Behandeling met anti-epileptica bij hersenmetastasen

Beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Welke anti-epileptica zijn eerste keus middelen voor epileptische aanvallen bij patiënten met hersenmetastasen?

Aanbeveling

Schrijf geen anti-epileptica voor als primaire profylaxe van epileptische aanvallen.

Behandel patiënten met epileptische aanvallen ten gevolge van hersenmetastasen met levetiracetam of valproaat, alternatief is lamotrigine.

Switch naar een ander anti-epilepticum bij falen van het eerste. Daarna kan worden overgegaan op een combinatiebehandeling (bijvoorbeeld levetiracetam en valproaat).

Schrijf vanwege de enzyminducerende werking en daarmee interactie met corticosteroiden en chemotherapie, bij voorkeur geen carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine of topiramaat voor.

Schrijf een benzodiazepine voor om een epileptische aanval in de thuissituatie te kunnen couperen (bijvoorbeeld midazolam neusspray 2,5 mg in beide neusgaten, zo nodig herhalen).

Indien midazolam nasaal niet effectief is, coupeer dan een epileptische aanval met midazolam of levetiracetam subcutaan of intraveneus als een arts of verpleegkundige beschikbaar is om de injectie te geven.

Bouw de anti-epileptica na behandeling van de hersenmetastasen af op individuele basis en in overleg met de patiënt.

In de stervensfasewanneer orale medicatie niet meer kan worden ingenomen, moet individueel worden afgewogen of het anti-epileptcum veilig gestaakt kan worden. Indien bij de individuele patiënt de kans op epileptische aanvallen in deze situatie hoog wordt ingeschat: schrijf het anti-epilepticum voor via een andere toedieningsweg (bijvoorbeeld valproaat rectaal, clonazepam sublinguaal of buccaal, of levetiracetam subcutaan). Alternatief is alleen aanvalsbehandeling met midazolam nasaal. Bij recidiverende epileptische aanvallen kan midazolam s.c. worden voorgeschreven.

Overwegingen

De teksten van de vorige richtlijn Hersenmetastasen (2011) en de richtlijn Palliatieve zorg bij hersenmetastasen (2010) werden als uitgangspunt genomen. De richtlijn Epilepsie van de NVN (2018) (https://epilepsie.neurologie.nl/cmssite7/index.php) dient als basis voor de overwegingen en aanbevelingen, aangevuld met relevante literatuur.

In 2017 is de classificatie van aanvalstypen en epilepsie syndromen aangepast (classificatie ILAE (International League Against Epilepsy, 2017). Bij patiënten met hersenmetastasen is sprake van focale epilepsie op basis van een structureel letsel. De meest voorkomende epileptische aanvallen bij patiënten met hersenmetastasen zijn: 1) focale aanval met intacte gewaarwording (voorheen eenvoudige partiële aanval); 2) focale aanval met verminderde gewaarwording (voorheen complex partiële aanval) en 3) focaal naar bilateraal tonisch-clonische aanval (voorheen secundair gegeneraliseerde aanval). De etiologie van de epileptische aanvallen is meestal de hersenmetastase(n). Metabole of toxische oorzaken (bijvoorbeeld bijwerkingen van medicatie zoals chemotherapie) kunnen echter eveneens een rol spelen. Bij de behandeling van de epileptische aanvallen wordt ernaar gestreefd de tonische clonische aanvallen en focale aanvallen met langdurige postictale uitvalsverschijnselen onder controle te krijgen met anti-epileptica, ook in de laatste levensfase. Voor kortdurende focale aanvallen, die niet frequent optreden, is het niet altijd nodig anti-epileptica te starten of aan te passen, bijvoorbeeld als dat in de laatste levensfase niet oraal mogelijk is.

Welk anti-epilepticum heeft de voorkeur?

Er zijn bij patiënten met primaire of secundaire hersentumoren nauwelijks studies waarin anti-epileptica worden vergeleken of waarin het effect van anti-epileptica of van behandeling op het optreden van epileptische aanvallen wordt geëvalueerd. De meste studies betreffen patiëntenpopulaties met primaire hersentumoren, zoals een glioom (Kerrigan, 2011; Avila, 2017).

Aanvalsbehandeling

Tonisch-clonische aanvallen duren meestal korter dan twee minuten en een duur langer dan vijf minuten is ongewoon. De richtlijn Epilepsie adviseert een aanval na (maximaal) vijf minuten te couperen, tenzij bekend is dat de aanvallen altijd langer dan vijf minuten duren. Bij focale aanvallen is couperen na een duur van vijf minuten minder stringent. Aanvallen worden gecoupeerd met een benzodiazepine. In de thuissituatie, wanneer geen intraveneuze toegangsweg beschikbaar is, heeft midazolam buccaal/nasaal de voorkeur. Midazolam neusspray (2,5 mg/dosis, flacon 10ml; 1 dosis in elk neusgat, zo nodig herhalen) wordt tegenwoordig veelal voorgeschreven. Diazepam rectaal in de vorm van een rectiole (Stesolid®) kan als tweede keus medicatie worden beschouwd in de thuissituatie. Wanneer een verpleegkundige of arts beschikbaar is, zijn zowel lorazepam als midazolam subcutaan of intraveneus een alternatief.

