Trombolyse met alteplase bij herseninfarct

Laatst beoordeeld: 01-05-2019

Uitgangsvraag

Welke patiënten met een acuut herseninfarct hebben baat bij intraveneuze trombolyse met alteplase?

Aanbeveling

Behandel patiënten met een acuut herseninfarct zonder relevante contra-indicaties zo snel mogelijk met intraveneus alteplase, in ieder geval binnen viereneenhalf uur.

 

Dosering intraveneus alteplase: 0,9 mg/kg lichaamsgewicht met een maximum van 90 mg, de eerste 10% toegediend als bolus, direct gevolgd door infusie van de overige 90% over één uur.

 

Indicatie voor intraveneuze trombolyse: acuut herseninfarct, waarbij de behandeling binnen 4,5 uur na het ontstaan van de verschijnselen kan worden gestart.

 

Contra-indicaties(a)

  • intracraniële bloeding (inclusief hemorragische transformatie infarct) bij beeldvorming;
  • matig/ernstig schedelhersenletsel in voorgaande twee maanden;
  • herseninfarct in de voorgaande 6 weken(b);
  • intracraniële bloeding in voorgaande drie maanden(c);
  • bloeding in maag-darmkanaal of urinewegen in voorgaande twee weken;
  • grote chirurgische ingreep in voorgaande twee weken(d);
  • bloeddruk systolisch ≥185 mmHg of diastolisch ≥ 110 mmHg(e);
  • actieve bloeding of traumatisch letsel (bijvoorbeeld fractuur);
  • gebruik van vitamine K-antagonist en INR >1,7;
  • gebruik directe trombine- of factor Xa-remmer (direct oraal anticoagulantium; DOAC) - zie ook hierboven) (f);
  • gebruik LMW heparine in therapeutische dosering, tenzij meer dan 4 uur geleden een subcutane gift en anti Xa-spiegels normaal (g);
  • trombocytengetal < 90 x 109/L;
  • serum glucose <2,7 mmol/L als mogelijke oorzaak van de verschijnselen, of serum glucose >22,0 mmol/L (h).

Opmerkingen bij contra-indicaties

  1. de contra-indicaties vormen een leidraad en zijn gebaseerd op de contra-indicaties in klinische trials van alteplase bij patiënten met een herseninfarct én op de mening van experts (Dirks 2007). Zoals bij iedere behandeling dienen de potentiële voor- en nadelen van trombolyse tegen elkaar afgewogen te worden. Veel van de genoemde contra-indicaties zijn zeldzaam. In de praktijk is een grondige anamnese (ingrepen, trauma, bloedingsneiging, medicatieoverzicht) en vlot neurologisch onderzoek, bloeddrukmeting, bloedsuikerbepaling en NCCT van het hoofd voldoende;
  2. een aanzienlijk deel van de patiënten met een snelle verbetering van de klachten herstelt uiteindelijk toch slecht; het advies is daarom laagdrempelig te behandelen met trombolyse;
  3. een acuut myocardinfarct is geen contra-indicatie: overleg zo nodig met de cardioloog over de voor- en nadelen van trombolyse;
  4. indien een bloeding uit de operatiewond niet eenvoudig te voorkomen of te behandelen is;
  5. indien gewenst verlagen met labetalol volgens schema bij behandeling van hypertensie. Er bestaat geen overtuigend bewijs dat het verlagen van de bloeddruk gecombineerd met trombolyse beter is dan het afzien van trombolyse. Wetenschappelijk onderzoek hiernaar is daarom gewenst. Een grote daling van de bloeddruk dient vermeden te worden;
  6. voorbeelden: dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban. De veiligheid van behandeling met alteplase bij het gebruik van deze middelen is onvoldoende bekend en de kans op het ontstaan van bloedingen is waarschijnlijk verhoogd. Bij twijfel over het gebruik van een DOAC kan een therapeutische spiegel als volgt worden uitgesloten:
    • een normale aPTT en PT sluiten DOAC-gebruik met therapeutische spiegels uit in geval van dabigatran en rivaroxaban. Klinisch relevante spiegels van apixaban zijn echter niet uitgesloten, vraag hiervoor een anti-Xa-bepaling aan;
    • bij een verlengde aPTT en PT: wachten tot specifieke testen voor DOAC’s bekend zijn: dTT (dabigatran) of anti-Xa (rivaroxaban/apixaban/edoxaban). Als deze testen normaal zijn kan een therapeutische spiegel worden uitgesloten.
  7. een therapeutische spiegel van een LMWH kan worden uitgesloten dan wel aangetoond middels een anti-Xa-bepaling. Deze contra-indicatie geldt niet, indien er meer dan 4 uur geleden een subcutane gift van LWM is toegediend en de anti-Xa-spiegels normaal zijn.
  8. indien bij beeldvorming sprake is van een occlusie van een intracraniële arterie en/of van een perfusiedefect, dan is het onwaarschijnlijk dat een parese als louter ‘postictaal’ geduid moet worden. Epilepsie is geen (absolute) contra-indicatie.

