits outweigh the side-effects? Support Care Cancer 2002; 10(4): 322-8.
  7. Jessurun CAC, Hulsbergen AFC, Cho LD, et al. Evidence-based dexamethasone dosing in malignant brain tumors: what do we really know? J neuro-Oncol 2019; 144: 249-264.
  8. Ly KI, Wen PY. Clinical relevance of steroid use in neuro-oncology. Curr Neurol Neurosci Rep 2017; 17: 5.
  9. Millar BM, Bezjak A, Tsao M, Sturdza A, Laperriere N. Defining the impact and contribution of steroids in patients receiving whole-brain irradiation for cerebral metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2004; 16(5): 339-44.
  10. Minderhoud TC, van Meer PA, van Thiel RJ, den Hoed CM, van Daele PLA, Schurink CAM., Infecties bij gebruik van glucocorticoiden. Nederlands Tijdschr Geneesk 2018; 162: D2215. Published Aug 2018.
  11. Oneschuk D, Bruera E. Palliative management of brain metastases. Support Care Cancer 1998; 6(4): 365-72.
  12. Roberts A, James J, Dhatariya. Management of hyperglycaemia and steroid (glucocorticoid) therapy: a guideline from the Joint British Diabetes Societies (JBDS) for Inpatient Care group. Diabetes Med 2018; 35: 1011-1017.
  13. Ryken TC, McDermott M, Robinson PD, Ammirati M, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of steroids in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96(1): 103-14.
  14. Sarin R, Murthy V. Medical decompressive therapy for primary and metastatic intracranial tumours. Lancet Neurol 2003; 2(6): 357-65.
  15. Sturdza A, Millar BA, Bana N, Laperriere N, Pond G, Wong RK, et al. The use and toxicity of steroids in the management of patients with brain metastases. Support Care Cancer 2008; 16(9): 1041-8.
  16. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, van Vliet JJ, van Putten WL. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44(4): 675-80.
  17. De Vos FY, Gijtenbeek JM, Bleeker-Rovers CP, van Herpen CM. Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis during temozolomide treatment for high-grade gliomas. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85(3):373-82.
  18. Wolfson AH, Snodgrass SM, Schwade JG, Markoe AM, Landy H, Feun LG, et al. The role of steroids in the management of metastatic carcinoma to the brain. A pilot prospective trial. Am J Clin Oncol 1994; 17(3): 234-8.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Palliatieve zorg

NVN

2020

2025

5 jaar

LWNO

-

Behandeling met corticosteroïden

NVN

2020

2025

5 jaar

LWNO

-

Behandeling met anti-epileptica

NVN

2020

2025

5 jaar

LWNO

-

Behandeling van hoofdpijn

NVN

2020

2025

5 jaar

LWNO

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.