Onderhoudsbehandeling

Afgeleid van de aanbevelingen uit de richtlijn Epilepsie voor patiënten met hersenmetastasen:

Maak gebruik van monotherapie levetiracetam of valproaat bij de behandeling van epilepsie bij patiënten met hersenmetastasen. Lamotrigine is ook een goede eerste keuze, met de kanttekening dat een effectieve spiegel niet meteen bereikt zal worden.
Kies bij onvoldoende effect van eerste keuze monotherapie voor een ander bovengenoemd eerste keuze middel of voor een combinatie.
Overweeg daarna de middelen brivaracetam, clobazam (add-on), gabapentine, lacosamide, perampanel, pregabaline en zonisamide (in alfabetische volgorde).
Vanwege de enzyminducerende werking hebben carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine en topiramaat niet de voorkeur bij de behandeling van patiënten met een hersenmetastasen vanwege de inductie van het cytochroom P450-co-enzymsysteem.

Valproaat heeft een remmend effect op het cytochroom P450-co-enzymsysteem (Yap, 2008). Valproaat kan effect op de trombocytenfunctie hebben en daardoor de bloedingstijd verlengen, maar het is niet zeker of deze effecten ook klinisch relevant zijn. In retrospectieve studies werd dit niet vastgesteld. Daarnaast kan het (zelden) trombocytopenie veroorzaken.

Lamotrigine heeft als nadeel dat het langzaam moet worden ingeslopen en niet intraveneus kan worden gegeven. Gabapentine en pregabaline worden meestal als add-on medicatie gebruikt.

Bijwerkingen van anti-epileptica, zoals vermoeidheid en cognitieve stoornissen, kunnen de kwaliteit van leven ernstig beperken. Zie voor de bijwerkingen het Farmacotherapeutisch kompas en de richtlijn Epilepsie van de NVN.

Bij patiënten die na behandeling van de hersenmetastase(n) aanvalsvrij zijn, rijst de vraag of de anti-epileptica kunnen worden gestaakt. De aard van de epileptische aanvallen, de impact van de aanvallen op de kwaliteit van leven, de bijwerkingen van de anti-epileptica, het risico op recidief hersenmetastasen en het te nemen risico op verlies van rijgeschiktheid bij recidief van de aanvallen spelen hierbij een rol. Bij patiënten met hersenmetastasen bleek een resectie van de hersenmetastase(n) in de meerderheid van de patiënten bij een gemiddelde follow-up van 5 maanden tot aanvalsvrijheid te leiden, met gebruik van anti-epileptica. Het risico op epileptische aanvallen was groter bij patiënten met een subtotale resectie, locatie van de hersenmetastase in de temporaalkwab, geen chemotherapie postoperatief, en recidief hersenmetastasen. In deze studie bleek radiotherapie geen voorspellende waarde te hebben voor de aanvalsvrijheid (Wu, 2017).

Het effect van behandeling van hersentumoren op epileptische aanvallen en het afbouwen van anti-epileptica na behandeling is vooral onderzocht bij primaire hersentumoren, zoals gliomen en meningeomen. Het voorspellen van het risico op het recidiveren van epileptische aanvallen blijkt zeer moeilijk. Er wordt minstens een jaar aanvalsvrijheid geadviseerd en zorgvuldig overleg met de patiënt voordat afbouwen van anti-epileptica kan worden overwogen (Koekkoek, 2017).

Alternatieven voor orale of intraveneuze toediening zijn nasale, rectale, subcutane of eventueel intramusculaire toedieningen. Zie onderstaande tabel.

Tabel 1

	Oraal/iv	Nasaal	Buccaal	Rectaal	Subcutaan	Intramusculair
Levetiracetam	x
Valproaat	x			x
Clonazepam	x		x		x	x
Midazolam	x	x	x		x	x

De doseringen zijn dezelfde als de orale dosering. Er zijn enkele vermeldingen in de literatuur over subcutaan of rectaal toedienen van levetiracetam (Sutherland, 2018; Slikkerveer, 2010). De data zijn echter van onvoldoende kwaliteit om deze toedieningswegen voor de onderhoudsbehandeling aan te bevelen. Clonazepam is niet officieel geregistreerd voor buccale, sublinguale en subcutane toediening.

In de stervensfase wordt, als orale inname niet meer mogelijk is, individueel afgewogen of het anti-epilepticum veilig kan worden gestaakt. Indien bij een individuele patiënt de kans op epileptische aanvallen dan toch nog hoog wordt ingeschat, kan valproaat rectaal of levetiracetam subcutaan worden overwogen. Indien epileptische aanvallen optreden kan midazolam intranasaal of subcutaan worden gegeven.