 

Geen contra-indicaties:

  • gebruik van een trombocytenaggregatieremmer;
  • menstruatie;
  • gebruik van laag-moleculair-gewicht heparine in profylactische dosering;
  • dissectie extracraniële a. carotis of a. vertebralis;
  • vroege ischemische veranderingen op non-contrast CT die niet suggereren dat het infarct ouder is dan viereneenhalf uur;
  • ongeruptureerd intracranieel aneurysma of arterioveneuze/caverneuze malformatie.

 

Relatieve contra-indicatie:

  • Epileptisch insult

Overwegingen

Behandeling van een verhoogde bloeddruk vóór en in de eerste uren na trombolyse

Een bloeddruk hoger dan 185 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch is een contra-indicatie voor behandeling met alteplase vanwege de toegenomen kans op intracraniële bloedingen. Het is onbekend of het behandelen van de hypertensie gevolgd door trombolyse een voordeel heeft boven het afwachten of de bloeddruk spontaan daalt binnen het tijdvenster voor trombolyse. Actief verlagen van de bloeddruk voor intraveneuze trombolyse kan mogelijk ook schadelijk kan zijn omdat een plotselinge bloeddrukdaling, helemaal bij uitblijven van (snelle) recanalisatie, zou kunnen leiden tot een verdere uitbreiding van de penumbra. De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een herseninfarct die behoudens een te hoge systolische of diastolische bloeddruk in aanmerking komen voor trombolyse een medicamenteuze verlaging van de bloeddruk overwogen kan worden, bijvoorbeeld volgens het onderstaande schema.

 

Ook tijdens en in de eerste 24 uur na behandeling met trombolyse dient de bloeddruk systolisch lager te zijn dan 185 mmHg en diastolisch lager dan 110 mmHg. In geval van een hogere bloeddruk kan volgens het onderstaande schema intraveneus labetalol gegeven worden. Indien dit onvoldoende effect heeft kan in overleg met een internist/vasculair geneeskundige de behandeling worden aangepast.

 

Behandeling bloeddruk indien hoger dan 185 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch

  1. start: Labetalol 0,25 tot 0,50 mg/kg i.v. eenmalig in één minuut. Bij uitblijven adequate bloeddrukdaling na maximaal 3 bolussen met 5-10 minuten interval.
  2. na de bolus: start labetalol continue i.v. infusie 1 tot 4 mg/min, bij behalen bedoelde bloeddrukeffect naar dosering onder 3;
  3. continue infusie labetalol: 5 tot 20 mg/uur; de maximum dosis labetalol per 24 uur is 2400 mg.

 

Bewaking en controles

Gedurende de behandeling met alteplase en de eerste 24 uur daarna:

  • ademhalingsfrequentie, pols en O2-saturatie bloed: continue bewaking door telemetrie;
  • bloeddruk, bewustzijn (Glasgow Coma Scale) en neurologische uitval;
  • 0 tot 2 uur: iedere 15 minuten;
  • 2 tot 6 uur: iedere 30 minuten;
  • 6 tot 25 uur: ieder uur.

 

Vroege behandeling met acetylsalicylzuur

Het effect van intraveneuze toediening van 300 mg acetylsalicylzuur binnen 90 minuten na de start van alteplase is in een Nederlandse gerandomiseerde open trial met geblindeerde uitkomstmeting onder 642 patiënten met een herseninfarct vergeleken met dat van het starten van acetylsalicylzuur oraal na 24 uur. Na drie maanden was 54,0% van de patiënten in de vroege acetylsalicylzuur-groep in leven en onafhankelijk (mRS ≤2) en 57,2% van de patiënten in de groep die pas na 24 uur startte met acetylsalicylzuur (absolute verschil -3,2%; 95% BI -10,8 tot 4,2; geadjusteerde OR 0,91 (95% BI 0,66 tot 1,26); p=0,58). Symptomatische intracraniële bloedingen traden vaker op bij patiënten die vroeg werden behandeld met acetylsalicylzuur (absolute verschil 2,8%; 95% BI 0,2 tot 5,4; p=0,04) (Zinkstok, 2012). De werkgroep adviseert daarom in de eerste 24 uur na start van trombolyse niet te behandelen met een trombocytenaggregatieremmer.

