Optimale beeldvorming bij hersenmetastasen

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Wat zijn de optimale radiologische technieken voor beeldvorming van hersenmetastasen?

Aanbeveling

Verricht bij de screening naar hersenmetastasen een MRI onderzoek van de hersenen zonder èn met toediening van contrast.

 

Verricht bij contra-indicaties voor MRI een CT onderzoek van de hersenen zonder èn met toediening van contrast. Overweeg een dubbele dosis contrast.

 

Gebruik voor MRI een dubbele dosis contrast voor planning van focale therapie; voor andere indicaties kan met een enkele dosis worden volstaan.

Overwegingen

CT versus MRI

In volgorde van toenemende sensitiviteit zijn de volgende radiologische technieken beschikbaar: CT na toediening van intraveneus jodium­houdend contrast, MRI zonder contrasttoediening, en MRI na intraveneuze toediening van gadoliniumhoudend contrast (Cherryman, 1990 ;Davis, 1991; Sze, 1990; Grzesiakowska en Tacikowska, 2002; Yuh, 1995; Schellinger, 1999). FDG-Positron Emission Tomography (FDG-PET-CT) zonder intraveneus jodiumhoudend contrast heeft een te lage sensitiviteit om als diagnostische modaliteit gebruikt te kunnen worden (Kitajima, 2008;Yi, 2008).

 

De sensitiviteit van een CT-scan met contrast voor de detectie van hersenmetastasen bij symptomatische patiënten is ongeveer 90% (Friedman, 1989; Patchell, 1990). De sensitiviteit van CT is lager dan die van MRI (Sze, 1990; Schellinger, 1999; Suzuki, 2004). Ook uit andere studies blijkt dat MRI gevoeliger is voor het detecteren van met name asymptomatische metastasen (Hochstenbag, 2003; Seute, 2008), alhoewel er weinig goede vergelijkende studies zijn. Wel moet worden opgemerkt dat met het voortschrijden van de techniek de sensitiviteit van CT is toegenomen, maar dat geldt ook voor MRI.

 

Vanwege superieure sensitiviteit is MRI is het onderzoek van eerste keuze; bij contra-indicaties voor MRI kan op CT worden teruggevallen. Een onderzoek zonder intraveneuze contrasttoediening wordt niet langer als een adequaat diagnostisch onderzoek van hersenmetastasen beschouwd. Dit geldt zowel voor CT als voor MRI.

 

Contrastdosis en tijdsinterval na intraveneuze contrasttoediening

De sensitiviteit van zowel MRI als CT kan worden verbeterd door gebruik van een dubbele dosis contrast. Dubbele contrastdosering bij CT is gebaseerd op oude literatuur (Davis, 1991) en er is geen recent onderzoek gepubliceerd dat deze bevindingen met de huidige generatie scanners ondersteunt dan wel tegenspreekt. Voor MRI is wel recente literatuur beschikbaar, waaruit blijkt dat ook bij nieuwere, 3D technieken een dubbele dosis de detectie van hersenmetastasen verhoogt (Ochi, 2014). De sensitiviteit van een post-contrast MRI kan ook worden verhoogd door gebruik te maken van specifieke technieken zoals ‘magnetisation transfer contrast' (MTC) (Mathews, 1997; Yuh, 1995; Finelli, 1994; Knauth, 1996; Terae, 2007). Deze verhoogde sensitiviteit uit zich met name in het detecteren van additionele laesies bij patiënten die al bekend zijn met hersenmetastasen (Eng, 2007; van Dijk, 1997; Sze, 1998; Earnest, 1999).

 

Dubbele en drievoudige contrastdoseringen bij een MRI verhogen naast de sensitiviteit echter ook het aantal fout-positieven (Sze, 1998). Daarnaast is de intraveneuze toediening van MRI contrastmiddel geassocieerd met Gadoliniumstapeling in het lichaam. De implicaties hiervan zijn nog niet bekend, maar wel is er een relatie met dosis – al dan niet cumulatief – vastgesteld (McDonald 2016; 2017). De European Medicines Agency (EMA) beveelt hierin het volgende aan: ‘Healthcare professionals should always use the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnosis’ (EMA, 2017). Er dient dus een afweging te worden gemaakt tussen de opbrengst van hogere dosis contrast en potentieel schadelijke effecten van fout-positieve diagnostiek en het contrastmiddel zelf.

