Plaatjesaggregatieremmers na TIA of herseninfarct

Laatst beoordeeld: 01-05-2019

Uitgangsvraag

Met welke plaatjesaggregatieremmers moeten patiënten na een TIA of herseninfarct worden behandeld?

Aanbeveling

Behandel patiënten na een TIA of herseninfarct (zonder cardiale emboliebron waarvoor orale anticoagulantia zijn geïndiceerd, of zeldzame andere oorzaak) met:

  • Clopidogrel eenmalige oplaaddosis 300 mg, gevolgd door eenmaal daags 75 mg (eerste keus), of:
  • Acetylsalicylzuur oplaaddosis 160 tot 300 mg, minimaal eenmalig, gevolgd door acetylsalicylzuur eenmaal daags 30 tot 100 mg in combinatie met dipyridamol tweemaal daags 200 mg retard (tweede keus), of:
  • Acetylsalicylzuur oplaaddosis 160 tot 300 mg, minimaal eenmalig, gevolgd door acetylsalicylzuur monotherapie eenmaal daags 30 tot 100 mg (derde keus).

 

Voor patiënten met een licht, niet-invaliderend herseninfarct of een TIA, kan duale plaatjesremming (clopidogrel plus aspirine) gedurende niet langer dan 3 weken worden overwogen. Uiterlijk na drie weken dient te worden overgegaan op de gebruikelijke plaatjesremmers.

 

Start bovenstaande behandeling zo snel mogelijk, maar bij behandeling met alteplase pas na 24 uur. Bij patiënten die reeds succesvol worden behandeld met acetylsalicylzuur en dipyridamol is er geen medische reden tot overstappen naar clopidogrel.

 

Behandel patiënten NIET standaard met een protonpompremmer naast clopidogrel.

 

In het geval dat acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer wordt voorgeschreven is maagbescherming met een protonpompremmer geïndiceerd bij:

  • een leeftijd van 80 jaar of hoger;
  • een leeftijd vanaf 70 jaar en co-medicatie met een verhoogd risico op maagcomplicaties:
    • cumarinederivaat, DOAC, P2Y12-remmer (clopidogrel, prasugrel of ticagrelor), systemisch
    • werkend glucocorticoïd, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon of spironolacton;
  • een leeftijd vanaf 60 jaar in combinatie met een ulcus of complicatie daarvan in de voorgeschiedenis.

Als er een indicatie voor een protonpompremmer bestaat, is er voorkeur voor pantoprazol boven omeprazol en esomeprazol bij patienten die clopidogrel gebruiken.

 

Bepaal de plaatjesfunctie bij gebruik van clopidogrel niet routinematig.

 

Continueer de plaatjesaggregatieremmer bij alle ingrepen, met uitzondering van intracraniële neurochirurgische ingrepen en eventueel prostaatbiopsieën. Stoppen lijkt een hoger risico te hebben (zie ook richtlijn Antitrombotische therapie 2016, NIV).

Overwegingen

Behandeling in de acute fase

Acetylsalicylzuur is de enige plaatjesaggregatieremmer waarvan de effectiviteit onderzocht is in de acute fase na een herseninfarct. Een korte behandeling met een hogere dosering acetylsalicylzuur (300 mg gedurende twee weken (IST 1997) of 160 mg gedurende vier weken (CAST, 1997) blijkt effectief in het voorkomen van een recidief herseninfarct of overlijden. Er is geen onderzoek gedaan naar de optimale dosering acetylsalicylzuur in de acute fase. Ook de optimale duur van deze dosering in de acute fase is niet onderzocht. Op basis van farmacokinetiek kan gesteld worden dat met een eenmalige oplaaddosering van 160 mg de plaatjesaggregatieremming maximaal is (Patrignani, 1982).

 

Er is geen onderzoek naar de effectiviteit van clopidogrel in de acute fase na een TIA of herseninfarct. In PRoFESS werd de behandeling met clopidogrel of acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol over het algemeen niet in de acute fase na een infarct gestart: de mediane tijd tussen het infarct en het starten van de plaatjesaggregatieremmer was 15 dagen.

 

Ook de optimale dosering clopidogrel in de acute fase en de optimale duur van deze dosering is niet onderzocht.

 

Over het gebruik van clopidogrel in de acute fase na een herseninfarct zijn wel farmacokinetische gegevens beschikbaar: met een eenmalige oplaaddosering van 300 mg is de plaatjesaggregatieremming meteen maximaal (Muller, 2001). Bij cardiovasculaire patiënten verbeteren de uitkomsten niet bij een verdubbeling van 300 naar 600 mg oplaaddosis clopidogrel, en ook niet bij een verdubbeling van de dagelijkse dosis van 75 naar 150 mg, terwijl het aantal bloedingscomplicaties groter wordt CURRENT-OASIS 7 Investigators et al. 2010). Analoog hieraan lijkt het raadzaam om bij het starten van clopidogrel monotherapie na een TIA of herseninfarct een oplaaddosis van 300 mg aan te houden alvorens te starten met de dagelijkse dosis van 1 dd 75 mg. Secundaire preventie dient zo snel mogelijk na het incident te starten (Rothwell, 2007). Echter na behandeling met alteplase dient pas 24 uur na de gift alteplase gestart te worden in verband met een verhoogd bloedingsrisico (Zinkstok, 2012).

 

Clopidogrel versus acetylsalicylzuur monotherapie

In de gerandomiseerde CAPRIE-studie (CAPRIE, 1996) wordt een vergelijking tussen clopidogrel en acetylsalicylzuur gemaakt. Hier blijkt in de subgroep van patiënten met een herseninfarct of TIA clopidogrel net zo effectief als acetylsalicylzuur monotherapie als secundaire preventie (relatieve risicoreductie 7%, 95% BI -5,7 tot 18,7). Het verschil tussen deze relatieve risicoreductie en de relatieve risicoreductie van 18% uit de vergelijking van acetylsalicylzuur met acetylsalicylzuur en dipyridamol (Halkes, 2008), suggereert een relatieve risicoreductie in het voordeel van de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol ten opzichte van clopidogrel van 11% (18% minus 7%) (Algra, 2009). De 1% relatieve risicoreductie vanuit de resultaten van PRoFESS hebben echter meer overtuigingskracht omdat dit een directe vergelijking is.