 

Behandeling van bloedingen na start alteplase

Als een klinisch relevante bloeding is opgetreden tijdens behandeling met alteplase, dan dient deze behandeling met alteplase direct gestaakt te worden. De optimale antifibrinolytische behandeling is onbekend omdat hiernaar geen adequaat onderzoek heeft plaatsgevonden. Overwogen kan worden om voorafgaand aan deze behandeling PTT, aPTT, INR en fibrinogeen en in ieder geval één en vier uur na de start hiervan fibrinogeen te bepalen. Hiermee krijgt men achteraf meer inzicht in de oorzaak van de bloeding en kan het fibrinogeen worden vervolgd. Het is van belang om een streefwaarde van 0.8 tot 1.0 g/l op 1 en 4 uur na het couperen aan te houden. Op indicatie kan met een hematoloog of (neuro)chirurg overlegd worden.

 

Antifibrinolytische behandeling bij een klinisch relevante bloeding tijdens of na behandeling met alteplase

  • tranexaminezuur 4 d.d. 1 g, tot 36 uur na staken alteplase;
  • fresh-frozen plasma, 3 zakken (= 3 x 250 of 200 ml), eenmalig of 1.5 gr fibfrinogeen concentraat

 

Orolinguaal angio-oedeem

Bij 1 tot 5% van de patiënten treedt binnen uren na start van de alteplase orolinguaal angio-oedeem op. De kans hierop is verhoogd bij het gebruik van een ACE-remmer. Meestal is het oedeem mild, maar in zeldzame gevallen ontstaat respiratoire insufficiëntie door een blokkade van de ademweg. Voor de behandeling kan het lokale allergie/anafylaxieprotocol gevolgd worden. De medicamenteuze behandeling bij mild tot matig ernstig oedeem kan bestaan uit clemastine 2 mg intraveneus gecombineerd met dexamethason 8 mg intraveneus en in geval van stridor of bronchospasme verneveling met salbutamol 1 mg). Indien sprake is van (dreigende) respiratoire of hemodynamische insufficiëntie bestaat de behandeling uit toediening van adrenaline 0,5 mg intramusculair, evt vernevelen met salbutamol 1mg (zie NIV richtlijn Anafylactische reactie) en dient de anesthesist met spoed bij de behandeling te worden betrokken.

 

Twijfelgevallen

Herseninfarct ontstaan tijdens slaap

Twintig tot 25% van de herseninfarcten ontstaan tijdens slaap. Als de patiënt langer dan viereneenhalf uur voordat de verschijnselen worden ontdekt voor het laatst wakker en zonder klachten is geweest bestaat er volgens de onderstaande criteria een contra-indicatie tegen trombolyse. In enkele kleine observationele studies bleek trombolyse bij patiënten die de uitvalsverschijnselen voor het eerst bij het ontwaken uit slaap hadden ontdekt én die voldeden aan specifieke CT- of MRI-criteria niet gepaard te gaan met een grote kans op complicaties (Morelli, 2015; Barreto, 2016). Of de voordelen groter waren dan de nadelen bleef echter onzeker. Op het moment van schrijven worden in twee gerandomiseerde trials de effecten van trombolyse met alteplase bij patiënten met een herseninfarct dat tijdens de slaap is ontstaan onderzocht. Dit zijn EXTEND-trial (NCT00887328) en WAKE-UP-trial (NCT01525290). Ook in deze trials dienen patiënten te voldoen aan specifieke CT- of MRI-criteria. Totdat de resultaten van deze onderzoeken bekend zijn is het beter om geen tromblytische behandeling met alteplase uit te voeren bij patiënten van wie niet zeker is dat de verschijnselen binnen viereneenhalf uur vóór de start van de behandeling zijn ontstaan.

 

Geringe of verbeterende uitval

Patiënten met een herseninfarct en aanvankelijk milde of snel verbeterende symptomen hebben toch een aanzienlijke kans op een slechte uitkomst (Smith, 2011). Zoals hierboven is beschreven blijkt uit een meta-analyse van de trombolysetrials dat patiënten met een NIHSS van 0 tot en met 4 op het moment van inclusie in de trial baat hadden bij behandeling met alteplase (Emberson, 2014). Het is echter niet bekend hoeveel van deze patiënten een score van 1 of 2 hadden (dus een zeer mild infarct), en patiënten met snel verbeterende symptomen werden van de meeste trials uitgesloten. De werkgroep adviseert om patiënten met een herseninfarct en een score ≥1 op de NIHSS te behandelen met intraveneus alteplase indien zij voldoen aan de overige criteria voor trombolyse.

 

Epileptisch insult

Een zeer klein deel van de herseninfarcten presenteert zich met een epileptisch insult op het moment van het ontstaan van de uitvalsverschijnselen. Zonder geavanceerde beeldvorming is het dan vaak in de eerste uren onduidelijk of sprake is van een postictale parese of uitval ten gevolge van een herseninfarct. Om deze reden werden patiënten die zich presenteerden met een epileptisch insult uitgesloten van de meeste trombolysetrials. Er is echter geen overtuigende reden om aan te nemen dat patiënten met een epileptisch insult bij het ontstaan van een herseninfarct minder voordeel zouden hebben van behandeling met trombolyse. Een epileptisch insult in de eerste uren na een herseninfarct is dan ook geen contra-indicatie voor trombolyse. De werkgroep adviseert om bij patiënten bij wie getwijfeld wordt tussen een postictale parese en uitval ten gevolge van een herseninfarct direct aanvullende beeldvorming te verrichten om het bestaan van een herseninfarct te evalueren. Deze beeldvorming kan bestaan uit een CT-angiografie en/of -perfusie of een MRI met DWI en/of MR-angiografie of -perfusie. Indien sprake is van een herseninfarct én de patiënt voldoet aan de overige criteria kan behandeld worden met alteplase.

