Veiligheid continueren systemische therapie tijdens radiotherapie voor hersenmetastasen

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Welke systemische therapie is samen met radiotherapie niet veilig?

Aanbeveling

Onderbreek gemcitabine, erlotinib, vemurafinib en T-DM1 minimaal 1 week voor tot minimaal 1 week na de stereotactische radiotherapie voor hersenmetastasen

 

Overweeg onderbreking overige doelgerichte behandeling en chemotherapie anders dan bovenstaande middelen 3 dagen voor tot 3 dagen na de stereotactische radiotherapie.

 

Continueer immuuntherapie tijdens radiotherapie voor hersenmetastasen.

Overwegingen

Effectiviteit van het combineren van systemische therapie en radiotherapie voor hersenmetastasen

Tijdens de literatuursearch in de voorgaande tumorspecifieke modules zijn geen fase III studies gevonden die een overlevingsvoordeel laten zien van het gelijktijdig geven van systemische therapie met (stereotactische) radiotherapie ten opzichte van radiotherapie alleen bij patiënten met hersenmetastasen. Enkel voor de combinatie immuuntherapie en stereotactische radiotherapie bij hersenmetastasen van het melanoom zijn er retrospectieve studies beschikbaar die de hypothese genereren dat het combineren van stereotactische radiotherapie en immuuntherapie mogelijk zinvol is. Of dit ook echt zo is, dient bevestigd te worden in prospectieve gerandomiseerde fase III studies. Voor een overzicht van deze studies zie de tabel 1.

 

Onveilige combinaties van systemische therapie en radiotherapie voor hersenmetastasen

Er zijn verschillende studies die onderzocht hebben of het combineren van (stereotactische) radiotherapie voor hersenmetastasen met systemische therapie veilig is ten opzichte van enkel stereotactische radiotherapie. De middelen die een verhoogd risico gaven op neurotoxiciteit waren gemcitabine, erlotinib, vemurafenib en T-DM1. Bij studies naar de combinatie van gemcitabine en radiotherapie voor hersenmetastasen werden insulten, spierzwakte, radionecrose en huidnecrose gezien, ook als een laat effect varierend van 3 weken tot 8 maanden na de radiotherapie.

Bij een gerandomiseerde fase III studie naar de combinatie van erlotinib met radiotherapie voor hersenmetastasen ivm alleen radiotherapie werd meer graad III neurotoxiciteit gezien in de erlotinib + radiotherapie arm. Deze toxiciteit bestond uit ernstige vermoeidheid, spierzwakte, verwardheid, graad IV hersennecrose en een graad V hersenbloeding (Sperduto, 2013). Bij studies naar vemurafinib en radiotherapie voor hersenmetastasen werd ernstige dermatitis en symptomatische hersennecrose gezien (Verduijn, 2017; Schulze, 2014; Liebner, 2014).

In een retrospectieve studie (Martin, 2018) werd een 22% hoger risico op symptomatische radionecrose gezien indien stereotactische radiotherapie gecombineerd met immuuntherapie ten opzichte van alleen stereotactische radiotherapie. Dit risico was 42% in de combinatie arm en 20% in de stereotactische radiotherapie zonder immuuntherapie arm en dit verschil was statistisch significant. Bij andere studies was er geen verhoogd risico op toxiciteit bij continueren van de immuuntherapie (Kroeze 2017) tijdens de radiotherapie voor hersenmetastasen.

In een retrospectieve studie naar gelijktijdig behandelen met T-DM1 icm stereotactische radiochirurgie versus sequentiele behandeling werd 50% hersennecrose gezien in de combinatie arm versus 29% radionecrose in de sequentiele studie-arm. Verder zijn er 2 case reports waar hersenbloedingen en hersennecrose beschreven zijn als T-DM1 gelijktijdig met radiochirurgie wordt gegeven (Kowalczyk, 2017).