 

Bijwerkingen en therapietrouw

In PRoFESS hadden patiënten die nieuw startten met acetylsalicylzuur en dipyridamol een hogere kans op bijwerkingen die leidden tot het stoppen van de medicatie dan patiënten die nieuw startten met clopidogrel. Hoofdpijn was de belangrijkste bijwerking die leidde tot stoppen van de medicatie: in de acetylsalicylzuur en dipyridamolgroep bij 6% van de patiënten en in de clopidogrelgroep bij 1%. Ook de therapietrouw was in PRoFESS hoger in patiënten die clopidogrel gebruikten dan in patiënten die acetylsalicylzuur en dipyridamol gebruikten, mogelijk omdat het nemen van één pil clopidogrel per dag minder problemen gaf dan het nemen van één pil acetylsalicylzuur en twee pillen dipyridamol per dag. De voordelen van clopidogrel boven de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol wat betreft therapietrouw en bijwerkingenprofiel gelden enkel bij patiënten die nieuw starten met een plaatjesaggregatieremmer. Bij patiënten die reeds worden behandeld met acetylsalicylzuur en dipyridamol, en daarbij geen problemen hebben met bijwerkingen of therapietrouw, is er op het gebied van bijwerkingen en therapietrouw geen voordeel te verwachten van clopidogrel.

 

Clopidogrel en preventie van maagbloedingen door een protonpompremmer.

Clopidogrelgebruik heeft een verhoogd risico op maagbloedingen doordat het net zoals laaggedoseerd acetylsalicylzuur een trombocytenaggregatieremmend effect heeft. Clopidogrel verschilt echter van laaggedoseerd acetylsalicylzuur: het direct eroderende effect door remming van COX 1-receptoren ontbreekt bij clopidogrel. Waarschijnlijk is daarom het bloedingsrisico bij clopidogrelgebruik lager dan bij laaggedoseerd acetylsalicylzuurgebruik. Daarmee samenhangend hoeft een protonpompremmer ter preventie van maagbloedingen bij clopidogrelgebruikers waarschijnlijk minder snel gegeven te worden dan bij laaggedoseerd acetylsalicylzuurgebruikers. Dit advies is gebaseerd op de NHG-Standaard Maagklachten. Deze is momenteel in herziening. Bij duale therapie (ASA en clopidogrel) is er een verhoogd risico t.o.v. therapie met ASA alleen. Ook dan is er een indicatie voor een protonprompremmer.

 

Clopidogrel en de keus van een protonpompremmer bij preventie van maagbloedingen

Uit farmacokinetisch onderzoek blijkt dat de protonpompremmers omeprazol en esomeprazol de CYP2C19-activiteit meer remmen dan pantoprazol. Door remming van dit enzym wordt de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel verlaagd. De klinische consequentie daarvan is echter discutabel: er werd bij cardiovasculaire patiënten geen effect op het preventieve effect van clopidogrel gevonden bij gelijktijdig gebruik van omeprazol (Bhatt, 2010). Omdat er wel een farmacokinetisch effect is aangetoond heeft pantoprazol de voorkeur boven omeprazol en esomeprazol bij gebruik naast clopidogrel.

 

Variatie in metabolisme

Patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme door een genetische variatie vertonen een verminderde respons op clopidogrel. Uit een systematisch review (Holmes, 2011) blijkt dat een CYP2C19-genotype niet is geassocieerd met cardiovasculaire events. Alhoewel enkele meta-analyses anders suggereren (Bennett, 2013; Jia, 2013; Mao, 2013; Wei, 2015), wordt in een belangwekkend review en critical assessment van meta-analyses in Genetics in Medicine uiteindelijk geconcludeerd dat de heterogeniteit en publicatiebias (in voorgaande analyses) betekenen dat personalized plaatjesremmende behandeling niet wordt ondersteund door het momenteel beschikbare wetenschappelijk bewijs (Osnabrugge, 2016). Dit betekent dat genetische variatie geen klinische consequenties heeft. Daarom wordt routinematige controle van plaatjesfunctie of genotypering niet geadviseerd.

 

Tijdelijk staken bij ingrepen

Het risico op een herseninfarct na het staken van plaatjesaggregatieremmers wordt geschat op minimaal drie per 10.000 per week, waarmee bij de meeste ingrepen, hieronder valt ook de lumbale punctie, het stoppen een hoger risico lijkt te hebben dan continueren. Uitzonderingen zijn intracraniële neurochirurgische ingrepen en mogelijk prostaatbiopsieën, omdat de gevolgen van hemorragische complicaties bij deze ingrepen fataal of ernstig invaliderend kunnen zijn (Dielemans, 2009). In twee retrospectieve studies (Kou, 2002; Nuttall, 2000) bleek preoperatief gebruik van acetylsalicylzuur bij wervelkolomchirurgie geen risicofactor voor een postoperatief epiduraal hematoom.

 

TIA

In de PRoFESS-studie zijn geen patiënten met een TIA geïncludeerd. Omdat een herseninfarct en een TIA op dit moment als één entiteit worden gezien, zijn bovenstaande overwegingen ook van toepassing op patiënten die een TIA hebben doorgemaakt.

 

Prasugrel en andere plaatjesaggregatieremmers

In een studie bij patiënten met een recente TIA of herseninfarct werd de effectivitieit van ticagrelor vergeleken met acetylsalicylzuur in het voorkómen van nieuwe vasculaire events. Deze studie leverde geen aanwijzingen voor superioriteit van dit middel ten opzichte van acetylsalicylzuur (Johnston, 2016). De werkgroep kent geen gerandomizeerde klinische trials van prasugrel of andere plaatjesremmers voor secundaire preventie bij patiënten met een TIA of herseninfarct.

 

Duale therapie

De combinatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur is op de lange termijn niet effectiever dan clopidogrel monotherapie (Diener, 2004) of acetylsalicylzuur monotherapie (Bhatt, 2006) voor secundaire preventie na een TIA of herseninfarct, en geeft een verhoogd risico op bloedingen (Diener, 2004; Bhatt, 2006).