 

Stroke mimics

Zelfs in centra met veel ervaring blijkt 1 tot 2% van de patiënten die behandeld zijn met alteplase wegens de verdenking op een herseninfarct achteraf geen herseninfarct te hebben. Er is dan sprake van een zogenaamde ‘stroke mimic’. In een grote multicenter studie bleek dat de kans op een intracraniële bloeding bij deze patiënten erg laag was: 1% (95% BI 0,0 tot 5,0%) (Zinkstok, 2013). De werkgroep adviseert om bij patiënten bij wie getwijfeld wordt over de diagnose herseninfarct direct aanvullende beeldvorming te verrichten zoals beschreven onder ‘epileptisch insult.’ Indien een herseninfarct waarschijnlijk is én de patiënt voldoet aan de overige criteria kan behandeld worden met alteplase.

 

Eerdere intracraniële bloeding

Patiënten met een eerdere intracraniële of intracerebrale bloeding werden uitgesloten van de meeste trombolysetrials. Dit gold niet voor IST-3, maar het is niet bekend of in die trial daadwerkelijk patiënten met een eerdere intracraniële bloeding geïncludeerd zijn. Ook zijn er geen observationele studies waarin voldoende patiënten met een eerdere intracraniële bloeding zijn geïncludeerd om betrouwbare uitspraken te kunnen doen over de veiligheid van trombolyse bij deze patiënten. Het is aannemelijk dat patiënten met een eerdere lobaire bloeding ten gevolge van bijvoorbeeld amyloïdangiopathie een grotere kans hebben op het ontstaan van een symptomatische intracraniële bloeding na trombolyse, maar dit is minder duidelijk bij patiënten met een eerdere hypertensieve bloeding bij wie de bloeddruk daarna goed onder controle was, en bij patiënten met een eerder traumatisch subduraal hematoom. Het risico op een intracraniële bloeding lijkt niet relevant verhoogd bij patiënten met een eerdere bloeding uit een daarna behandelde intracraniële vaatafwijking zoals een aneurysma. De werkgroep adviseert daarom om bij patiënten met een herseninfarct die langer dan drie maanden geleden een intracraniële bloeding hebben gehad niet per definitie af te zien van trombolyse, maar de voor- en nadelen hiervan tegen elkaar af te wegen.

 

Cerebrale microbloedingen

Bij ongeveer eenderde van de patiënten met een herseninfarct kunnen met MRI één of meerdere cerebrale microbloedingen worden aangetoond (Cordonnier, 2007). Het bestaan van microbloedingen is mogelijk geassocieerd met een verhoogde kans op intracerebrale bloedingen als gevolg van trombolyse (Charidimou, 2013). Het is onbekend of bij patiënten met microbloedingen het voordeel van trombolyse anders is dan bij patiënten zonder microbloedingen. Het bestaan van microbloedingen is daarom geen contra-indicatie voor behandeling met alteplase.

 

Trauma capitis

Patiënten met een recent ernstig trauma capitis werden uitgesloten van deelname aan trombolysetrials. De definitie van recent varieerde van drie weken tot drie maanden. Op basis van internationale expert opinion is een periode van twee maanden vastgesteld (Dirks, 2007). De definitie van ernstig in de exclusiecriteria van trombolysetrials is helaas onduidelijk, en er bestaan geen betrouwbare gegevens over de risico’s van trombolyse bij patiënten met een recent licht schedelhersenletsel, bijvoorbeeld als gevolg van een val bij het ontstaan van de uitval. De werkgroep is van mening dat een geïsoleerd recent licht schedelhersenletsel geen contra-indicatie is voor behandeling met alteplase, tenzij bij CT-onderzoek van de hersenen aanwijzingen bestaan voor een intracraniële bloeding.

Inleiding

Vroege intraveneuze behandeling met alteplase verbetert de kans op een goed herstel bij een geselecteerde groep patiënten met een acuut herseninfarct. Ten tijde van het schrijven van de Richtlijn Beroerte 2008 bestond nog onduidelijkheid over het nut van deze behandeling bij geringe of juist zeer ernstige uitvalsverschijnselen, bij patiënten ouder dan 80 jaar, en indien de behandeling niet binnen drie uur na het ontstaan van de verschijnselen kon worden gestart. Nieuwe trials en meta-analyses hebben meer duidelijkheid verschaft. Ook bestaat nu relevante informatie over het nut en de gevaren van het starten met acetylsalicylzuur binnen enkele uren na de behandeling. Daarnaast bieden nieuwe observationele studies meer inzicht in het nut en de risico’s van behandeling met alteplase onder bijzondere omstandigheden. Deze module beperkt zich tot het trombolyticum alteplase omdat van andere trombolytica het effect niet of nog niet voldoende bewezen is (Wardlaw, 2013; Wardlaw 2014).