Onderbouwing

Achtergrond

Epileptische aanvallen treden op bij 10 tot 25% van de patiënten met hersenmetastasen als presenterend symptoom en bij tot 40% in het ziekteverloop daarna. De impact van de epileptische aanvallen op de kwaliteit van leven is groot. Er is derhalve een duidelijke indicatie voor behandeling met anti-epileptica. De behandeling is in principe niet anders dan van niet-tumor geassocieerde symptomatische epilepsie, waarbij de ernst van de epileptische aanvallen (frequentie en soort), de bijwerkingen van anti-epileptica en de interacties met andere medicijnen een belangrijke rol spelen bij het medicamenteuze beleid.

Profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersenmetastasen die nog geen epileptische aanvallen hebben gehad, heeft in het algemeen geen invloed op de incidentie van het optreden van epileptische aanvallen en is derhalve niet geïndiceerd (Mikkelsen, 2010). Het wel of niet optreden van epileptische aanvallen heeft geen invloed op de overleving (Chago-Diaz, 2018). Zodra een patiënt met hersenmetastasen een epileptische aanval heeft gehad is de recidiefkans hoog en wordt over het algemeen besloten anti-epileptica te starten.

Zoeken en selecteren

Voor deze uitgangsvraag is geen systematische zoekactie uitgevoerd. Voor de overwegingen is literatuuronderzoek gedaan door de werkgroepleden.

Referenties

Avila, EK, Chamberlain M, Schiff, D, Reijneveld JC et al. Seizure control as a new metric in assessing efficacy of tumor treatment in low-grade glioma trials. Neuro Oncol 2017: 19 (1)12-21.
Cacho-Diaz B, San-Juan D, et al. Choice of antiepileptic drugs affects the outcome in cancer patients with seizures. Clin Transl Oncol 2018 Jun 4. doi: 10.1007/s12094-018-1892-6. (Epub ahead of print).
Kerrigans S, Grant R. Antiepileptic drugs for treating seizures in adults with brain tumours (review). Coachrane Database of Sytematic Reviews 2011, Aug 10;(8):CD008586. doi: 10.1002/14651858.CD008586.pub2.
Koekkoek JAF, Dirven L, Taphoorn JB. The withdrawal of antiepileptic drugs in patients with low grade and anaplastic glioma. Rev Neurotherapeutics 2017: 2: 193-202.
Mikkelsen T, Paleologos NA, et al. The role of prophylactic anticonvulsants in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96(1): 97-102.
Singh G, Rees JH, Sander JW. Seizures and epilepsy in oncological practice: causes, course, mechanisms and treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;78(4):342–9.
Slikkerveer M, van Rossum L, Krings AW. De farmacokinetiek van levetiracetam na rectale toediening bij gezonde vrijwilligers. PW Wetenschappelijk Platform 2010; 4:151-153.
Sutherland AE, Curtin J, Bradley V, Bush O, Presswood M, Hedges V, Naessens K. Subcutaneous levetiracetam for the management of seizures at the end of life. BMJ Support Palliat Care 2018; 8(2): 129-135.
Wu A, Weingart JD, et al. Risk factors for preoperative seizures and loss of seizure control in patients undergoing surgery for metastatic brain tumors. World Neurosurgery 2017;104: 120-129.
Yap KY-L, Chui WK, Chan A. Drug interactions between chemotherapeutic regimens and antiepileptics. Clin Ther 2008; 30(8): 1385-1407.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Palliatieve zorg	NVN	2020	2025	5 jaar	LWNO	-
Behandeling met corticosteroïden	NVN	2020	2025	5 jaar	LWNO	-
Behandeling met anti-epileptica	NVN	2020	2025	5 jaar	LWNO	-
Behandeling van hoofdpijn	NVN	2020	2025	5 jaar	LWNO	-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

Met dank aan

dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

Met ondersteuning van

dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Gijtenbeek	Neuroloog Radboud UMC	Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019 Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019 Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018	Geen	Geen
Dewit	Radiotherapeut-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis	Geen	Centrum behandelt ook met Gamma Knife	Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.
Van Elst	Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald) Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.	In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).	Geen	Geen
Enting	Neuroloog UMC Groningen	Geen	Geen	Geen
Gathier	Neuroloog Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis	Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald) Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald) Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald) Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)	Geen	Geen
de Graeff	Internist-oncoloog UMC Utrecht	Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt	Geen	Geen
Heessels-Smetsers	verpleegkundig specialist oncologie Catharina ziekenhuis	Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)	Geen	Geen
Hendriks	Longarts Maastricht UMC+,	PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca) II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche) III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)	Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond. Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen. Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen) Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)	De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.
Jacobs-van Leur	Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)	Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)	Geen	Geen
Lagerwaard	Radiotherapeut-oncoloog Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Geen	Geen
Nandoe Tewarie	Neurochirurg Haaglanden MC	Geen	Geen	Geen
Smits	Radioloog en professor Erasmus MC	Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald) Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk) Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald) President-elect van de ESMRMB Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)	Geen	Geen
de Vos	Internist-oncoloog UMC Utrecht	Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald) Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid (onbetaald) Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald) Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald) European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)	Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.	Geen
Zindler	Radiotherapeut-oncoloog Erasmus MC	Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.	Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Richtlijnendatabase

Hersenmetastasen