 

Bewijs voor duur van onderbreking van systemische therapie om neurotoxiciteit te vermijden

Geen van de studies heeft de duur van de onderbreking onderzocht in relatie met een verhoogd risico op neurotoxiciteit. Daarom kiest de werkgroep voor een pragmatisch advies. Voor middelen waarbij ernstige neurotoxiciteit gekend is gekozen is voor een onderbreking van tenminste 1 week voor tot 1 week na afronding van de radiotherapie. Voor de overige middelen kan overwogen worden om de middelen tenminste 3 dagen voor tot 3 dagen na afronding van de radiotherapie te onderbreken. Immuuntherapie kan gecontinueerd worden tijdens de radiotherapie voor hersenmetastasen.

 

Tabel 1 Overzicht studies die veiligheid van concurrente immuuntherapie en radiotherapie onderzoeken bij patiënten met een melanoom

Eerste auteur (jaar)

Design

Patiënt-

karakteristieken

Behandeling

Uitkomst

Kroeze (2017)

Systematische review

Totaal patienten: 990

 

SRS gecombineerd met bevacizumab, cetuximab, crizotinib, erlotinib, gefitinib, ipilimumab, lapatinib, sorafenib, sunitinib, trastuzumab, vemurafenib, PLX4032 panitumumab, nivolumab, pembrolizumab, alectinib, ceritinib, dabrafenib, trametinib

Hoog percentage ernstige toxiciteit bij combinatie SRS en BRAF-inhibitors.

 

SRS met andere medicatie werd goed verdragen.

Anderson (2017)

Retrospectief

cohort

Totaal: 21 patiënten

 

67% man

 

1-5 hersen-

metastasen

 

Pembrolizumab + RT

 

Concurrente therapie werd gedefinieerd als RT na de eerste dosis pembrolizumab tot 4 maanden daarna. (t ½=22 dagen). 81% van de patiënten kreeg binnen drie weken na de pembrolizumab-behandeling RT.

 

RT:

11 SRS

7 hypofractioned RT
3 WBRT

Graad 3: 1 patiënt

kreeg

oedeem rondom behandelde metastasen

 

Radionecrose:
Niet gerapporteerd

Chicas-Sett (2018)

 

Systematische review (tot 2017)

Totaal: 353 patiënten (inclusief vergelijkende studies)

Ipilimumab + RT

Graad 3 toxiciteit was tussen 10 en de 20% in de verschillende studies, hetgeen vergelijkbaar was met mono-ipimimumab behadeling.

Lehrer (2019)

Meta-analyse

 

Ipilimumab + RT

Pembrolizumab/

Nivolumab + RT

Radionecrose

Varieerde onder de studies van 0 – 21%. Gemiddelde 5,3% (05%BI: 0.3%–15.7%).

Minniti (2019)

Retrospectieve studie

Totaal: 80 patiënten,

45 ipilimumab + SRS
35 nivolumab + SRS

Ipilimumab of nivolumab + SRS

 

Ipilimumab

en nivolumab warden doorgaans 48-72

uur voor SRS toegediend

Ipilimumab + RT

Graad 3:

N=11, 24%

CZS graad 3 events waren hoofdpijn (n=2), hersenbloeding (n=1) en epileptisch insult (n=2)

Radionecrose1, tenminste graad 3):

N=5, 11%

 

Nivolumab + RT

Graad 3:

n=6, 17%

CZS graad 3 events waren hoofdpijn (n=1), hersenbloeding (n=1) en epileptisch insult (n=1)

Radionecrose1, tenminste graad 3:

N=3, 9%

Inleiding

Er komen steeds meer systemische therapieën beschikbaar voor patiënten met gemetastaseerde maligniteiten. In het geval van mixed response met enkel één tot vier progressieve hersenmetastasen kan het wenselijk zijn om de systemische therapie te continueren en de progressieve hersenmetastasen te bestralen. Het is dan de vraag hoe lang de systemische therapie uitgesteld of onderbroken dient te worden.

Gelijktijdige (stereotactische) radiotherapie met systemische therapie geeft een potentieel verhoogd risico op complicaties, zoals radionecrose of intracerebrale bloedingen. Anderzijds wordt doorr het continueren van de systemische therapie tijdens de radiotherapie een flare-up van de overige extracraniële metastasen vermeden. Tevens wordt een potentieel synergetisch anti-tumor effect van de systemische therapie en de stereotactische radiotherapie op de hersenmetastasen nagestreefd.