 

Vraagstelling

De uitgangsvraag welke patiënten met een acuut herseninfarct baat hebben bij intraveneuze trombolyse met alteplase werd vertaald naar de volgende PICO’s:

P patiënten met een acuut herseninfarct en de onderstaande karakteristieken a – c;

I behandeling met intraveneuze alteplase;

C standaard behandeling zonder alteplase;

O functionele uitkomst, sterfte, intracraniële bloedingen.

 

Er wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten met een herseninfarct op basis van de volgende karakteristieken:

  1. start van de behandeling binnen drie uur, tussen drie en viereneenhalf uur, of tussen viereneenhalf en zes uur na het ontstaan van de symptomen;
  2. leeftijd hoger of lager dan 80 jaar;
  3. ernst van de uitvalsverschijnselen onderverdeeld in: mild, matig ernstig tot ernstig, en zeer ernstig.

Conclusies

Hoog

GRADE

Bij patiënten met een herseninfarct vermindert behandeling met intraveneus alteplase de kans op overlijden of afhankelijkheid en vergroot de behandeling de kans op een (vrijwel) volledig herstel indien de behandeling wordt gestart binnen viereneenhalf uur na het ontstaan van de verschijnselen. De kans op een goed herstel neemt toe naarmate de behandeling eerder wordt gestart.

 

Bronnen (Wardlaw, 2014; Emberson, 2014)

 

Matig

GRADE

Bij patiënten met een herseninfarct heeft behandeling met intraveneus alteplase geen effect op de kans op overlijden gedurende de eerste drie tot zes maanden indien de behandeling wordt gestart binnen viereneenhalf uur na het ontstaan van de verschijnselen.

 

Bronnen (Wardlaw, 2014; Emberson, 2014)

Samenvatting literatuur

De systematische literatuursearch leverde 12 relevante RCTs op met in totaal 7012 patiënten. Deze trials zijn samengevat in een systematische Cochrane review en meta-analyse over de effecten van trombolyse bij een acuut herseninfarct (Wardlaw, 2014). Deze review dient als de basis voor deze module, naast een meta-analyse van gegevens van 6756 individuele patiënten met een acuut herseninfarct in acht RCTs van trombolyse met alteplase (Emberson, 2014). Deze acht RCTs zijn ook opgenomen in de Cochrane meta-analyse. Overigens worden in deze module de twee NINDS-trials als één beschouwd (NINDS, 1995).

 

De Cochrane meta-analyse betreft trials met een maximale duur tot start van de behandeling van zes uur na het ontstaan van de symptomen. Er wordt wel een onderscheid gemaakt tussen behandeling binnen 3 uur en behandeling tussen drie en zes uur. In de meta-analyse van individuele patiënten wordt de laatste periode bij viereneenhalf uur in tweeën gesplitst, hetgeen voor de klinische praktijk nuttige informatie oplevert. Helaas is in deze meta-analyse het primaire eindpunt ‘overleven zonder beperkingen’ (mRS 0 of 1) en worden de effecten van alteplase op het eindpunt ‘overlijden of afhankelijkheid’ niet gepresenteerd.

 

Het einde van de follow-up was in de verschillende trials drie of zes maanden. In deze module wordt daar geen onderscheid tussen gemaakt.

 

Dood of afhankelijkheid aan het einde van de follow-up

In tien trials met 6886 patiënten in de Cochrane meta-analyse verminderde behandeling met intraveneus alteplase gestart binnen zes uur na het ontstaan van de symptomen de kans op overlijden of afhankelijkheid aan het einde van de follow-up: OR 0,84 (95% BI 0,77 tot 0,93; p=0,0006), hetgeen vergelijkbaar is met 40 minder gevallen van overlijden of afhankelijkheid (95% BI 20 tot 65) per 1000 behandelde patiënten. Er was sprake van significante heterogeniteit van behandeleffecten tussen trials die alteplase gebruikten (I² = 63%, p=0,004).

 

Overlijden tijdens de follow-up

In 12 trials met 7012 patiënten in de Cochrane meta-analyse had behandeling met intraveneus alteplase binnen zes uur na het ontstaan van de symptomen geen effect op de kans op overlijden binnen drie tot zes maanden: OR 1,06 (95% BI 0,94 tot 1,20). Wel leidde behandeling met alteplase tot een toename van de kans op overlijden in de eerste zeven tot tien dagen: OR 1,44 (95% BI 1,18 tot 1,76; p=0,0003), hetgeen vergelijkbaar is met 25 extra gevallen van overlijden (95% BI 11 tot 40) in de eerste zeven tot tien dagen per 1000 behandelde patiënten. Er bestaat geen heterogeniteit tussen de trials (Wardlaw, 2014).