 

In de CHANCE trial, die voornamelijk Aziatische patiënten betrof, bleek kortdurende combinatietherapie met dagelijkse doseringen clopidogrel 75 mg en acetylsacicylzuur 75 mg, gestart binnen 24 uur na een niet invaliderend herseninfarct of TIA, effectiever in het voorkomen van herseninfarcten en hersenbloedingen (HR 0.68, 95% CI-.57 tot 0.81) - voor een absoluut risicoverschil van 3.5% in 90 dagen-, dan alleen een enkele dagelijkse dosering van acetylsalicylzuur 75 mg. De combinatie therapie bestond uit clopidogrel 75 gedurende de gehele studieperiode en acetylsalicylzuur gedurende 21 dagen (Wang, 2013). De studie was gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd. Er was geen toename in matige of ernstige bloedingen met de combinatietherapie.

 

In de dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde POINT studie, die voornamelijk patiënten uit de Verenigde staten betrof, werd de combinatie van een dagelijkse dosering clopidogrel 75 mg en 50 tot 325 mg acetylsalicylzuur vergeleken met een dagelijkse dosering acetylsalicylzuur alleen, zo snel mogelijk na de verschijnselen gestart (Johnston, 2018). De primaire uitkomst bestond uit herseninfarct, hartinfarct of sterfte ten gevolge van een ischemische complicatie. De primaire veiligheidsuitkomst bestond uit een ernstige bloeding, dit kon een symptomatische hersenbloeding, intra-oculaire bloeding of welke andere bloeding dan ook betreffend die leidde tot transfusie van 2 of meer units, of ziekenhuisopname (verlenging) of overlijden.

In de groep met de combinatietherapie ondervond 5.0% de primaire uitkomst binnen 90 dagen en in de controlegroep 6.5%, wat leidde tot een hazard ratio van 0.75 (95%CI: 0.59 tot 0.95). Aan de andere kant ondervond groep met de combinatietherapie in 0.9% een ernstige bloeding, en in de controlegroep 0.5%, met een hazard ratio van 2.3 (1.1 tot 4.9). De sterfte was hoger in de groep met combinatietherapie, maar dit was niet statistisch significant (HR 1.5 (0.7 tot 3.1).

 

Omdat de duur van de interventie en het behandelcontrast verschilden tussen de 4 studies die hier zijn beschreven, is het niet zinvol om ze te combineren in een kwantitatieve meta-analyse. Toch zijn er enkele belangrijke gevolgtrekkingen mogelijk. Allereerst lijkt het langer dan 90 dagen gebruik van clopidogrel en aspirine niet tot een effect op de incidentie van recidief ischemische complicaties te leiden dat opweegt tegen de verhoogde kans op ernstige bloedingen. In de CHANCE trial werd slechts gedurende 21 dagen duale therapie toegepast, waarna werd overgegaan op clopidogrel alleen. In deze trial was geen verhoogd risico op bloedingen waargenomen. In de POINT trial werd in de eerste week bijna het gehele effect op de incidentie van ischemische complicaties bereikt, terwijl meer dan de helft van de bloedingscomplicaties in de periode na 21 dagen optrad. Dit is plausibel, omdat het recidief risico op herseninfarct hoog is in de eerste dagen direct na een TIA of licht herseninfarct. Het bloedingsrisico blijft ook op de langere termijn verhoogd.(Grotta, 2018) Belangrijk is verder nog dat het behandelcontrast in de eerste 3 weken in alle trials bestond uit acetyl-saliciylzuur + clopidogrel versus acetyl-salicylzuur alleen. Er is geen direct informatie over het effect van clopidogrel versus acetyl-salicylzuur in de eerste weken na een herseninfarct. De studies betroffen alleen patiënten met een licht, dus niet-invaliderend herseninfarct met een NIHSS van 3 of minder, of een TIA, met een ABCD2 score van 4 of meer, die binnen 12 uur konden worden behandeld. Alleen voor deze groep is een voordeel van duale therapie ten opzichte van ASA aangetoond.

 

Secundaire preventie bij ouderen

In de PRoFESS-studie is geen maximale leeftijdsgrens aangehouden. Voor de samengevoegde uitkomst recidief TIA, herseninfarct of hersenbloeding waren in de subgroepanalyse van patiënten ≥75 jaar de uitkomsten in essentie gelijk aan de hele groep. Echter, de geïncludeerde ouderen zullen door de gehanteerde in- en exclusiecriteria een geselecteerde populatie vertegenwoordigen. Bij de overweging om secundaire preventie te starten bij ouderen is het hanteren van een leeftijdsgrens niet zinvol, conform de richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (Burgers, 2007). Een goede inschatting van individuele karakteristieken, waaronder functionele status, kwetsbaarheid (‘frailty’) en levensverwachting dient de keuze te sturen.

 

Conclusie

Gezien de niet-inferieure effectiviteit van clopidogrel en de voordelen ten aanzien van bijwerkingen, therapietrouw en kosten, adviseert de werkgroep bij patiënten die starten met het gebruik van plaatjesaggregatieremmers clopidogrel voor te schrijven. Er is geen reden om bij patiënten die succesvol en zonder bijwerkingen of problemen van therapietrouw worden behandeld met acetylsalicylzuur en dipyridamol over te stappen naar clopidogrel.

Inleiding

Na een TIA of herseninfarct is het jaarlijkse risico op een nieuw herseninfarct, een hartinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak 4 tot 11% per jaar (Van Gijn, 1996). De plaatjesaggregatieremmer acetylsalicylzuur geeft hierop een relatieve risicoreductie van 13%. (Sandercock, 2014) De combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol is effectiever dan acetylsalicylzuur monotherapie (Hazard Ratio 0,82; 95% BI 0,72 tot 0,92) (Halkes, 2008) en wordt aanbevolen in de richtlijn ‘Beroerte’ van de NVN uit 2008.

 

Andere plaatjesaggregatieremmers zijn zogenaamde ADP-receptorremmers, hiertoe behoren clopidogrel en prasugrel. In de Amerikaanse en de Europese richtlijnen voor secundaire preventie na een TIA of herseninfarct wordt zowel acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol, als clopidogrel monotherapie aanbevolen, waarbij er geen voorkeur wordt uitgesproken (Kernan, 2014; European Stroke Organisation, 2008). Ook in de klinische praktijk wordt clopidogrel steeds vaker voorgeschreven als secundaire preventie na een TIA of herseninfarct. Hieronder worden de effectiviteit en voor- en nadelen van het gebruik van clopidogrel in vergelijking met de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol bij patiënten met een herseninfarct beschreven. Voor secundaire preventie na een herseninfarct op basis van een cardiale emboliebron of bijzondere oorzaak wordt verwezen naar de betreffende modules in deze richtlijn.

