Epidemiologie en etiologie - Hersenmetastasen

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Inleiding

De incidentie van hersenmetastasen

Patienten met solide tumoren ontwikkelen in 10-40% hersenmetastasen. (Nussbaum, 1996; Gavrilovic, 2005). De exacte incidentie is echter niet bekend omdat het optreden van hersenmetastasen niet wordt geregistreerd in de landelijke databases. De incidentie van hersenmetastasen is sterk afhankelijk van het onderliggende tumortype en het stadium van de primaire tumor. Daarnaast treedt variatie in gerapporteerde incidentie op als gevolg van verschillen in methodologie (zo is de frequentie van hersenmetastasen in obductiestudies hoger dan in populatie gebaseerde studies: Fox, 2011; Nayak, 2012). Bij patiënten die zich presenteren met hersenmetastasen heeft 60 tot 80% ook extracraniële metastasen (Vuong, 2011). Bij de helft van de patiënten wordt een enkelvoudige hersenmetastase gevonden. Wanneer er in de rest van het lichaam geen metastasen aanwezig zijn wordt gesproken van een, veel minder vaak voorkomende, solitaire hersenmetastase (DeAngelis LM & Posner JB Boek, 2009). Longcarcinomen, vooral kleincellige longcarcinomen, mammacarcinomen en melanomen zijn vaker geassocieerd met multipele hersenmetastasen dan niercel- en gastro-intestinale carcinomen (Nussbaum, 1996). Men spreekt van synchrone hersenmetastasen als de hersenmetastasen gelijktijdig met de primaire tumor worden vastgesteld, en van metachrone hersenmetastasen als de hersenmetastasen worden vastgesteld bij een reeds bekende primaire tumor.

 

Relatie met systemische maligniteiten

Er bestaat een duidelijke relatie tussen het optreden van hersenmetastasen en bepaalde typen tumoren. Longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom geven het vaakst hersenmetastasen en zorgen gezamenlijk voor 67-80% van de hersenmetastasen. (Nayak, 2012). Niercel-, gastrointestinale- en gynaecologische tumoren en sarcomen metastaseren minder frequent naar de hersenen, al worden hersenmetastasen van deze typen tumoren steeds vaker gezien als gevolg van de langere overleving van patiënten door de uitbreiding van de (systemische) behandelmogelijkheden. Bij 5 tot 10% van de patiënten blijft de primaire tumor onbekend. Vaak wordt bij obductie de primair tumor alsnog gevonden en betreft dan meestal een longcarcinoom of adenocarcinoom van onbekende origine (DeAngelis LM & Posner JB Boek, 2009; Schouten, 2002).

 

Hieronder is voor het longcarcinoom, mammacarcinoom, melanoom en enkele overige tumoren beknopt de relatie met hersenmetastasen beschreven.

 

Longcarcinoom

Het longcarcinoom is de meest voorkomende oorzaak van hersenmetastasen. Ongeveer 30% van de patiënten met een niet kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en 50% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom (SCLC) ontwikkelt symptomatische hersenmetastasen tijdens het beloop van de ziekte (Wang, 2017). Ongeveer 25% van de patienten met NSCLC heeft hersenmetastasen ten tijde van de diagnose (Wang, 2017). Bij het SCLC presenteert 15% van de patiënten zich met hersenmetastasen (Seute, 2004) en worden hersenmetastasen gevonden bij 50% van de patiënten bij obductie (Hirsch, 1983).

 

Naast het type longcarcinoom lijken er verschillende factoren van invloed op het ontwikkelen van hersenmetastasen, zoals biologische en tumorgenetische factoren (Grinberg-Rashi, 2009; Hubbs, 2010). Het blijft echter op basis van de huidige literatuur onduidelijk of de aanwezigheid van een driver mutatie zoals een EGFR- of ALK-translocatie geassocieerd is met een verhoogde incidentie van hersenmetastasen van het NSCLC, of dat de verhoogde cumulatieve incidentie komt door farmacologisch falen van de eerste generatie TKIs (Hendriks, 2014; Johung, 2016; Chen, 2017; Li, 2017; Chang, 2018).

