Stereotactische radiotherapie na resectie bij hersenmetastasen

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Welke overwegingen zijn van belang bij de besluitvorming over behandeling met stereotactische radiotherapie van de resectieholte?

Aanbeveling

Bepaal het postoperatieve beleid na resectie van een hersenmetastase aan de hand van de inschatting van de radicaliteit door de neurochirurg en een adequate postoperatieve MRI (zie de module Eerste post-operatieve MRI).

 

Behandel bij verdenking op residu tumor na resectie de resectieholte met postoperatieve stereotactische radiotherapie.

 

Streef naar het afronden van postoperatieve stereotactische radiotherapie binnen vier weken na de resectie.

 

Houd het interval tussen de plannings-MRI en de postoperatieve stereotactische bestraling minder dan twee weken vanwege mogelijke veranderingen in de locatie en het volume van de resectieholte.

 

Behandel ook na een complete resectie op beeldvorming de resectieholte met postoperatieve stereotactische radiotherapie, in ieder geval bij een pre-operatieve tumorgrootte van 2,5 cm of meer.

 

Overweeg bij een pre-operatieve tumorgrootte van kleiner dan 2,5 cm een ‘wait and scan’ beleid als alternatief voor postoperatieve stereotactische radiotherapie.

Overwegingen

Complete resectie van een hersenmetastase, gevolgd door observatie, leidt in meer dan 50% van de patiënten binnen 12 maanden tot een lokaal recidief (Kocher, 2011; Mahajan, 2017). Postoperatieve SRT van het operatiegebied vermindert de kans op het optreden van een lokaal recidief significant, echter zonder een aantoonbare verbetering van de overleving te geven (Mahajan, 2017). De kans op lokale controle na alleen resectie is omgekeerd gecorreleerd met de grootte van de hersenmetastase preoperatief, met een lokale controle van rond 90% na 12 maanden voor laesies kleiner dan 2,5 cm en rond de 40% voor grotere hersenmetastasen (Mahajan, 2017; Brennan, 2014). Ondanks de afwezigheid van een verschil in overleving, is de aangetoonde winst in lokale controle na SRT de reden voor de werkgroep om postoperatieve SRT te adviseren, zeker voor grotere laesies.

 

Hoewel in de studie van Mahajan (2017) stereotactische bestraling werd toegepast in de vorm van een enkele radiochirurgie sessie voor resectieholtes tot 4 cm, zijn er meerdere studies in de literatuur die gefractioneerde stereotactische bestraling gebruiken, meestal in twee tot vijf sessies (bijvoorbeeld Minniti, 2015; Ling, 2015). Gezien de invloed van de grootte van de resectieholte op deze keuze en het ontbreken van een gerandomiseerd vergelijk tussen eenmalige en gefractioneerde stereotactische bestraling kan de werkgroep kan geen uitspraak doen over het optimale bestralingsschema of bestralingsdosis.

Inleiding

Ten tijde van de vorige richtlijn revisie werd in de meeste radiotherapeutische centra whole brain radiotherapy (WBRT) toegepast na een complete resectie van hersenmetastase(n). Na de rapportage van de EORTC 22952-26001 studie (Kocher, 2011), die observatie vergeleek met WBRT na resectie of na SRS van 1 tot 3 metastasen is dit beleid in veel centra veranderd. Hoofdresultaat van deze studie was weliswaar dat WBRT de lokale controle en controle elders in de hersenen verbeterde, maar dat dit niet tot uiting kwam in een verbeterde overleving noch in verlengde levensduur met een KPS van ≥ 70. Vanwege deze resultaten en de bijwerkingen van WBRT met een aangetoonde negatieve impact op kwaliteit ven leven (Sofietti, 2013), werd het Nederlandse postoperatieve beleid na complete resectie ofwel lokale stereotactische radiotherapie, ofwel observatie met regelmatige MRI follow-up. Een literatuursearch werd verricht om de waarde van postoperatieve stereotactische radiotherapie na complete resectie van hersenmetastasen te onderzoeken.

Conclusies

Redelijk

GRADE

Postoperatieve stereotactische bestraling van één tot drie resectieholte(n) van hersenmetastasen na macroscopisch radicale resectie leidt waarschijnlijk niet tot een verbeterde overleving vergeleken met observatie.

 

Bronnen: (Mahajan, 2017)

 

Laag

GRADE

Postoperatieve stereotactische bestraling van één tot drie resectieholte(n) van hersenmetastasen na macroscopisch radicale resectie leidt mogelijk niet tot meer toxiciteit vergeleken met observatie.

 

Bronnen: (Mahajan, 2017)

 

Redelijk

GRADE

Postoperatieve stereotactische bestraling van één tot drie resectieholte(n) van hersenmetastasen na macroscopisch radicale resectie leidt waarschijnlijk tot een verbeterde lokale controle vergeleken met observatie.