Conclusies

Recidief herseninfarct of hersenbloeding

Matig

GRADE

Clopidogrel is niet inferieur aan acetylsalicylzuur en dipyridamol in het voorkomen van de gecombineerde uitkomst recidief herseninfarct of hersenbloeding. Clopidogrel is niet inferieur aan acetylsalicylzuur en dipyridamol in het voorkomen van een herseninfarct, maar geeft waarschijnlijk een kleinere kans op hersenbloeding.

 

Bronnen (Sacco, 2008)

 

Overlijden

Matig

GRADE

Clopidogrel is niet inferieur aan acetylsalicylzuur en dipyridamol in het voorkomen van totale mortaliteit en mortaliteit door een vasculaire oorzaak.

 

Bronnen (Sacco, 2008)

 

Ernstige bloeding

Matig

GRADE

Patiënten behandeld met clopidogrel hebben waarschijnlijk minder ernstige bloedingscomplicaties dan patiënten behandeld met acetylsalicylzuur en dipyridamol.

 

Bronnen (Sacco, 2008)

 

Functionele uitkomst

Matig

GRADE

Clopidogrel is niet inferieur aan acetylsalicylzuur en dipyridamol in het voorkomen van een slechte functionele uitkomst.

 

Bronnen (Diener 2008)

 

Bijwerkingen

Matig

GRADE

Patiënten behandeld met clopidogrel hebben minder bijwerkingen die leiden tot stoppen met de medicatie dan patiënten behandeld met acetylsalicylzuur plus dipyridamol.

 

Bronnen (Sacco, 2008)

Samenvatting literatuur

De PRoFESS studie (Sacco, 2008; Diener, 2008) is uitgevoerd door middel van een twee keer twee ‘factorial’ dubbelblinde placebo-gecontroleerde opzet waarbij de combinatie acetylsalicylzuur 25 mg en dipyridamol 2 dd 200 mg vergeleken wordt met clopidogrel monotherapie 75 mg, en het antihypertensivum telmisartan 80 mg met placebo. In deze studie werden 20.332 patiënten, vanaf 50 jaar (gemiddelde leeftijd 66 jaar (standaarddeviatie 8,1)) met een recent herseninfarct gerandomiseerd. De follow-up duur was gemiddeld 2,5 jaar met een range van 1,5 tot 4,4 jaar. Het betrof een zogenaamde ‘non-inferiority’ studie, met als doel te onderzoeken of clopidogrel niet inferieur is aan de standaardbehandeling acetylsalicylzuur en dipyridamol. De non-inferiority marge is gesteld op 1,07.

 

Recidief herseninfarct of hersenbloeding

De primaire uitkomstmaat was recidief herseninfarct of hersenbloeding. In de clopidogrel-interventiegroep kreeg 8,8% (898/10.151) van de patiënten opnieuw een herseninfarct of hersenbloeding vergeleken met 9% (916/10.181) in de met acetylsalicylzuur en dipyridamol behandelde groep, (HR 1,01; 95% BI 0,92 tot 1,11). De uiterste waarde van het betrouwbaarheidsinterval ligt boven de vooraf bepaalde non-inferiority marge, maar er is, gezien de HR van 1,01, geen aanwijzing voor betere effectiviteit voor één van beide middelen.

 

Een recidief herseninfarct kwam in beide groepen evenveel voor (HR 0,97; 95% BI 0,88 tot 1,07), en een hersenbloeding kwam vaker voor in de met acetylsalicylzuur en dipyridamol behandelde groep (HR 1,42; 95% BI 1,11 tot 1,83). De uitkomsten voor TIA zijn niet vermeld in de studie.

 

Overlijden

De totale mortaliteit was niet verschillend tussen beide groepen (HR 0,97; 95% BI 0,87 tot 1,07). Hetzelfde gold voor overlijden door een vasculaire oorzaak (HR 0,94; 95% BI 0,82 tot 1,07).

 

Myocardinfarct

Een hartinfarct kwam in beide groepen evenveel voor (HR 0,90; 95% BI 0,70 tot 1,10).

 

Ernstige bloeding elders

Van de patiënten behandeld met clopidogrel kreeg 3,6% (365/10.151) een ernstige bloeding, vergeleken met 4,1% (419/10.181) in de met acetylsalicylzuur en dipyridamol behandelde groep (HR 1,15; 95% BI 1,00 tot 1,32).

 

Functionele uitkomst

De functionele uitkomst werd gemeten met de modified Rankin Scale (mRS). Een goede uitkomst was gedefinieerd als een mRS ≤3. In de clopidogrel-interventiegroep had 67% (549/817) een goede uitkomst, vergeleken met 67% (549/816) in de met acetylsalicylzuur en dipyridamol behandelde groep (HR 1,05; 95% BI 0,95 tot 1,16).

 

Bijwerkingen en therapietrouw

Meer patiënten staakten de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol (29,1%) dan clopidogrel (22,6%) (6,5% verschil; 95% BI 5,3% tot 7,7%). Hoofdpijn was de belangrijkste bijwerking die leidde tot stoppen van de medicatie: in de acetylsalicylzuur en dipyridamol groep gold dit voor 593 (5,9%) patiënten en in de clopidogrelgroep 87 (0,9%) (5,0% verschil; 95% BI 4,5 tot 5,5%). Ook andere bijwerkingen, vooral duizeligheid, misselijkheid en braken, kwamen vaker voor bij de combinatie met acetylsalicylzuur en dipyridamol dan bij het gebruik van clopidogrel (4,4% versus 1,5%).

 

De zeldzame, ernstige complicatie trombotische trombocytopenische purpura kwam in beide groepen evenveel voor (HR 0,89; 95% BI 0,32 tot 2,44).

 

Therapietrouw, gedefinieerd als het nemen van de medicatie meer dan 75% van de tijd, was hoger in de clopidogrelgroep (77%) dan in de acetylsalicylzuur en dipyridamolgroep (70%).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de PRoFESS studie is hoog. Aangezien er slechts één studie voorhanden was werd de totale bewijskracht als matig beoordeeld.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de effectiviteit van clopidogrel ten opzichte van de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol. Voor deze uitgangsvraag zijn de volgende uitkomstmaten van belang: vasculaire mortaliteit en totale mortaliteit, recidief herseninfarct of hersenbloeding, ernstige bloeding elders, hartinfarct, functionele uitkomst, bijwerkingen en therapietrouw.