 

In de klinische praktijk is er regelmatig discussie tussen de radiotherapeut en de hoofdbehandelaar (longarts of internist-oncoloog) of het nodig is om de systemische therapie (chemotherapie, doelgerichte therapie of immuuntherapie) te onderbreken of uit te stellen als er een indicatie tot stereotactische radiotherapie van de hersenmetastasen is. In deze module wordt hierover een advies geformuleerd op basis van beschikbare literatuur.

Zoeken en selecteren

Er is een systematische literatuursearch verricht naar de volgende uitgangsvraag:

Welke combinaties van immuuntherapie zijn samen met radiotherapie niet veilig?

 

P: patiënten met hersenmetastasen die in aanmerking komen voor systemische therapie met concurrente radiotherapie;

I: systemische therapie met gelijktijdige concurrente radiotherapie;

C: niet noodzakelijk;

O: veiligheid.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte onveiligheid een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat. De werkgroep definieerde onveiligheid als tenminste graad drie (neuro)toxiciteit of symptomatische radionecrose.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via ey) is met relevante zoektermen gezocht naar relevante literatuur. De systematische literatuurzoekactie is beperkt gebleven tot immuuntherapie met concurrente radiotherapie en TKI’s met concurrente radiotherapie. Hiertoe werd besloten gezien de opgestelde aanbevelingen uit de tumorspecifieke modules. In een later stadium bleek er vanuit de werkgroep ook behoefte te bestaan om een uitspraak te doen over veiligheid van het continueren van andere doelgerichte therapie en chemotherapie tijdens radiotherapie. Voor deze overige combinaties is geen systematische literatuurzoekactie verricht, maar is er literatuuronderzoek uitgevoerd door de werkgroepleden.

 

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar relevante literatuur. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 856 treffers op. Als uitgangspunt werd de review van Verduin (2017) genomen. In deze studie is een literatuurzoekactie ondernomen tot juni 2015. De focus hierbij betrof chemotherapie en doelgerichte therapieën. Voor de therapieën die in dit artikel zijn benoemd is middels de huidige literatuurzoekactie gezocht vanaf juni 2015. Voor de immuuntherapieën die in het artikel niet zijn benoemd is gezocht vanaf 2010.

 

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: de studiepopulatie moest overeenkomen met de patiëntengroep uit de PI(C)O, de interventie betrof immuuntherapie of TKI’s met concurrente radiotherapie, het betrof primair onderzoek of een systematische review betreffen en de studiepopulatie betrof tenminste 10 patiënten. De werkgroep definieerde concurrente therapie als het gelijktijdig behandelen van patiënten met immuuntherapie en radiotherapie. Echter, gezien het nagenoeg ontbreken van deze studies besloot de werkgroep ook real world-studies in de overwegingen te bespreken waarin de studiepopulatie werd behandeld met radiotherapie binnen 5 maal de halfwaardetijd van de desbetreffende immuuntherapie. De werkgroep hield globaal aan dat dit voor minstens 75% van de studiepopulatie het geval diende te zijn. De werkgroep achtte een vergelijkingsgroep niet noodzakelijk omdat deze module zich richt op veiligheid en niet op effectiviteit van concurrente therapie. De effectiviteit van concurrente therapie wordt besproken in de relevante systemische modules. De relevante studies voor deze module worden besproken in de Overwegingen.