 

Bronnen: (Mahajan, 2017)

Samenvatting literatuur

In een gerandomiseerde, fase III studie van Mahajan (2017) werden 128 patiënten met één tot drie compleet gereseceerde hersenmetastasen en een minimale KPS van 70 geïncludeerd. Resectieholtes groter dan 4 cm werden geëxcludeerd, dit vanwege de single session radiochirurgie met het Gammaknife in deze studie. Patiënten die eerder radiotherapie of resectie van hersenmetastasen hadden ondergaan konden niet worden geïncludeerd in de studie. Primaire tumoren waren melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom en mammacarcinoom, allen in circa 20%. Actieve extracraniële ziekte en behandeling was wel toegestaan gedurende de studie. Extracraniële ziektestatus werd op baseline bepaald met behulp van RECIST criteria voornamelijk op CT-scans. Er was geen aantoonbare extracraniële ziekteactiviteit bij ongeveer een derde, progressieve ziekte bij iets meer dan 40% in beide armen en stabiele ziekte bij ongeveer een kwart van de patiënten. Patiënten werden gerandomiseerd tussen de armen radiochirurgie van de resectieholte binnen 30 dagen na resectie (n=65) of observatie (n=63). De mediane follow-up duur was 11,1 maanden. De follow-up binnen de studie was frequent met controle bezoeken en MRI initieel na 5 tot 8 weken, gevolgd door eens per gemiddeld 6 tot 9 weken in het eerste jaar, daarna eens per 3 tot 4 maanden.

 

Resultaten

Totale overleving - cruciale uitkomstmaat

Op het moment van analyseren was er geen verschil in totale overleving tussen de twee groepen. De mediane totale overleving bedroeg 18 maanden (95% BI: 13 tot niet bereikt) voor de observatiegroep en 17 maanden (95% BI: 13 tot 22) voor de SRS-groep (hazard ratio: 1,29, 95% BI: 0,84 tot 1,98).

 

Toxiciteit - cruciale uitkomstmaat

De studie rapporteerde dat er geen adverse events ten gevolge van de behandeling met SRS waren voorgevallen. Er werd tevens geen radionecrose in de SRS arm gezien op follow-up MRI-scans.

 

Vrij van lokale progressie - belangrijke uitkomstmaat

Op 12 maanden: 43% (95% BI: 31 tot 59%) van de patiënten in de observatie-arm en 72% (95% BI: 60 tot 87%) van de patiënten in de SRS-arm was op 12 maanden vrij van lokale progressie, hetgeen significant van elkaar verschilde in het voordeel van de SRS arm (HR: 0,46; 95% BI: 0,24 tot 0,88.

 

Tijd tot lokale progressie: Op het moment van analyseren bedroeg de tijd tot lokale progressie 7,6 maanden (95% 5,3 tot niet bereikt) in de observatie-arm. De mediane tijd tot lokale progressie was nog niet bereikt in de SRS-arm (95% BI: 15,6 tot niet bereikt) bij de genoemde mediane follow-up duur van 11,1 maanden. Dit verschilde significant van elkaar in een competing risk analyse in het voordeel van de SRS-arm (HR: 0,41, 95% BI: 0,21 tot 0,80).

 

Overige uitkomstmaten

De uitkomstmaten kwaliteit van leven, quality adjusted life years (QALY), (tijd tot) toename van neurologische klachten, (tijd tot) neurocognitieve achteruitgang en progressie-vrije overleving zijn niet onderzocht.

 

Bewijskracht van de literatuur

Totale overleving - cruciale uitkomstmaat

De uitgangspositie van de bewijskracht bij een RCT is ‘hoog’, de bewijskracht van deze studie komt uit op ‘redelijk’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat is met één niveau verlaagd gezien het doorkruisen van de grens van klinische relevantie (imprecisie).

 

Toxiciteit (adverse events) - cruciale uitkomstmaat

De uitgangspositie van de bewijskracht bij een RCT is ‘hoog’, de bewijskracht van deze studie komt uit op ‘laag’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (geen blindering, zie risk of bias tabel) en de beperkte studiegrootte (imprecisie).

 

Vrij van lokale progressie

De uitgangspositie van de bewijskracht bij een RCT is ‘hoog’, de bewijskracht komt uit op ‘redelijk’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat is met één niveau verlaagd gezien het doorkruisen van de grens van klinische relevantie (imprecisie).

Zoeken en selecteren

De NICE richtlijn ‘Brain tumours (primary) and brain metastases in adults’ als uitgangspunt genomen. In deze richtlijn is een systematische search uitgevoerd tot september 2017. Eén relevant artikel werd in deze richtlijn beschreven (Mahajan, 2017). Dit onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte kwaliteit van leven, quality adjusted life years (QALY), (tijd tot) neurologische klachten, (tijd tot) neurocognitieve achteruitgang, totale overleving en toxiciteit voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten, progressie-vrije overleving en (tijd tot) lokaal recidief voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Een klinisch relevant verschil werd bij de uitkomstmaat QALY gedefinieerd als tenminste 1 maand verschil tussen beide groepen. Toxiciteit werd gedefinieerd als ten minste graad 3, een serious adverse event of reden voor stopzetten behandeling. Een klinisch relevant verschil in KPS werd gedefinieerd als ten minste 20 punten verschil.