 

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar de verschillende behandelingen met plaatjesaggregatieremmers na een TIA of herseninfarct. De zoekverantwoording is weergegeven in de bijlage. De literatuurzoekactie leverde 397 treffers op. Studies die een vergelijking maken tussen de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol aan de ene kant en clopidogrel monotherapie, clopidogrel en acetylsalicylzuur, of prasugrel monotherapie aan de andere kant zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur.

 

De systematische literatuuranalyse leverde één review op (Geeganage, 2012). Deze review omvatte ruimere inclusiecriteria dan gehanteerd werden voor de uitgangsvraag, daarom werd slechts één randomized controlled trial uit deze review geselecteerd voor de beantwoording van deze uitgangsvraag: de PRoFESS studie (Sacco, 2008). Dit onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse.

Referenties

  1. Chinese Acute Stroke Trial Collaborative Group. CAST:andomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet. 1997;349(9066):1641-1649.
  2. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet. 1997;349(9065):1569-1581.
  3. Algra A. Digestion of the antiplatelets comparison of PRoFESS: 18-7=1? Stroke. 2009;40(5):1932-1935.
  4. Algra A, Van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 1996;60(2):197-199.
  5. Bennett D, Yan B. Suboptimal response to clopidogrel: A genetic risk factor for recurrent ischaemic stroke. J Clin Neurosci. 2013;20:767-770
  6. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. The New England journal of medicine. 2010;363(20):1909-1917.
  7. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. The New England journal of medicine. 2006;354(16):1706-1717.
  8. Burgers JS, Simoons ML, Hoes AW, et al. Guideline 'Cardiovascular Risk Management'. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2007;151(19).1068-1074.
  9. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348(9038)1329-1339.
  10. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. The New England journal of medicine. 2010;363(10):930-942.
  11. Dielemans JCM, Brouwers PJAM, Kappelle LJ, et al. Perioperatief staken van antitrombotica; laveren tussen Scylla en Charybdis zonder wetenschappelijk bewijs. Tijdschr Neurol Neurochir. 2009;110:231-237.
  12. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9431):331-337.
  13. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet neurology. 2008;7(10):875-884.
  14. European Stroke Organisation (ESO), Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovascular diseases (Basel, Switzerland). 2008;25(5):457-507.
  15. Geeganage CM, Diener HC, Algra A, et al. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012;43(4)1058-1066.
  16. Halkes PH, Gray LJ, Bath PM, et al. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2008;79(11):1218-1223.
  17. Holmes MV, Perel P, Shah T, et al. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2011;306(24)2704-2714.
  18. Jia DM, Chen ZB, Zhang MJ, Yang WJ, Jin JL, Xia YQ, et al. Cyp2c19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in china. Stroke. 2013;44:1717-1719.
  19. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, Denison H, Easton JD, Evans SR, et al. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016;375:35-43.
  20. Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, et al. Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk tia. N Engl J Med. 2018;379:215-225.
  21. Grotta JC. Antiplatelet therapy after ischemic stroke or tia. N Engl J Med. 2018;379:291-292
  22. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke, a journal of cerebral circulation. 2011;45(7):2160-2236.
  23. Kou J, Fischgrund J, Biddinger A, et al. Risk factors for spinal epidural hematoma after spinal surgery. Spine. 2002;27(15):1670-1673.
  24. Mao L, Jian C, Changzhi L, Dan H, Suihua H, Wenyi T, et al. Cytochrome cyp2c19 polymorphism and risk of adverse clinical events in clopidogrel-treated patients: A meta-analysis based on 23,035 subjects. Arch Cardiovasc Dis. 2013;106:517-527
  25. Muller I, Seyfarth M, Rudiger S, et al. Effect of a high loading dose of clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent placement. Heart (British Cardiac Society). 2001;85(1):92-93.
  26. Nuttall GA, Horlocker TT, Santrach PJ, et al. Predictors of blood transfusions in spinal instrumentation and fusion surgery. Spine. 2000;25(5):596-601.
  27. Osnabrugge RL, Head SJ, Zijlstra F, ten Berg JM, Hunink MG, Kappetein AP, et al. A systematic review and critical assessment of 11 discordant meta-analyses on reduced-function cyp2c19 genotype and risk of adverse clinical outcomes in clopidogrel users. Genet Med. 2015;17:3-11
  28. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. The Journal of clinical investigation. 1982;69(6)1366-1372.
  29. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet. 2007;370(9596):1432-1442.
  30. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. The New England journal of medicine. 2008;359(12):1238-1251.
  31. Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC, et al. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;3:CD000029.
  32. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. The New England journal of medicine. 2013;369(1):11-19.
  33. Wei YQ, Wang DG, Yang H, Cao H. Cytochrome p450 cyp 2c19*2 associated with adverse 1-year cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. PLoS One. 2015;10:e0132561
  34. Zinkstok SM, Roos YB, ARTIS investigators. Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9843):731-737.

Evidence tabellen

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question:

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Diener, 2008

central telephone randomization

system

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

Sacco, 2008

central telephone randomization system

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has soft (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Met welke plaatjesaggregatieremmers moeten patiënten na een TIA of herseninfarct worden behandeld?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Sacco, 2008

PROfESS

Type of study: RCT

 

Setting: hospital and postdischarge

 

Country: many among which USA, UK and China

 

Source of funding: sponsor (Boehringer Ingelheim

Inclusion criteria: recent ischemic stroke ( <90 days before randomization), defined by symptoms persisting >24 hours or symptoms of a shorter duration but with confirmed brain infarction on a CT-scan or MRI; stabile; and an age of >=55; later after ± 6000 patients enrolled, protocol amendment and patients (50 to 54 years of age) or those with less recent strokes (90- 120 days before randomization) were included if also >= two additional vascular risk factors.

