Stereotactische herbestraling van een eerder stereotactisch bestraalde hersenmetastasen

Beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Is stereotactische herbestraling (re-SRS) effectief en veilig bij lokaal recidief hersenmetastasen na eerdere SRS?

Aanbeveling

De indicatie voor re-SRS dient in een multidisciplinair (neuro-) oncologisch overleg te worden vastgelegd en afgewogen tegenover andere therapeutische opties, zoals resectie, en systemische therapie.

Overweeg re-SRS bij lokaal intracranieel recidief na eerdere SRS. Streef hierbij naar een minimale perifere dosis van 18 Gy op een individuele laesie van < 20 cm ³(diameter 3,5 cm) [Zie werkafspraken LPRNO].

Overwegingen

Gezien de lage incidentie van lokaal recidief na SRS voor hersenmetastasen is de ervaring met re-SRS beperkt. Er zijn geen prospectieve gerandomiseerde studies gevonden, enkel retrospectieve studies, vaak met een beperkt aantal geselecteerde patiënten. De grootste serie van 859 patiënten komt uit Japan met een 1-jaars overleving van 34,7% na re-SRS zonder gehele schedelbestraling (Koiso, 2016). Het gemiddelde totaal tumorvolume van de 2^de SRS was 2,1 cm³(range 0,02-64,1 cm³), de gemiddelde perifere dosis 24 Gy (range 10-25 Gy). Het intracranieel recidiefpercentage bij 571 evalueerbare patiënten was 15,8%. Hiervan had slechts 20,8% eerder SRS gehad. In een multivariabele analyse bleek bij deze laatsgenoemde groep het lokaal recidiefpercentage na re-SRS een factor 2,4 hoger te liggen dan bij de niet eerder bestraalde laesies (p=0,005). Dit verschil zou ten dele kunnen verklaard worden door de lagere marginale dosis van 20,2 Gy bij een 2^e SRS dan die bij een 1^ste SRS (marginale dosis van 22,4 Gy). Tevens was de kans op een lokaal recidief een factor 2,8 hoger bij een totaal tumorvolume ≥ 10 cm³ dan bij een totaal tumorvolume < 10 cm (p=0,03, multivariabele analyse). Verder was er een significant betere overleving bij vrouwelijke patiënten, KPS score ≥ 80, lagere gemodificeerde RPA klasse, aantal laesies ≤ 4 en perifere dosis ≥ 24 Gy. SRS-geassocieerde complicaties (RTOG graad ≥2) traden op in 2,9% van de patiënten. Neurologische achteruitgang na de re-SRS trad op bij 7,1% van de patiënten (Koiso, 2016).

Een andere grote serie betrof 95 patiënten met in totaal 652 hersenmetastasen, die 2 of meerdere keren SRS kregen zonder gehele schedelbestraling (Schultz, 2015). De mediane overleving na re-SRS was 11 maanden en het lokaal recidiefpercentage na 1 jaar was 5%. SRS-geassocieerde complicaties traden op in 2% van de bestraalde laesies. Het gemiddelde volume van de individuele laesies bij re-SRS was 0,16 cm³(range 0,00-56,7 cm³), het gemiddelde aantal laesies 5 (range 2-30) en de gemiddelde perifere dosis 22 Gy (range 16-25 Gy). Bij multivariabele analyse werd een significant betere overleving gevonden bij tumoren anders dan melanoom (p=0,009), hogere KPS score en een lager totaal tumorvolume van bestraalde laesies (Schultz, 2015).

Vergelijkbare resultaten zijn beschreven bij kleinere series, evenwel met soms belangwekkende verschillen. Zo is in een Koreaanse studie van 114 patiënten de lokale controle na re-SRS slechts 53,5% (Kim, 2018). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de gemiddelde perifere dosis slechts 17 Gy bedroeg en het gemiddelde individuele tumorvolume nagenoeg 6 cm³.

Het risico op radionecrose na re-SRS is ongeveer een factor 2 hoger dan na een eerste SRS (Moreau, 2018; Terakedis, 2014; Jiang, 2019). Ook is de latentietijd van het optreden van radionecrose beduidend korter na re-SRS dan na een eerste SRS (Jiang, 2019). De kans op radionecrose is onder andere afhankelijk van de grootte van de individuele laesies en de dosis. Sommige auteurs adviseren dan ook re-SRS enkel te doen bij een individueel tumorvolume van maximaal < 7 cm³ (Moreau, 2018) dan wel individueel tumorvolume < 10 cm³(Koiso, 2016). In een document van de Nederlandse Vereniging van Radiotherapie (NVRO) over werkafspraken SRS in Nederland is re-SRS met een dosis van 18 Gy geadviseerd bij een individueel tumorvolume van maximaal 20 cm³, daarboven is gefractioneerde SRT 3 x 6 Gy aanbevolen (Landelijk Platform Radiotherapie Neuro Oncologie, 2014).