 

Intracraniële bloedingen

In de Cochrane meta-analyse ontstond bij 272 (7,7%) van de 3548 patiënten die binnen zes uur met alteplase waren behandeld in de eerste zeven tot tien dagen een symptomatische intracraniële bloeding, en bij 63 (1,8%) van de 3463 controles (OR 3,72; 95% BI 2,98 tot 4,64; p<0,00001), hetgeen vergelijkbaar is met 60 (95% BI 50 tot 70) extra symptomatische intracraniële bloedingen per 1000 behandelde patiënten. Fatale intracraniële bloedingen traden in de eerste zeven tot tien dagen op bij 120 (3,6%) van 3359 patiënten die met alteplase waren behandeld en 21 (0,6%) van 3324 controles (OR 4,18; 95% BI 2,99 tot 5,84; p<0,00001), hetgeen vergelijkbaar is met 30 (95% BI 20 tot 40) extra fatale intracraniële bloedingen per 1000 behandelde patiënten. Er bestond geen heterogeniteit tussen de trials (Wardlaw, 2014).

 

In de meta-analyse van gegevens van individuele patiënten ontstonden in de eerste zeven dagen symptomatische intracerebrale bloedingen bij 231 (6,8%) van de 3391 patiënten die behandeld waren met alteplase en bij 44 (1,3%) van de 3365 controles (OR 5,55; 95% BI 4,01 tot 7,70; p<0,0001). Dit komt overeen met 55 extra symptomatische intracraniële bloedingen per 1000 behandelde patiënten. Fatale intracerebrale bloedingen traden op bij 91 (2,7%) van de patiënten behandeld met alteplase en bij 13 (0,4%) van de controles (OR 7,14; 95% BI 3,98 tot 12,79; p<0,0001) (Emberson, 2014).

 

Effect van tijd tot behandeling

Het effect van behandeling met alteplase op de kans op een (vrijwel) volledig herstel wordt sterk bepaald door de tijd tussen het ontstaan van de symptomen en het starten van de behandeling (p=0,016 in de meta-analyse van gegevens van individuele patiënten). Het tijdstip waarop de onderste grens van het 95% BI de lijn van geen effect passeert ligt in deze meta-analyse op 5,1 uur na het ontstaan van de symptomen (figuur 1) (Emberson, 2014). Deze berekende waarde biedt echter onvoldoende basis voor verandering van het wijzigen van het klinische beleid. Er bestond in de trials geen statistisch significante relatie tussen de tijd tot de start van de behandeling en de kans op overlijden binnen drie tot zes maanden, maar een verband kan niet met voldoende zekerheid worden uitgesloten (figuur 2). De toename van de kans op het ontstaan van fatale intracerebrale bloedingen was niet afhankelijk van het tijdstip van de start van de behandeling (figuur 3) (Emberson, 2014).

 

Figuur 1 Relatie tussen de tijd tussen het ontstaan van het herseninfarct en de start van trombolyse enerzijds en de kans op een goed herstel (mRS 0 of 1) anderzijds. De dikke lijn geeft het geschatte behandelingseffect weer en de dunne lijnen de grenzen van het 95% BI.

 

F1

 

Figuur 2 Effect van alteplase op sterfte binnen 90 dagen na de behandeling.

F2


Figuur 3 Effect van alteplase of het ontstaan van een fatale intracraniële bloeding binnen zeven dagen na de behandeling.

 

F3

 

Start behandeling binnen drie uur

In zes trials met 1779 patiënten verminderde behandeling met intraveneus alteplase gestart binnen drie uur na het ontstaan van de symptomen de kans op overlijden of afhankelijkheid aan het einde van de follow-up: OR 0,65 (95% BI 0,54 tot 0,80; p<0,0001), hetgeen vergelijkbaar is met 90 minder gevallen van overlijden of afhankelijkheid (95% BI 46 tot 135) per 1000 behandelde patiënten. Hierbij was geen sprake van heterogeniteit tussen de trials. In dit tijdsbestek had trombolyse geen effect op de kans op overlijden gedurende de follow-up: OR 0,91 (95% BI 0,73 tot 1,13) ten gunste van alteplase (Wardlaw, 2014).

 

In de meta-analyse van gegevens van individuele patiënten leidde behandeling binnen drie uur na het ontstaan van de symptomen tot een grotere kans op een (vrijwel) volledig herstel: OR 1,75 (95% BI 1,35 tot 2,27; p<0,0001; figuur 4), hetgeen vergelijkbaar is met 98 extra patiënten met een (vrijwel) volledig herstel per 1000 behandelde patiënten (Emberson, 2014).