Hierbij is uiteindelijk van belang of de uitkomst met verhoogde dosis dan wel detectie van hersenmetastasen wordt verbeterd. Hier is geen direct bewijs voor, maar wel vonden Engh et al. (2007) dat met een dubbele dosis 3D MRI 29% extra hersenmetastasen werden gedetecteerd in vergelijking met enkele dosis 2D MRI, en dat dit de behandeling bij 89% van de patiënten veranderde. Vanuit dit oogpunt valt er dus wel iets te zeggen voor het optimaliseren van de sensitiviteit voor laesie detectie door het gebruik van dubbele dosis contrast bij het voorbereiden van een focale behandeling (zoals met radiotherapie of chirurgie). In de overige gevallen, waarin een dergelijke klinische relevantie minder helder is, kan met een goed geoptimaliseerd MRI protocol een enkele dosis volstaan.

 

Zowel met CT als MRI verhoogt een tijdsinterval van 10 tot 20 minuten tussen contrasttoediening en de scan de sensitiviteit voor de detectie van met name kleine metastasen.(Yuh, 1995; Grzesiakowska en Tacikowska, 2002; (Davis, 1991)). Op basis van de huidige literatuur is er geen eenduidige richtlijn te geven over het interval tussen contrasttoediening en de scan; in ieder geval mag er niet direct na het toedienen van contrast gescand te worden, en bij voorkeur is het interval dus zo lang mogelijk (10 tot 20 min).

 

MRI techniek

Veldsterkte heeft een effect op de contrastresolutie van aankleurende intracraniële laesies, waarbij de contrastresolutie van 3.0T beeldvorming 2,8 zo hoog is als beeldvorming op 1.5T bij dezelfde (enkele) dosis toegediend contrast. Met een halve contrastdosis op 3.0T is de contrastresolutie 1,3 maal die van 1.5T verricht met een volledige dosis (Krautmacher, 2005).

 

Huidige 3D gradiënt-echo MRI-technieken verhogen de gevoeligheid voor kleinere laesies door dunnere coupes dan 2D spin-echotechnieken, hoewel de contrastresolutie iets lager lijkt te zijn. 3D spin-echo-T1w-technieken zijn superieur, maar vooralsnog niet wijdverbreid beschikbaar (Reichert, 2013).

 

Beeldkenmerken en differentiële diagnose

Er zijn geen beeldkenmerken die hersenmetastasen definitief onderscheiden van een primaire hersentumor of van niet-neoplastische afwijkingen zoals hersenabcessen, infecties of demyeliniserende laesies. Hersenmetastasen tonen zich typisch als solide of ringvormige aankleurende afwijkingen omgeven door oedeem, gelegen op de overgang tussen grijze en witte stof. Voor de beoordeling hiervan zijn aanvullend aan pre- en post-contrastopnamen ook T2-gewogen (T2w of T2-FLAIR) opnamen van belang. Bij multipele laesies en een oncologische voorgeschiedenis zal de differentiaaldiagnose in de regel weinig problemen opleveren. Bij solitaire afwijkingen ligt dat anders. Bij een cysteuze laesie met randaankleuring kan diffusie-gewogen MRI aanvullende informatie geven om een necrotische tumor te onderscheiden van een hersenabces. Een hersenabces vertoont klassiek een verminderde diffusie in tegenstelling tot een necrotische metastase of een glioblastoom. Deze bevindingen zijn echter niet specifiek (Hartmann, 2001; Desprechins, 1999; Reddy, 2006; Nadal-Desbarats, 2003) en met name mucineuze metastasen kunnen ook centrale diffusierestrictie vertonen. Er zijn aanwijzingen dat Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) van waarde kan zijn bij de karakterisatie van een solitaire cerebrale laesie door het aantonen van tumor-specifieke metabolieten. Er is echter onvoldoende bewijs om dit in de richtlijn op te nemen (Hollingworth, 2006).

 

De kans bestaat dat een metastase niet als zodanig wordt herkend vanwege een bijzondere locatie of een afwijkend aspect. De afwezigheid van aankleuring of oedeem sluit een metastase niet uit, hoewel het zeer zeldzaam is dat een metastase niet aankleurt. Hersenmetastasen kunnen zich ook op een minder gebruikelijke locatie bevinden zoals: in de hypofyse, glandula pinealis, plexus choroïdeus of de dura. Sommige hersenmetastasen kunnen bloedingen vertonen, met name metastasen van melanomen, chorio-, long- en niercelcarcinomen. Ook kunnen hersenmetastasen een cysteus aspect hebben. Verkalkingen zijn zeer zeldzaam maar kunnen voorkomen bij hersenmetastasen van een osteosarcoom- en colorectaal- en ovariumcarcinoom. Hersenmetastasen van een melanoom kunnen door melanine en/of bloeding een hyperintens aspect tonen op T1-gewogen MRI-opnamen zonder contrasttoediening.