 

Exclusion criteria:

if they had contra-indications to one of the antiplatelet agents or were otherwise unsuitable for randomization

 

N total at baseline:

Intervention: 10151

Control: 10181

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 66,2 ± 8,5

C:66,1 ± 8,6

 

Sex:

I: 64% M

C: 64,1 % M

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure /test):

75 mg of clopidogrel daily

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

25 mg of aspirin plus 200 mg of extended-release dipyridamole twice daily

 

Tablets were ‘double dummy’meaning that each patient received medication, either active or matching placebo

Length of follow-up: at 1 week, 1, 3 and 6 months and every 6 months thereafter

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Vascular mortality

I: 1215/10.151 (11,9%)

C: 1174/10.181 (11,5%)

 

Total mortality

I: 1215/10.151 (11,9%)

C: 1174/10.181 (11,5%)

 

Recurrent stroke:

I: 898/10.151 (8,8%)

C: 916/10.181 (9%)

 

Intracranial hemorrhage:

I: 147/10.151 (1,4%)

C: 103/10.181 (1%)

ProFeSS

Diener, 2008 PROfESS;

See above

See above

See above

See above

See above

Quality of life:

 disability (modified Rankin Score (mRS))

MRS score 0-3

ASA with ER-DP: 549/816=67%

Clopidogrel: 549/817=67%

 

Barthel Index:

ASA with ER-DP group mean score 0-90: 472 (57%) versus 446 (54%) in clopidogrel group ; RR 1,06 (95% CI [0,97; 1,15)

 

cognitive decline (MMSE):

Among the patients who had a recurrent stroke, the percentage of individuals who were cognitively impaired (ie, MMSE score ≤24 points) at the penultimate visit was 28% (144 of 515) in the ASA with ER-DP group and 23% of patients in the clopidogrel group (p=0·06)..

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Exclusietabel

H9.3 Plaatjesaggregatieremmers

 

Referenties geselecteerde systematic review

Reden exclusie

3 Gouya G, Arrich J, Wolzt M, Huber K, Verheugt FW, Gurbel PA, et al. Antiplatelet treatment for prevention of cerebrovascular events in patients with vascular diseases: a systematic review and meta-analysis. [Review]. Stroke 2014 Feb;45(2):492-503.

Controlegroep is acetylsalicylzuur monotherapie, niet conform PICO

7 Sandercock-Peter AG, Counsell C, Tseng MC, Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2014.

Antiplatelet therapy versus placebo or no therapy: voldoet niet aan onze PICO daar altijd acetylsalicylzuur of acetylsalicylzuur en dipyridamol als controle

11) Dinicolantonio JJ, Lavie CJ, Fares H, Menezes AR, O'Keefe JH, Bangalore S, et al. Meta-analysis of cilostazol versus aspirin for the secondary prevention of stroke. Am J Cardiol 2013;112(8):1230-4.

Gaat over cilostazol

17) Huang Y, Li M, Li JY, Li M, Xia YP, Mao L, et al. The efficacy and adverse reaction of bleeding of clopidogrel plus aspirin as compared to aspirin alone after stroke or TIA: a systematic review. [Review]. PLoS ONE [Electronic Resource] 2013;8(6):e65754.

Acetylsalicylzuur & Clopidogrel versus acetylsalicylzuur, komt niet overeen PICO

(18) Krishnan K, Bath PM. Long term safety and efficacy of dual versus mono antiplatelet therapy in patients with previous stroke or tIA. Stroke 2013;44(2).\

Abstract van poster presentatie, geen fulltext artikel

20) Lee M, Saver JL, Hong KS, Rao NM, Wu YL, Ovbiagele B. Risk-benefit profile of long-term dual- versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. [Review]. Ann Intern Med 2013 Oct 1;159(7):463-70.

Niet conform PICO, alleen RCTs die voldoen aan PICO hieruit selecteren

Dual antiplatelet versus acetylsalicylzuur versus clopidogrel, follow-up minimal 12 maanden, searches tot en met maart 2013

21) Li X, Zhou G, Zhou X, Zhou S. The efficacy and safety of aspirin plus dipyridamole versus aspirin in secondary prevention following TIA or stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol Sci 2013 Sep 15;332(1-2):92-6.Ref ID: 7

Acetylsalicylzuur & dipyridamol versus acetylsalicylzuur, komt niet overeen PICO

25) Wong KSL, Wang Y, Wang Y, Leng X, Mao C, Tang J, et al. Early dual versus mono antiplatelet therapy for acute non-cardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack: An updated systematic review and meta-analysis. Circulation 2013;128(15):1656-66.

Niet conform PICO

Dual antiplatelet versus acetylsalicylzuur versus clopidogrel, searches tot en met November 2012

(30) Geeganage CM, Diener HC, Algra A, Chen C, Topol EJ, Dengler R, et al. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. [Review]. Stroke 2012 Apr;43(4):1058-66.

Niet conform PICO

Dual antiplatelet versus acetylsalicylzuur versus clopidogrel; update van Wong, searches tot en met april 2011

(43) Zhou YH, Wei X, Lu J, Ye XF, Wu MJ, Xu JF, et al. Effects of combined aspirin and clopidogrel therapy on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE [Electronic Resource] 2012;7(2):e31642.

Niet conform PICO

Combinatie acetylsalicylzuur &clopidogrel versus acetylsalicylzuur versus clopidogrel, follow-up minimaal 12 maanden, searches tot en met maart 2011

(47) Greenhalgh J, Bagust A, Boland A, Martin SC, Oyee J, Blundell M, et al. Clopidogrel and modified-release dipyridamole for the prevention of occlusive vascular events (review of Technology Appraisal No. 90): a systematic review and economic analysis. [Review]. Health Technology Assessment (Winchester, England) 2011 Sep;15(31):1-178.

Niet conform PICO

Complete gegevens NICE, review searches tot en met 2010

Bevat ook economische evaluatie

(51) Squizzato A, Keller T, Romualdi E, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. [Review][Update of Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD005158; PMID: 17636787]. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD005158.

Patiëntengroep voldoet niet aan PICO

(54) Geeganage C, Wilcox R, Bath PM. Triple antiplatelet therapy for preventing vascular events: a systematic review and meta-analysis. [Review] [62 refs]. BMC Med 2010;8:36.

Nee, 3voudige therapie met maakt niet uit welk middel, vaak ook ticlopidine

68) Sudlow CL, Mason G, Maurice JB, Wedderburn CJ, Hankey GJ. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. [Review] [68 refs][Update of Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001246; PMID: 10796426]. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD001246.

9 studies met ticlopidine geïncludeerd, 1 x clopidogrel

(3) Cote R, Zhang Y, Hart RG, McClure LA, Anderson DC, Talbert RL, et al. ASA failure: does the combination ASA/clopidogrel confer better long-term vascular protection? Neurology 2014 Feb 4;82(5):382-9.