 
Figuur 4 Effect van alteplase op een goed herstel (mRS 0 of 1), onderverdeeld naar vertraging tot behandeling, leeftijd en ernst van de neurologische uitval.

F4

 

Start behandeling tussen drie en viereneenhalf uur

In de meta-analyse van gegevens van individuele patiënten leidde behandeling gestart tussen drie en viereneenhalf uur na het ontstaan van de symptomen tot een grotere kans op een (vrijwel) volledig herstel: OR 1,26 (95% BI 1,05 tot 1,51; p=0,0132; figuur 4), hetgeen vergelijkbaar is met 52 extra patiënten met een (vrijwel) volledig herstel per 1000 behandelde patiënten (Emberson, 2014).

 

Start behandeling tussen viereneenhalf en zes uur

In de meta-analyse van gegevens van individuele patiënten leidde behandeling gestart tussen viereneenhalf en zes uur na het ontstaan van de symptomen niet tot een grotere kans op een (vrijwel) volledig herstel: OR 1,15 (95% BI 0,95 tot 1,40; p=0,15; figuur 4).

 

Start behandeling tussen drie en zes uur

In zeven trials met 4971 patiënten had behandeling met alteplase gestart tussen drie en zes uur na het ontstaan van de symptomen geen effect op de kans op overleven zonder afhankelijkheid (OR 1,07 in het voordeel van alteplase; 95% BI 0,96 tot 1,20).

 

Effect van leeftijd

In de meta-analyse van gegevens van individuele patiënten had de leeftijd van de patiënt (ouder of jonger dan 80 jaar) geen invloed op het effect van behandeling met alteplase. Er is geen overtuigend bewijs dat leeftijd de tijd verkort waarbinnen behandeling met alteplase voordeel heeft (figuur 5). De toename van de kans op het ontstaan van fatale intracerebrale bloedingen was niet afhankelijk van de leeftijd (figuur 3) (Emberson, 2014).

 
Figuur 5 Effect van alteplase op een goed herstel (mRS 0 of 1) onderverdeeld naar leeftijd en ernst van de neurologische uitval.

F5

 

Effect van ernst van het infarct

In de meta-analyse van gegevens van individuele patiënten werd geen overtuigend bewijs gevonden dat de ernst van de uitvalsverschijnselen, gemeten met de NIHSS, invloed heeft op het effect van behandeling met alteplase op de kans op een (vrijwel) volledig herstel (p=0,06). Er bestond met name geen bewijs dat alteplase minder effectief was voor patiënten met de minst ernstige of de meest ernstige uitval (figuur 3). Hierbij moet opgemerkt worden dat er waarschijnlijk onvoldoende informatie is voor patiënten met een NIHSS van 1 of 2 vóór de start van de behandeling: gegevens over deze groep zijn niet beschikbaar. De relatieve toename van de kans op het ontstaan van fatale intracerebrale bloedingen was niet afhankelijk van de ernst van het infarct maar de absolute toename nam duidelijk toe met de ernst van de uitvalsverschijnselen (figuur 3) (Emberson, 2014).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van een meta-analyse van RCT’s start hoog en wordt vanwege het ontbreken van relevante heterogeniteit niet verminderd.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ‘sterfte of afhankelijkheid’ en mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten en overleven zonder beperkingen, symptomatische (inclusief fatale) intracraniële bloedingen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Definities

  • overlijden of afhankelijkheid: score op de mRS ≥3 (in de Cochrane review is bij trials waar geen mRS beschikbaar was gebruik gemaakt van de Barthel Index);
  • (vrijwel) volledig herstel = overleven zonder beperkingen: score op de mRS van 0 of 1;
  • symptomatische intracraniële bloeding: intracraniële bloeding die tot een (tijdelijke) toename van de neurologische verschijnselen leidt (Cochrane meta-analyse; de precieze definities verschilden echter tussen de trials) of een bloeding in meer dan 30% van het geïnfarceerde gebied met een duidelijk ruimte-innemend effect dan wel een bloeding op afstand van het infarct (individuele patiënten meta-analyse)
  • fatale intracraniële bloeding: intracraniële bloeding die tot de dood leidt.

 

Zoeken en selecteren

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar artikelen over trombolyse met alteplase. De zoekverantwoording is weergegeven in de bijlage. De literatuurzoekactie leverde 312 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur: patiënten met een herseninfarct, RCT naar behandeling met intraveneus alteplase in vergelijking met standaardbehandeling zonder intraveneus alteplase en uitkomsten gerapporteerd als functioneel herstel en/of sterfte.