Inleiding

Indicaties voor beeldvorming zijn het aantonen van hersenmetastasen bij patiënten met een bekende primaire tumor (in geval van ontbreken van symptomen betreft dit screening) of bij patiënten met neurologische symptomen zonder bekende primaire tumor, het plannen van focale therapie en follow-up na behandeling. Voor het bepalen van de behandeling is niet alleen de aan- of afwezigheid van hersenmetastasen van belang, maar ook het aantal en de omvang. Waar voor focale therapieplanning derhalve een maximale sensitiviteit van groot belang is, moet dit bij overige indicaties worden afgewogen tegen het risico op fout-positieve bevindingen. Het beeldvormend onderzoek moet daarom voor iedere indicatie worden geoptimaliseerd.

Samenvatting literatuur

Er is voor deze module geen systematische literatuuranalyse verricht. Een systematische literatuuranalyse werd niet nodig geacht gezien de verwachting dat er sinds de vorige versie van deze richtlijn geen nieuwe, relevante studies zijn gepubliceerd waardoor inzichten zijn veranderd. De tekst uit de vorige richtlijn Hersenmetastasen is als basis genomen, aangepast en aangevuld met recente literatuur.

Referenties

  1. Cherryman, G. R., Olliff, J. F. C., Golfieri, R., Williams, M. P., Smith, I. E., & Husband, J. E. S. (1990). A prospective comparison of Gd-DTPA-enhanced MRI and contrast-enhanced CT scanning in the detection of brain metastases arising from small cell lung cancer. In Contrast media in MRI, International Workshop, Bussum. Medicom, Berlin (pp. 89-95).
  2. Davis, P. C., Hudgins, P. A., Peterman, S. B., & Hoffman, J. C. (1991). Diagnosis of cerebral metastases: double-dose delayed CT versus contrast-enhanced MR imaging. American Journal of Neuroradiology, 12(2), 293-300.
  3. Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, Shabana W, Breucq C, Osteaux M. Use of diffusion-weighted MR imaging in differential diagnosis between intracerebral necrotic tumors and cerebral abscesses. AJNR Am J Neuroradiol 1999 Aug;20(7):1252-7.
  4. Earnest, F., Ryu, J. H., Miller, G. M., Luetmer, P. H., Forstrom, L. A., Burnett, O. L., ... & Midthun, D. E. (1999). Suspected non-small cell lung cancer: incidence of occult brain and skeletal metastases and effectiveness of imaging for detection—pilot study. Radiology, 211(1), 137-145.
  5. EMA, Gadolinium-containing contrast agents. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/gadolinium-containing-contrast-agents.
  6. Engh, J. A., Flickinger, J. C., Niranjan, A., Amin, D. V., Kondziolka, D. S., & Lunsford, L. D. (2007). Optimizing intracranial metastasis detection for stereotactic radiosurgery. Stereotactic and functional neurosurgery, 85(4), 162-168.
  7. Finelli DA, Hurst GC, Gullapali RP, Bellon EM. Improved contrast of enhancing brain lesions on postgadolinium, T1-weighted spin-echo images with use of magnetization transfer. Radiology 1994 Feb;190(2):553-9.
  8. Friedman WA, Sceats DJ, Jr., Nestok BR, Ballinger WE, Jr. The incidence of unexpected pathological findings in an image-guided biopsy series: a review of 100 consecutive cases. Neurosurgery 1989 Aug;25(2):180-4.
  9. Grzesiakowska, U., & Tacikowska, M. (2002). An assessment of the effectiveness of magnetic resonance imaging in delayedsequences after administration of Gd-DTPA contrast in the detection of metastatic lesions in the brain. Medical Science Monitor, 8(1), MT21-MT24.
  10. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, Sommer C, Munkel K, Sartor K. Restricted diffusion within ring enhancement is not pathognomonic for brain abscess. AJNR Am J Neuroradiol 2001 Oct;22(9):1738-42.
  11. Hochstenbag MM, Twijnstra A, Hofman P, Wouters EF, ten Velde GP. MR-imaging of the brain of neurologic asymptomatic patients with large cell or adenocarcinoma of the lung. Does it influence prognosis and treatment? Lung Cancer 2003 Nov;42(2):189-93.
  12. Hollingworth W, Medina LS, Lenkinski RE, Shibata DK, Bernal B, Zurakowski D, et al. A systematic literature review of magnetic resonance spectroscopy for the characterization of brain tumors. AJNR Am J Neuroradiol 2006 Aug;27(7):1404-11.