In een Amerikaanse serie van 32 patiënten was het risico op radionecrose na re-SRS significant gecorreleerd met het volume dat tenminste 40 Gy kreeg (V_40Gy), wat dus binnen de tumor is gelegen. Bij laesies met een V_40Gy van 0,76 en 1,6 cm³ was de kans op het ontstaan van radionecrose respectievelijk 20 en 50% (McKay, 2017). De marges rondom een tumorvolume variëren van 0 tot 2 mm. Uiteraard leidt het gebruik van een marge rondom een target tot een hogere integrale dosis op de gezonde hersenen. Het is echter niet bekend of dit leidt tot een hoger risico van radionecrose. In de serie van Jiang en collega’s bijvoorbeeld werd een PTV marge van 1-2 mm rond het tumorvolume gebruikt. De incidentie van RN was 14% en deze was niet gecorreleerd met het totale PTV (Jiang, 2019). Soms wordt ervoor gekozen om de herbestraling gefractioneerd te doen, bijvoorbeeld in 3 fracties van 7 tot 8 Gy (Minitti, 2016). Hiermee is de lokale controle 70% na 1 jaar en het risico op radionecrose 34%, waarvan 2/3^e symptomatisch (Minitti, 2016). Dit is wellicht voor een deel te verklaren door het vrij hoge tumorvolume van mediaan 12,3 cm³ in deze studie. Het risico op radionecrose was met name hoog indien er een substantiële overlap was tussen de V_18Gyvan de re-SRS en de V_18-12Gyvan de eerste SRS (Minitti, 2016).

Samenvattend kan gesteld worden dat bij geselecteerde patiënten re-SRS effectief en veilig kan worden gegeven. De indicatie dient in een multidisciplinair overleg vastgelegd te worden en afgewogen tegenover andere therapeutische opties, zoals resectie en systemische therapie. De techniek vereist een hoge mate van kwaliteitsbewaking, maar niet meer dan bij een eerste SRS. Wanneer een re-SRS wordt overwogen, is het wenselijk de perifere dosis ≥ 18 Gy en het tumorvolume van de individuele laesie < 20 cm³ (diameter 3,5 cm) te houden.

Onderbouwing

Achtergrond

Lokaal recidief na SRS voor hersenmetastasen is vrij zeldzaam en kan op verschillende manieren behandeld worden, zoals resectie, gehele schedelbestraling (WBRT), systemische therapie of re-SRS. De vraag is of dit laatste effectief en veilig kan. Immers, bij nog beschikbare systemische therapie en een redelijke prognose is re-SRS het overwegen waard.

Zoeken en selecteren

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 14 juni 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationele studies over re-SRS bij patiënten met hersenmetastasen. De studie diende zowel over de uitkomstmaten veiligheid en effectiviteit te rapporteren. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

De werkgroep hanteerde voor de uitkomst effectiviteit de in de studie gehanteerde definities. Veiligheid werd gedefinieerd als toxiciteit waaronder radionecrose, adverse events en neurologische achteruitgang.

De literatuurzoekactie leverde 240 treffers op. De relevante studies worden besproken in de Overwegingen. Er is geen literatuuranalyse met gradering van het bewijs verricht.