 

Voor de overige uitkomstmaten definieerde de werkgroep niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Referenties

  1. Brennan C, Yang TJ, Hilden P, Zhang Z, Chan K, Yamada Y, Chan TA, Lymberis SC, Narayana A, Tabar V, Gutin PH, Ballangrud Å, Lis E, Beal K. A phase 2 trial of stereotactic radiosurgery boost after surgical resection for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Jan 1;88(1):130-6.
  2. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, Villà S, Fauchon F, Baumert BG, Fariselli L, Tzuk-Shina T, Kortmann RD, Carrie C, Ben Hassel M, Kouri M, Valeinis E, van den Berge D, Collette S, Collette L, Mueller RP. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol. 2011 Jan 10;29(2):134-41.
  3. Ling DC, Vargo JA, Wegner RE, Flickinger JC, Burton SA, Engh J, Amankulor N, Quinn AE, Ozhasoglu C, Heron DE. Postoperative stereotactic radiosurgery to the resection cavity for large brain metastases: clinical outcomes, predictors of intracranial failure, and implications for optimal patient selection. Neurosurgery. 2015 Feb;76(2)
  4. Mahajan, A., Ahmed, S., McAleer, M. F., Weinberg, J. S., Li, J., Brown, P., ... & McGovern, S. (2017). Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 18(8), 1040-1048
  5. Minniti G, Esposito V, Clarke E, Scaringi C, Lanzetta G, Salvati M, Raco A, Bozzao A, Maurizi Enrici R. Multidose stereotactic radiosurgery (9 Gy × 3) of the postoperative resection cavity for treatment of large brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Jul 15;86(4):623-9.
  6. Soffietti R1, Kocher M, Abacioglu UM, Villa S, Fauchon F, Baumert BG, Fariselli L, Tzuk-Shina T, Kortmann RD, Carrie C, Ben Hassel M, Kouri M, Valeinis E, van den Berge D, Mueller RP, Tridello G, Collette L, Bottomley A.J. A European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial of adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation in patients with one to three brain metastases from solid tumors after surgical resection or radiosurgery: quality-of-life results. Clin Oncol. 2013 Jan 1;31(1):65-72.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Mahajan, 2017

Type of study:

Fase 3, RCT

 

Setting and country: tertiary cener institution in USA

 

Funding and conflicts of interest: Support for this study was provided by the National Institutes of Health Cancer Center Support Grant (award number P30CA016672).

“The funder of the study had no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report.”

Inclusion criteria:

patients older than 3 years with a Karnofsky Performance Score of 70 or higher who were able to have an MRI scan and who had between one and three resected brain metastases.

 

Exclusion criteria:

age younger than 3 years; previous radiotherapy administered to the brain; previous resection of any brain metastasis done before the study; evidence of lepto meningeal disease, small-cell lung cancer or haema to-logical malignancies; pregnancy; and a postoperative cavity of more than 4 cm (at the time of SRS)

 

N total at baseline:

Intervention: 68

Control: 68

 

Age (range)

I: 57 (29–79)

C: 58 (20–80)

 

Sex:

I: 48% M

C:59% M

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Observation

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

SRS within 30 days of resection

 

Prescription doses and SRS target volumes were 16 Gy (for ≤10 cc), 14 Gy (for 10·1–15 cc), and 12 Gy (for >15 cc). Treatment with SRS was done using the Elekta Perfexion Gamma Knife unit (Elekta, Stockholm, Sweden).

Length of follow-up:

36 months?

 

 

Loss-to-follow-up:

0

 

Incomplete outcome data:

4 patients were ineligible,

1 prior radiation 1 surgery >30 days 1 withdrew 1 incomplete resection

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

The median overall survival I: 18 months (95% CI 13 months to NR)

C: 17 months (13–22)

HR 1.29 (95% CI 0.84–1.98); p-value from Cox regression=0.24

 

Adverse events:

No patients had adverse events related to placement of a stereotactic frame or treatment with SRS.

 

12-month freedom from local recurrence

I: 43% (95% CI 31–59)

C: 72% (95% CI 60–87)

(HR 0.46 (95% CI 0.24–0.88); stratified log-rank p=0.015

 

Median time to local recurrence

I: 7.6 months (95% CI 5·3 months to not reached (NR))

C: not reached (15·6 months to NR)

The results from a competing risk analysis were similar (HR 0.41 (95% CI 0.21–0.80); p from Fine–Gray regression=0.0097).

 

12-month freedom from distant brain recurrence

I:33% (95% CI 22–49)

C: 42% (30–58)

HR 0.81 (95% CI 0.51–1.27); p=0.35

 

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Mahajan, 2017

institutional, computerised patient registration system

 

A block randomisation schedule with a block size of four was used to generate the random allocation sequence. To conceal the sequence, records were pre-allocated to each stratum.

Unlikely

Likely

Likely

The neuro-radiologist was masked with respect to the study group after patient enrolment.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

SRS na resectie

NVN

2020

2022

2 tot 3 jaar

LWNO/ LPRNO

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.