Referenties

  1. Anderson, E. S., Postow, M. A., Young, R., Chan, T. A., Yamada, Y., & Beal, K. (2016). Initial report on safety and lesion response of melanoma brain metastases after stereotactic radiosurgery or hypofractionated radiation therapy in patients receiving concurrent pembrolizumab. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 96(2), E132.
  2. Chicas-Sett, R., Morales-Orue, I., Rodriguez-Abreu, D., & Lara-Jimenez, P. (2018). Combining radiotherapy and ipilimumab induces clinically relevant radiation-induced abscopal effects in metastatic melanoma patients: a systematic review. Clinical and translational radiation oncology, 9, 5-11.
  3. Lehrer, E. J., Peterson, J., Brown, P. D., Sheehan, J. P., Quiñones-Hinojosa, A., Zaorsky, N. G., & Trifiletti, D. M. (2019). Treatment of brain metastases with stereotactic radiosurgery and immune checkpoint inhibitors: an international meta-analysis of individual patient data. Radiotherapy and Oncology, 130, 104-112.
  4. Minniti, G., Anzellini, D., Reverberi, C., Cappellini, G. C. A., Marchetti, L., Bianciardi, F., ... & Esposito, V. (2019). Stereotactic radiosurgery combined with nivolumab or Ipilimumab for patients with melanoma brain metastases: evaluation of brain control and toxicity. Journal for immunotherapy of cancer, 7(1), 102.
  5. Shen, C. J., Kummerlowe, M. N., Redmond, K. J., Rigamonti, D., Lim, M. K., & Kleinberg, L. R. (2016). Stereotactic radiosurgery: Treatment of brain metastasis without interruption of systemic therapy. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 95(2), 735-742.
  6. Verduin, M., Zindler, J. D., Martinussen, H. M., Jansen, R. L., Croes, S., Hendriks, L. E., ... & Hoeben, A. (2017). Use of systemic therapy concurrent with cranial radiotherapy for cerebral metastases of solid tumors. The oncologist, 22(2), 222-235.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Ahmed (2016)

Aantal patiënten dat concurrent werd behandeld was minder dan 10

Anderson (2016)

Congresabstract

Chen (2018)

Immuuntherapie kon ook na radiotherapie gegeven worden

Chowdhary (2016)

Narratief review

Colaco (2016)

Betreft immuuntherapie ná radiotherapie

Couty (2019)

Percentage toxiciteit niet te bereken voor specifieke combinaties

Da Silva (2019)

Niet duidelijk wat onder concurrent radiotherapie wordt verstaan.

Diao (2018)

J Neurosurg

Ipilimumab kon ook na SRS gegeven zijn

Diao (2018)
Journal of Neuro-Oncology

Dubbelpublicatie, zie hierboven.

Du Four (2018)

Gaat niet over concurrente therapie

Fang (2017)

De tijd tussen immuuntherapie en radiotherapie kon tot wel een jaar bedragen.

Hubbelig (2018)

Betreft immuuntherapie bij NSCLC

Kaidar-Person (2017

Aantal patiënten dat concurrent werd behandeld was minder dan 10. Toxiciteit niet gespecificeerd naar type immuuntherapie.

Khan (2018)

Artikelen in meta-analyse al geïdentificeerd en niet volledig.

Kotecha (2018)

Immuuntherapie kon ook na radiotherapie gegeven worden. Geen percentage toxiciteit/radionecrose te berekenen naar specifieke immuuntherapieen.

Kroeze (2017)

Immuuntherapie kon ook na radiotherapie gegeven worden.

Lu (2019)

Immuuntherapie kon ook na radiotherapie gegeven worden.

Martin (2018)

Concurrente therapie is niet nader gedefinieerd

Murphy (2019)

Toxiciteit niet gespecifieerd naar type immuuntherapie.

Nardin (2018)

Immuuntherapie kon ook na radiotherapie gegeven worden.

Nguyen (2017)

Artikelen in meta-analyse al geïdentificeerd en niet volledig.

Olson (2016)

Immuuntherapie kon ook na radiotherapie gegeven worden.

Patel (2017)

Artikel in meta-analyse Chicas-Sett en Khan al geïdentificeerd

Qian (2016)

Veiligheid niet gespecificeerd concurrente therapie of type immuuntherapie

Qin (2016)

Gaat niet over concurrente therapie

Rahman (2018)

Immuuntherapie kon ook na radiotherapie gegeven worden.

Schapira (2018)

Concurrente immuuntherapie in longkanker

Schmidberger (2018)

Van de patiënten die ipilimumab kregen en daarna RT zat er voor de meerderheid meer dan 5 halfwaardetijden tussen.

Stera (2019)

Immuuntherapie kon ook na radiotherapie gegeven worden.

Weingarten (2019)

Aantal patiënten dat concurrent werd behandeld was minder dan 10

Williams (2017)

Immuuntherapie gegeven na radiotherapie

Yusuf (2017)

Toxiciteit werd niet nader gespecificeerd naar type radiotherapie

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

UV 13

NVN

2020

2025

5 jaar

NVN/ LWNO

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.