 

Mammacarcinoom

Na het longcarcinoom is het mammacarcinoom de meest voorkomende oorzaak van hersenmetastasen. Hersenmetastasen worden bij tot 20% van de patiënten gezien en treden meestal laat in het beloop op. Bij ongeveer 8% zijn hersenmetastasen reeds aanwezig ten tijde van de diagnose, meestal in de aanwezigheid van extracraniële metastasen (Leone, 2015; Leone, 2017). Meerdere factoren geven een verhoogd risico op de ontwikkeling van hersenmetastasen, zoals jonge leeftijd, een verder gevorderd stadium, HER2 positieve tumoren en triple negatieve (ER -, PR - en HER2-) tumoren. Zo ontwikkelt tot 50% van de patiënten met een HER2 positieve of triple negatieve tumor uiteindelijk hersenmetastasen (Lin, 2013).

 

Melanoom

Ondanks de lagere prevalentie als tumortype in vergelijking met het long- en mammacarcinoom, heeft het melanoom het hoogste risico op verspreiding naar de hersenen. Vandaar dat het melanoom na het long- en mammacarcinoom de meest voorkomende oorzaak is van hersenmetastasen. Ten tijde van de diagnose presenteert 7% van de patiënten zich met hersenmetastasen. Dit percentage loopt op tot 40-60% bij patiënten met gemetastaseerd melanoom (Gardner, 2017). . Verschillende factoren, zoals een hoge Breslow dikte en melanoomlokalisatie in het hoofdhalsgebied en romp, verhogen het risico op hersenmetastasen. Melanoom mutaties zoals BRAF en NRAS mutaties zijn mogelijk ook geassocieerd met een verhoogd risico (Bedikian, 2011; Ajithkumar, 2015).

 

Overige tumoren

Gastrointestinale tumoren metastaseren niet vaak naar de hersenen. Van deze tumoren metastaseert het colorectaal carcinoom het vaakst naar de hersenen met een incidentie van 0,6 tot 3,2%, vaak in een laat stadium van de ziekte, waarbij de meeste patiënten dan inmiddels ook elders metastasen hebben (Christensen, 2016).

 

Van patiënten met een niercelcarcinoom ontwikkelt ongeveer 8% hersenmetastasen tijdens het beloop van de ziekte, en ook hiervan stijgt de incidentie (Barnholtz-Sloan, 200; Bianchi, 2012, Sun, 2018).

 

Hersenmetastasen van kiemceltumoren zijn zeldzaam, en treden op bij minder dan 1% van alle patiënten, en bij ongeveer 10% van de patiënten met vergevorderde ziekte. Bij 30 tot 90% van deze patiënten zijn er dan ook metastasen elders. In 90 tot 99% van de gevallen is de primaire tumor een nonseminoma; puur seminoom wordt slechts zeer zelden gevonden (Oechsle, 2011).

 

Blaastumoren, bot- en wekedelentumoren, ovariumcarcinoom, prostaatkanker, hoofdhalskanker, schildklierkanker, basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom, hepato-pancreato-biliaire tumoren, slokdarm- en maagkanker en neuro-endocriene tumoren metastaseren zelden naar de hersenen (Dong, 2017; Hoiczyck, 2014; Pakneshan, 2014; Caffo, 2013; Ngan, 2002; Henriques de Figueiredo, 2014; Brougham; 2012; Wang, 2017; Oweira, 2017; Frega, 2018; Wu 2018; Pavel, 2010).