Niet conform PICO, Post hoc analyse

(6) Gorelick PB, Farooq MU. Aspirin plus clopidogrel in acute minor ischaemic stroke or transient ischaemic attack is superior to aspirin alone for stroke risk reduction: CHANCE trial. Evid -Based Med 2014;19(2):58.

Comment

(46) Wang X, Lin WH, Zhao YD, Chen XY, Leung TW, Chen C, et al. The effectiveness of dual antiplatelet treatment in acute ischemic stroke patients with intracranial arterial stenosis: a subgroup analysis of CLAIR study. Int J Stroke 2013 Dec;8(8):663-8.

Subgroep analyse, evt opvragen

(47) Wang Y, Wang Y, Zhao X, Liu L, Wang D, Wang C, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. New Engl J Med 2013 Jul 4;369(1):11-9.

Niet conform PICO

RCT, 5170 patiënten, opgenomen in syst rev 25 Wong

(78) SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, McClure LA, Szychowski JM, Coffey CS, et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. New Engl J Med 2012 Aug 30;367(9):817-25.

Niet conform PICO

Opgenomen in syst rev?

88) Benavente OR, White CL, Pearce L, Pergola P, Roldan A, Benavente MF, et al. The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) study. Int J Stroke 2011 Apr;6(2):164-75.

Niet conform PICO

(103) Hankey GJ, Johnston SC, Easton JD, Hacke W, Mas JL, Brennan D, et al. Effect of clopidogrel plus ASA vs. ASA early after TIA and ischaemic stroke: a substudy of the CHARISMA trial. Int J Stroke 2011 Feb;6(1):3-9.

Secundaire analyse Charisma

(120) Rothwell PM, Algra A, Amarenco P. Medical treatment in acute and long-term secondary prevention after transient ischaemic attack and ischaemic stroke. The Lancet 2011;377(9778):1681-92.

Geen systematische search

(134) Bath PM, Cotton D, Martin RH, Palesch Y, Yusuf S, Sacco R, et al. Effect of combined aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel on functional outcome and recurrence in acute, mild ischemic stroke: PRoFESS subgroup analysis. Stroke 2010 Apr;41(4):732-8.

Subgroep PROFESS

(143) De Schryver ELLM, Algra A. Secondary stroke prevention with antithrombotic drugs. Curr Vasc Pharmacol 2010;8(1):129-33.

Geen systematische search

(149) Geraghty OC, Kennedy J, Chandratheva A, Marquardt L, Buchan AM, Rothwell PM. Preliminary evidence of a high risk of bleeding on aspirin plus clopidogrel in aspirin-naive patients in the acute phase after TIA or minor ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2010;29(5):460-7.

Voldoet niet aan PICO

(150) Hankey GJ, Hacke W, Easton JD, Johnston SC, Mas JL, Brennan DM, et al. Effect of clopidogrel on the rate and functional severity of stroke among high vascular risk patients: a prespecified substudy of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) trial. Stroke 2010 Aug;41(8):1679-83

subgroep

(159) Menon BK, Frankel MR, Liang L, Labresh KA, Ellrodt G, Hernandez AF, et al. Rapid change in prescribing behavior in hospitals participating in get with the guidelines-stroke after release of the management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients (MATCH) clinical trial results. Stroke 2010 Sep;41(9):2094-7.

Voldoet niet aan PICO

(181) Wong KS, Chen C, Fu J, Chang HM, Suwanwela NC, Huang YN, et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurology 2010 May;9(5):489-97.

Voldoet niet aan PICO

(197) Collet JP, Montalescot G, Steg PG, Steinhubl SR, Fox KA, Hu TF, et al. Clinical outcomes according to permanent discontinuation of clopidogrel or placebo in the CHARISMA trial. Archives of cardiovascular diseases 2009 Jun;102(6-7):485-96.

Kosten effectiviteit

(202) Geraghty OC, Kennedy J, Chandratheva A, Marquardt L, Buchan AM, Rothwell PM. High risk of bleeding on aspirin plus clopidogrel in aspirin-naive patients in the acute phase after TIA or minor ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2009;27:3.

Letter

(243) Culebras A, Borja J, Garcia-Rafanell J. Triflusal versus aspirin for the prevention of stroke. Prog Neurotherapeutics Neuropsychopharmacology 2008;3(1):13-33.

Niet conform PICO

(245) Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study.[Erratum appears in Lancet Neurol. 2008 Nov;7(11):985]. Lancet Neurology 2008 Oct;7(10):875-84.

Selecteren

(250) Hart RG, Bhatt DL, Hacke W, Fox KA, Hankey GJ, Berger PB, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of stroke in patients with a history of atrial fibrillation: subgroup analysis of the CHARISMA randomized trial. Cerebrovasc Dis 2008;25(4):344-7.

Subgroep

(267) Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. New Engl J Med 2008 Sep 18;359(12):1238-51.

Selecteren

(272) Sprigg N, Gray LJ, England T, Willmot MR, Zhao L, Sare GM, et al. A randomised controlled trial of triple antiplatelet therapy (aspirin, clopidogrel and dipyridamole) in the secondary prevention of stroke: safety, tolerability and feasibility. PLoS ONE [Electronic Resource] 2008;3(8):e2852.

Niet conform PICO

(277) Towfighi A, Ovbiagele B. Partial peroxisome proliferator-activated receptor agonist angiotensin receptor blockers: Potential multipronged strategy in stroke prevention. Cerebrovasc Dis 2008;26(2):106-12.

Selecteren, beschrijving design PRoFESS

(293) Halkes PHA, Algra A. Anticoagulants, aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of cerebral ischaemia: Which is the best for which patient? Cerebrovasc Dis 2007;24(SUPPL. 1):107-11.

Geen systematische search

(296) Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM, et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurology 2007 Nov;6(11):961-9.

In COCHRANE review

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-05-2019

Laatst geautoriseerd : 10-05-2019

De ontwikkelingen op het gebied van de acute opvang, secundaire preventie en revalidatie volgen elkaar in steeds sneller tempo op. Daarom werd in 2018 een kerngroep van neurologen, revalidatiearts en huisarts geïnstalleerd om snel op nieuwe ontwikkelingen te kunnen inspelen. In 2018 werden de modules over plaatjesaggregatieremmers en Directe Orale Anticoagulantia geupdate en nieuwe modules over tenecteplase en endovasculaire behandeling ontwikkeld. In 2019 wordt opnieuw geprioriteerd welke wijzigingen nodig zijn.