Referenties

Jiang, X., Wang, H., Song, Y., Wang, X., Li, F., Dong, Y., ... & Yuan, Z. (2019). A Second Course of Stereotactic Image-Guided Robotic Radiosurgery for Patients with Cerebral Metastasis. World neurosurgery, 123, e621-e628.
Kim, I. Y., Jung, S., Jung, T. Y., Moon, K. S., Jang, W. Y., Park, J. Y., ... & Lim, S. H. (2018). Repeat stereotactic radiosurgery for recurred metastatic brain tumors. Journal of Korean Neurosurgical Society, 61(5), 633.
Koiso, T., Yamamoto, M., Kawabe, T., Watanabe, S., Sato, Y., Higuchi, Y., ... & Kasuya, H. (2016). Follow-up results of brain metastasis patients undergoing repeat Gamma Knife radiosurgery. Journal of neurosurgery, 125(Supplement_1), 2-10.
Landelijk Platform Radiotherapie Neuro Oncologie (LPRNO) C.W. Hurkmans, D.B.P. Eekers. Werkafspraak doseren bij stereotactische (LINAC) bestraling van hersenmetastasen (2014). Beschikbaar via www.nvro.nl
McKay, W. H., McTyre, E. R., Okoukoni, C., Alphonse-Sullivan, N. K., Ruiz, J., Munley, M. T., ... & Tatter, S. B. (2017). Repeat stereotactic radiosurgery as salvage therapy for locally recurrent brain metastases previously treated with radiosurgery. Journal of neurosurgery, 127(1), 148-156.
Minniti, G., Scaringi, C., Paolini, S., Clarke, E., Cicone, F., Esposito, V., ... & Enrici, R. M. (2016). Repeated stereotactic radiosurgery for patients with progressive brain metastases. Journal of neuro-oncology, 126(1), 91-97.
Moreau, J., Khalil, T., Dupic, G., Chautard, E., Lemaire, J. J., Magnier, F., ... & Biau, J. (2018). Second course of stereotactic radiosurgery for locally recurrent brain metastases: Safety and efficacy. PloS one, 13(4), e0195608.
Shultz, D. B., Modlin, L. A., Jayachandran, P., Von Eyben, R., Gibbs, I. C., Choi, C. Y., ... & Hancock, S. L. (2015). Repeat courses of stereotactic radiosurgery (SRS), deferring whole-brain irradiation, for new brain metastases after initial SRS. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 92(5), 993-999.
Terakedis, B. E., Jensen, R. L., Boucher, K., & Shrieve, D. C. (2014). Tumor control and incidence of radiation necrosis after reirradiation with stereotactic radiosurgery for brain metastases. Journal of radiosurgery and SBRT, 3(1), 21.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Abdelaziz, 2017	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Baek, 2011	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Gore, 2009	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Koutras, 2007	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Mayahara, 2012	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Nieder, 2014	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Noize, 2017	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Radulescu, 2008	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Sperduto 2018	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Sternberg, 2015	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Newlands, 2002	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Sehouli, 2010	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Addeo, 2011	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Barata, 2018	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Bastos, 2015	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Bohn, 2016	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Brastianos, 2015	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Caponetto, 2018	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Chamberlain, 2017	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Chevrau, 2014	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Savage, 2015	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Du, 2016	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Gabay, 2015	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Gore, 2011	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Hardee, 2012	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Hardt, 2014	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Kattam, 2018	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Maria, 2016	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Newton, 2014	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Verma, 2013	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Vickers, 2013	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Zhu, 2014	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Kollmannsberger, 2000	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Matrana, 2016	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Stadler, 2010	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Cagayan, 2006	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Ghaemmaghami, 2004	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Neubauer, 2012	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Newland, 2002	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Gore, 2015	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO
Lim, 2013	Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Stereotactische herbestraling	NVN	2020	2025	5 jaar	LWNO/LPRNO	-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

Met dank aan

dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

Met ondersteuning van

dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Gijtenbeek	Neuroloog Radboud UMC	Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019 Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019 Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018	Geen	Geen
Dewit	Radiotherapeut-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis	Geen	Centrum behandelt ook met Gamma Knife	Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.
Van Elst	Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald) Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.	In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).	Geen	Geen
Enting	Neuroloog UMC Groningen	Geen	Geen	Geen
Gathier	Neuroloog Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis	Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald) Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald) Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald) Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)	Geen	Geen
de Graeff	Internist-oncoloog UMC Utrecht	Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt	Geen	Geen
Heessels-Smetsers	verpleegkundig specialist oncologie Catharina ziekenhuis	Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)	Geen	Geen
Hendriks	Longarts Maastricht UMC+,	PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca) II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche) III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)	Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond. Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen. Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen) Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)	De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.
Jacobs-van Leur	Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)	Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)	Geen	Geen
Lagerwaard	Radiotherapeut-oncoloog Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Geen	Geen
Nandoe Tewarie	Neurochirurg Haaglanden MC	Geen	Geen	Geen
Smits	Radioloog en professor Erasmus MC	Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald) Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk) Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald) President-elect van de ESMRMB Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)	Geen	Geen
de Vos	Internist-oncoloog UMC Utrecht	Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald) Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid (onbetaald) Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald) Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald) European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)	Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.	Geen
Zindler	Radiotherapeut-oncoloog Erasmus MC	Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.	Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Hersenmetastasen