Referenties

  1. Ajithkumar T, Parkinson C, Fife K, Corrie P, Jefferies S Evolving treatment options for melanoma brain metastases. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):e486-97.
  2. Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, Vigneau FD, Lai P, Sawaya RE. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System.J Clin Oncol. 2004 Jul 15; 22(14):2865-72.
  3. Bedikian AY, Wei C, Detry M, et al. Predictive factors for the development of brain metastasis in advanced unresectable metastatic melanoma. Am J Clin Oncol 2011; 34: 603–10.
  4. Bianchi M, Sun M, Jeldres C, et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol 2012; 23:973-80.
  5. Brougham ND, Dennett ER, Cameron R, Tan ST. The incidence of metastasis from cutaneous squamous cell carcinoma and the impact of its risk factors J Surg Oncol, 106 (2012), pp. 811-815
  6. Caffo O, Veccia A, Fellin G et al (2013) Frequency of brain metastases from prostate cancer: an 18-year single-institution experience. J Neurooncol 111:163–167.
  7. Chang WY, Wu YL, Su PL, Yang SC, Lin CC, Su WC. The impact of EGFR mutations on the incidence and survival of stages I to III NSCLC patients with subsequent brain metastasis. PLoS One. 2018 Feb 15;13(2):e0192161. doi: 10.1371/journal.pone.0192161.
  8. Chen G, Chen X, Zhang Y, Yan F, Fang W, Yang Y, Hong S, Miao S, Wu M, Huang X, Luo Y, Zhou C, Gong R, Huang Y, Zhou N, Zhao H, Zhang L. A large, single-center, real-world study of clinicopathological characteristics and treatment in advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer. Cancer Med. 2017 May;6(5):953-961.
  9. Christensen TD et al. Systematic review: brain metastases from colorectal cancer--Incidence and patient characteristics. BMC Cancer. 2016 Apr 1;16:260. doi: 10.1186/s12885-016-2290-5.
  10. DeAngelis LM, Posner JB. Intracranial metastases. In: DeAngelis LM, Posner JB, editors. Neurologic complications of cancer. New York: Oxford University Press; 2009. p. 141–19.
  11. Dong F, et al. Prognostic value of site-specifc metastases and therapeutic roles of surgery for patients with metastatic bladder cancer: a populationbased study. Cancer Manag Res. 2017;9:611–26
  12. Fox BD et al. Epidemiology of metastatic brain tumors. Neurosurg Clin N Am. 2011 Jan;22(1):1-6.
  13. Frega G, Garajová I, Palloni A, Barbera MA, Trossello Pastore M, Faccioli L, Spinardi L, De Lorenzo S, Cubelli M, Pantaleo MA, Biasco G, Brandi G. Brain Metastases from Biliary Tract Cancer: A Monocentric Retrospective Analysis of 450 Patients. Oncology. 2018;94(1):7-11.
  14. Gardner LJ, Ward M, Andtbacka RHI, Boucher KM, Bowen GM, Bowles TL, et al. Risk factors for development of melanoma brain metastasis and disease progression: a single-center retrospective analysis. Melanoma Res 2017; 27:477-484
  15. Gerstner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a treatment paradigm. J Clin Oncol 2007 Jun 1;25(16):2306-12.
  16. Giordana MT, Cordera S, Boghi A. Cerebral metastases as first symptom of cancer: a clinico-pathologic study. J Neurooncol. 2000;50:265–73
  17. Grinberg-Rashi H, Ofek E, Perelman M, Skarda J, Yaron P, Hajduch M, et al. The expression of three genes in primary non-small cell lung cancer is associated with metastatic spread to the brain. Clin Cancer Res 2009 Mar 1;15(5):1755-61.
  18. Hatzoglou V, Patel GV, Morris MJ, Curtis K, Zhang Z, Shi W, Huse J, Rosenblum M, Holodny AI, Young RJ. Brain metastases from prostate cancer: an 11-year analysis in the MRI era with emphasis on imaging characteristics, incidence, and prognosis. J Neuroimaging. 2014 Mar-Apr;24(2):161-6.
  19. Hendriks LE, Smit EF, Vosse BA, Mellema WW, Heideman DA, Bootsma GP, Westenend M, Pitz C, de Vries GJ, Houben R, Grünberg K, Bendek M, Speel EJ, Dingemans AM. EGFR mutated non-small cell lung cancer patients: more prone to development of bone and brain metastases? Lung Cancer. 2014 Apr;84(1):86-91.
  20. Henriques de Figueiredo B, Godbert Y, Soubeyran I, Carrat X, Lagarde P, Cazeau AL, Italiano A, Sargos P, Kantor G, Loiseau H, Bonichon F. Brain metastases from thyroid carcinoma: a retrospective study of 21 patients. Thyroid. 2014;24(2):270–276.
  21. Hirsch FR, Paulson OB, Hansen HH, et al: Intracranial metastases in small cell carcinoma of the lung. Prognostic aspects. Cancer 51:529-533, 1983.
  22. Hoiczyk M, Herbrik M, Grabellus F et al. Brain metastases in sarcoma patients: Incidence and outcome. J Clin Oncol 2014;32(suppl 15):10591a