 

Deze kerngroep vergadert tenminste tweemaal per jaar om op basis van eigen inzichten en/of signalen uit het veld te beoordelen of hernieuwde aanvulling en/of revisie van (onderdelen van) de richtlijn gewenst is. Andere disciplines namen zitting in een klankbordgroep en worden betrokken afhankelijk van het onderwerp van de te reviseren module.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze op wetenschappelijk bewijs gebaseerde (evidence based) richtlijn is het bieden van een basis voor optimale zorg voor patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding. Daarnaast draagt de richtlijn bij aan afstemming van de zorg tussen de verschillende zorgverleners en aan het terugdringen van ongewenste praktijkvariatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding.

Samenstelling werkgroep

Kerngroep

  • prof. dr. D.W.J. (Diederik) Dippel (voorzitter), neuroloog, Erasmus MC Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
  • dr. R.M. (Renske) van den Berg-Vos, neuroloog, OLVG West Amsterdam, namens de NVN
  • dr. J. (Jeannette) Hofmeijer, neuroloog, Rijnstate ziekenhuis Arnhem, namens de NVN
  • dr. J.M.A. Visser-Meilij, revalidatiearts, UMC Utrecht, namens de VRA
  • A.F.E. (Arianne) Verburg, huisarts, namens het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
  • dr. H.B. (Bart) van der Worp, neuroloog, UMC Utrecht, namens de NVN
  • dr. S.M. (Yvonne) Zuurbier, neuroloog in opleiding, AMC Amsterdam, namens de NVN
  • dr. W. (Wim) van Zwam, radioloog, Maastricht UMC, namens de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van den Berg-Vos

Neuroloog

geen

"Voorzitter werkgroep CVA van het Transmuraal Platform Amsterdam (betaald dmv

vacatiegelden)

Lid focusgroep CVA ROAZ Noord-Holland (onbetaald)

Vertrouwenspersoon voor A(N)IOS in OLVG (onbetaald)

Bestuurslid Kennisnetwerk CVA Nederland (onbetaald)

Lid SEH gebruikersoverleg in OLVG, locatie West (onbetaald)

Lid Antistollings Commissie in het in het Zaans Medisch Centrum te Zaandam

(onbetaald)"

geen

Dippel

Neuroloog

geen

"Hoofdonderzoeker MR CLEAN trial ISRCTN10888758 en NTR1804 Hoofdonderzoeker MR CLEAN registry (www.mrclean-trial.org) Hoofdonderzoeker MR CLEAN MED trial ISRCTN Research leider CONTRAST consortium (www.contrast-consortium.nl)

The MR CLEAN trial was deels gefinancierd door de Hartstichting, en middels financiele bijdragen zonder voorwaarden behoudens milestones, van AngioCare BV, Medtronic/Covidien/EV3®, MEDAC Gmbh/LAMEPRO, Penumbra Ine., Stryker®, and Top Medical/Concentric. Alle bijdragen werden betaald aan Erasmus MC.

Het CONTRAST consortium wordt ondersteund door het Netherlands Cardiovascular Research lnitiative (CVON), een initiatief van de Hartstichting, en door de Nederlandse Hersenstichting.

Erasmus MC ontving voor het CONTRAST consortium additionele financiele ondersteuning van Medtronic, en voor het uitvoeren van MR CLEAN NO-IV financiele ondersteuning van Stryker European Operations BIJVOORBEELD Alle bijdragen werden betaald aan Erasmus MC, zonder voorwaarden behoudens milestones. "

geen

Hofmeijer

Neuroloog

Hoofddocent universiteit twente

geen

geen

Verburg

Huisarts en wetenschappelijk medewerker NHG

Wetenschappelijk medewerker NHG

geen

geen

Visser-Meilij

Revalidatiearts, hoogleraar en afdelingshoofd

geen

geen

geen

Van der Worp

neuroloog

 

Adviezen aan/consultancy voor Boehringer Ingelheim, producent van onder anderen alteplase en dabigatron.

Uitsluiting besluitvorming alteplase en dabigatran

Zuurbier

AIOS neurologie

geen

Wetenschappelijk onderzoek gericht op centraal veneuze trombose (onbetaald)

Geen

Van Zwam

Neuro-interventieradioloog

geen

Consultancy activiteiten voor stryker en Cerenovus, lid CONTRAST, MRCLEAN :ATE

Geen invloed op richtlijnonderwerpen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door gebruik te maken van kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor CVA, ontwikkeld door Harteraad. Verder informeren Harteraad, Hartstichting en Hersenletsel door middel van notulen vergaderingen kerngroep en worden ze betrokken bij relevante onderwerpen.

De conceptmodules zijn tevens voor commentaar aan bovengenoemde verenigingen voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.demedischspecialist.nl/richtlijnen). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org) dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op Richtlijnen voor richtlijnen voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Achmea en VGZ namens Zorgverzekeraars Nederland, het College voor Zorgverzekeringen (tegenwoordig Zorginstituut Nederland), de Inspectie voor de Gezondheidszorg, CVA Patiëntenvereniging Hersenletsel.nl, de Hart&Vaatgroep en de Hartstichting, via een invitational conference.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken, waarna de definitieve uitgangsvragen werden vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt inhoudt.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, via de websites van enkele grote organisaties, zoals de American Heart Association en de European Stroke Organization. Tevens werd in de tijdschriften Stroke en Int J Stroke gezocht naar richtlijnen. Vervolgens werd op de website van de Cochrane Library gezocht naar systematische reviews. Tot slot werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases (NLM Pubmed, Google Scholar, Embase, Cochrane Library). De zoektermen werden geformuleerd aan de hand van een searchvraag. De searchvraag werd vertaald in een PICO (patient, intervention, control, outcome). Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepsleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie (zie http://www.guidelinedevelopment.org/handbook/).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Matig

  • er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Laag

  • er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Zeer laag

  • er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de conclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden.

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt deze getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen door de werkgroep en beschreven in de literatuursamenvatting.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld binnen de clinical audit van de NVN om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de paragraaf Kennislacunes behorend bij elke module.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.