  13. Kitajima K, Murakami K, Yamasaki E, Fukasawa I, Inaba N, Kaji Y, et al. Accuracy of 18F-FDG PET/CT in detecting pelvic and paraaortic lymph node metastasis in patients with endometrial cancer. AJR Am J Roentgenol 2008 Jun;190(6):1652-8.
  14. Knauth M, Forsting M, Hartmann M, Heiland S, Balzer T, Sartor K. MR enhancement of brain lesions: increased contrast dose compared with magnetization transfer. AJNR Am J Neuroradiol 1996 Nov;17(10):1853-9.
  15. Krautmacher C, Willinek WA, Tschampa HJ, Born M, Träber F, Gieseke J, Textor HJ, Schild HH, Kuhl CK. Brain tumors: full- and half-dose contrast-enhanced MR imaging at 3.0 T compared with 1.5 T--Initial Experience. Radiology. 2005 Dec;237(3):1014-9. Epub 2005 Oct 19. PubMed PMID: 16237142.
  16. Mathews VP, Caldemeyer KS, Ulmer JL, Nguyen H, Yuh WT. Effects of contrast dose, delayed imaging, and magnetization transfer saturation on gadolinium-enhanced MR imaging of brain lesions. J Magn Reson Imaging 1997 Jan;7(1):14-22.
  17. McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, Jentoft ME, Murray DL, Thielen KR, Williamson EE, Eckel LJ. Intracranial Gadolinium Deposition after Contrast-enhanced MR Imaging. Radiology. 2015 Jun;275(3):772-82.
  18. McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, Jentoft ME, Paolini MA, Murray DL, Williamson EE, Eckel LJ. Gadolinium Deposition in Human Brain Tissues after Contrast-enhanced MR Imaging in Adult Patients without Intracranial Abnormalities. Radiology. 2017 Nov;285(2):546-554.
  19. Nadal DL, Herlidou S, de MG, Gondry-Jouet C, Le GD, Deramond H, et al. Differential MRI diagnosis between brain abscesses and necrotic or cystic brain tumors using the apparent diffusion coefficient and normalized diffusion-weighted images. Magn Reson Imaging 2003 Jul;21(6):645-50.
  20. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990 Feb 22;322(8):494-500.
  21. Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracy of MRI compared to CCT in patients with brain metastases. J Neurooncol 1999;44(3):275-81.
  22. Seute T, Leffers P, ten Velde GP, Twijnstra A. Detection of brain metastases from small cell lung cancer: consequences of changing imaging techniques (CT versus MRI). Cancer 2008 Apr 15;112(8):1827-34.
  23. Suzuki K, Yamamoto M, Hasegawa Y, Ando M, Shima K, Sako C, Ito G, Shimokata K. Magnetic resonance imaging and computed tomography in the diagnoses of brain metastases of lung cancer. Lung Cancer. 2004 Dec;46(3):357-60. PubMed PMID: 15541821.
  24. Sze G, Johnson C, Kawamura Y, Goldberg SN, Lange R, Friedland RJ, Wolf RJ. Comparison of single- and triple-dose contrast material in the MR screening of brain metastases. AJNR Am J Neuroradiol. 1998 May;19(5):821-8. PubMed PMID: 9613494.
  25. Sze, G., Milano, E., Johnson, C., & Heier, L. (1990). Detection of brain metastases: comparison of contrast-enhanced MR with unenhanced MR and enhanced CT. American Journal of Neuroradiology, 11(4), 785-791.
  26. Terae S, Yoshida D, Kudo K, Tha KK, Fujino M, Miyasaka K. Contrast-enhanced FLAIR imaging in combination with pre- and postcontrast magnetization transfer T1-weighted imaging: usefulness in the evaluation of brain metastases. J Magn Reson Imaging 2007 Mar;25(3):479-87.
  27. van Dijk, P., Sijens, P. E., Schmitz, P. I., & Oudkerk, M. (1997). Gd-enhanced MR imaging of brain metastases: contrast as a function of dose and lesion size. Magnetic resonance imaging, 15(5), 535-541.
  28. Yi CA, Shin KM, Lee KS, Kim BT, Kim H, Kwon OJ, et al. Non-small cell lung cancer staging: efficacy comparison of integrated PET/CT versus 3.0-T whole-body MR imaging. Radiology 2008 Aug;248(2):632-42.
  29. Yuh WT, Tali ET, Nguyen HD, Simonson TM, Mayr NA, Fisher DJ. The effect of contrast dose, imaging time, and lesion size in the MR detection of intracerebral metastasis. AJNR Am J Neuroradiol. 1995 Feb;16(2):373-80. Erratum in: AJNR Am J Neuroradiol 1995 Jun-Jul;16(6):1384. PubMed PMID: 7726087.4.1 MRI rec.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Optimale beeldvorming

NVN

2020

2025

5 jaar

NVvR

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.