  23. Hubbs JL, Boyd JA, Hollis D et al. Factors associated with the development of brain metastases: analysis of 975 patients with early stage nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2010;116:5038– 5046.
  24. Johung KL, Yeh N, Desai NB, Williams TM, Lautenschlaeger T, Arvold ND, Ning MS, Attia A, Lovly CM, Goldberg S, Beal K, Yu JB, Kavanagh BD, Chiang VL, Camidge DR, Contessa JN. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016 Jan 10;34(2):123-9.
  25. Laga AC, Schaefer IM, Sholl LM, French CA, Hanna J. Metastatic Basal Cell Carcinoma. Am J Clin Pathol. 2019 Nov 4;152(6):706-717.
  26. Leone JP, Leone BA. Breast cancer brain metastases: the last frontier.Exp Hematol Oncol. 2015 Nov 24;4:33.
  27. Leone JP, Leone J, Zwenger AO, Iturbe J, Leone BA, Vallejo CT. Prognostic factors and survival according to tumour subtype in women presenting with breast cancer brain metastases at initial diagnosis. Eur J Cancer. 2017 Mar;74:17-25.
  28. Li H, Cao J, Zhang X, Song X, Wang W, Jia S, Li Z, Jia H, Cao X, Zhou W, Lian J, Han S, Yang W, Xi Y, Lian S, Jing H. Correlation between status of epidermal growth factor receptor mutation and distant metastases of lung adenocarcinoma upon initial diagnosis based on 1063 patients in China. Clin Exp Metastasis. 2017 Jan;34(1):63-71.
  29. Li Z, Lu J, Zhao Y, Guo H (2011) The retrospective analysis of the frequency of EGFR mutations and efficacy of gefitinib in NSCLC patients with brain metastases. J Clin Oncol 29:e18065.
  30. Lin NU, Amiri-Kordestani L, Palmieri D, Liewehr DJ, Steeg PS. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers. Clin Cancer Res. 2013 Dec 1;19(23):6404-18.
  31. Lin NU, Winer EP. Brain metastases: the HER2 paradigm. Clin Cancer Res 2007 Mar 15;13(6):1648-55.
  32. Ngan RK, Yiu HH, Cheng HK, Chan JK, Sin VC, Lau WH. Central nervous system metastasis from nasopharyngeal carcinoma: a report of two patients and a review of the literature Cancer, 94 (2002), pp. 398-405
  33. Nussbaum et al. Brain metastases: Histology, multiplicity, surgery, and survival. Cancer. 1996;78(8):1781–1788.
  34. Nayak L. et al. Epidemiology of brain metastases. Curr Oncol Rep. 2012 Feb;14(1):48-54.
  35. Oechsle K, Bokemeyer C. Treatment of brain metastases from germ cell tumors. Hematol Oncol Clin N Am 25. 2011;25: 605–13.
  36. Oweira H, Petrausch U, Helbling D, et al. Prognostic value of site-specific metastases in pancreatic adenocarcinoma: a surveillance epidemiology and end results database analysis. World J Gastroenterol 2017;23:1872-80
  37. Pakneshan S, Safarpour D, Tavassoli F, Jabbari B. Brain metastasis from ovarian cancer: a systematic review. J Neurooncol. 2014 Aug;119(1):1-6.
  38. Pavel M, Grossman A, Arnold R, Perren A, Kaltsas G, Steinmüller T, de Herder W, Nikou G, Plöckinger U, Lopes JM, et al. ENETS consensus guidelines for the management of brain, cardiac and ovarian metastases from neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2010;91(4):326–32.
  39. Salvati M, D’Elia A, Frati A, Santoro A. Sarcoma metastatic to the brain: a series of 35 cases and considerations from 27 years of experience. J Clin Oncol. 2010;98:373–7.
  40. Schouten LJ et al. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer. 2002 May 15;94(10):2698-705.
  41. Seute T, Leffers P, ten Velde GPM, Twijnstra A (2004) Neurologic disorders in 432 consecutive patients with small cell lung carcinoma. Cancer 100:01–06.
  42. Sun M, et al. The Development of Brain Metastases in Patients with Renal Cell Carcinoma: Epidemiologic Trends, Survival, and Clinical Risk Factors Using a Population-based Cohort. Eur Urol Focus (2018), https://doi.org/ 10.1016/j.euf.2017.12.007
  43. Tsuda K, Tsurushima H, Takano S, Tsuboi K, Matsumura A. Brain metastasis from papillary thyroid carcinomas. Mol Clin Oncol. 2013 Sep;1(5):817-819.
  44. Vuong DA, Rades D, Vo SQ, Busse R. Extracranial metastatic patterns on occurrence of brain metastases. J Neurooncol. 2011.
  45. Wang BX, Ou W, Mao XY, Liu Z, Wu HQ, Wang SY. Impacts of EGFR mutation and EGFR-TKIs on incidence of brain metastases in advanced non-squamous NSCLC. Clin Neurol Neurosurg. 2017 Sep;160:96-100.
  46. Wang S, Wang A, Lin J et al (2017) Brain metastases from hepatocellular carcinoma: recent advances and future avenues. Oncotarget 8:25814–25829
  47. Wu S-G, Zhang W-W, Sun J-Y, et al. Patterns of distant metastasis between histological types in esophageal cancer. Front Oncol 2018;8:302.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.