Referenties

  1. Charidimou A, Fox Z, Werring DJ. Do cerebral microbleeds increase the risk of intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute ischemic stroke? Int J Stroke. 2013;8:E1-2
  2. Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, Wardlaw J. Spontaneous brain microbleeds: Systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting. Brain. 2007;130:1988-2003
  3. Dirks M, Niessen LW, Koudstaal PJ, et al. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: From trial exclusion criteria to clinical contraindications. An international delphi study. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. 2007;78:685-689
  4. Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2014;384(9958):1929-35. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60584-5.
  5. Barreto AD, Fanale CV, Alexandrov AV, et al. Prospective, open-label safety study of intravenous recombinant tissue plasminogen activator in wake-up stroke. Ann Neurol. 2016;80:211-218
  6. Morelli N, Rota E, Immovilli P, et al. Computed tomography perfusion-based thrombolysis in wake-up stroke. Intern Emerg Med. 2015;10:977-984
  7. NINDS. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group. N.Engl.J.Med. 1995;333:1581-1587
  8. Smith EE, Fonarow GC, Reeves MJ, et al. Outcomes in mild or rapidly improving stroke not treated with intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator: Findings from get with the guidelines-stroke. Stroke. 2011;42:3110-3115
  9. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(4).
  10. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;379(9834):2364-72. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60738-7.
  11. Zinkstok SM, Engelter ST, Gensicke H, et al. Safety of thrombolysis in stroke mimics: Results from a multicenter cohort study. Stroke. 2013;44:1080-1084.

Evidence tabellen

Exclusietabel

Trombolyse

 

Referenties geselecteerde systematic review

Selectie?

Evt. reden exclusie

6) Bor-Seng-Shu E, Nogueira RC, Figueiredo EG, Evaristo EF, Conforto AB, Teixeira MJ. Sonothrombolysis for acute ischemic stroke: a systematic review of randomized controlled trials. [Review]. Neurosurgical Focus 2012 Jan;32(1):E5. Ref ID: 69

nee

Niet conform PICO

 

Sono-trombolyse

(7) Charidimou A, Kakar P, Fox Z, Werring DJ. Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischaemic stroke: systematic review and meta-analysis. [Review]. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2013 Mar;84(3):277-80.

Nee

Niet conform PICO

 

Bestudeert associatie microbloedingen en risico hersenbloeding

(13) Desilles JP, Meseguer E, Labreuche J, Lapergue B, Sirimarco G, Gonzalez-Valcarcel J, et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a registry and systematic review. [Review]. Stroke 2013 Jul;44(7):1915-23.

?

Subgroep patiënten met diabetes

(16) Echouffo-Tcheugui JB, Woodward M, Kengne AP. Predicting a post-thrombolysis intracerebral hemorrhage: a systematic review. [Review]. Journal of Thrombosis & Haemostasis 2013 May;11(5):862-71.

Nee

Niet conform PICO

 

Bijwerkingen ICH: risico stratificatie model

(40) Miedema I, Luijckx GJ, De KJ, Koch M, Uyttenboogaart M. Thrombolytic therapy for ischaemic stroke in patients using warfarin: a systematic review and meta-analysis. [Review]. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2012 May;83(5):537-40.

?

Subgroep patiënten die warfarine gebruiken

(42) Collaborative Group, Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial.[Erratum appears in Lancet. 2012 Aug 25;380(9843):730]. Lancet 2012 Jun 23;379(9834):2352-63.

Nee

Niet conform PICO

Trombolyse met rtPA

(53) Ricci S, Dinia L, Del SM, Anzola P, Mazzoli T, Cenciarelli S, et al. Sonothrombolysis for acute ischaemic stroke. [Review][Update of Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD008348; PMID: 22696378]. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012;10:CD008348.

Nee

Niet conform PICO

 

Sono-trombolyse

(68) Wardlaw JM, Murray V, Berge E, del ZG, Sandercock P, Lindley RL, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. [Review]. Lancet 2012 Jun 23;379(9834):2364-72.

Nee

Niet conform PICO

 

Trombolyse met rtPA

(69) Wardlaw JM, Koumellis P, Liu M. Thrombolysis (different doses, routes of administration and agents) for acute ischaemic stroke. [Review][Update of Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000514; PMID: 15494998]. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013;5:CD000514.

?

Wel alteplase deel meenemen

(70) Whiteley WN, Slot KB, Fernandes P, Sandercock P, Wardlaw J. Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a systematic review and meta-analysis of 55 studies. [Review]. Stroke 2012 Nov;43(11):2904-9.

Nee

Niet conform PICO

 

Risicofactoren ICH

(144) Michel P, Ntaios G, Reichhart M, Schindler C, Bogousslavsky J, Maeder P, et al. Perfusion-CT guided intravenous thrombolysis in patients with unknown-onset stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot feasibility trial. Neuroradiology 2012 Jun;54(6):579-88.

Ja?

Alteplase versus placebo

 

Subgroup patiënten met supratentorial stroke of unknown onset

(163) Parsons M, Spratt N, Bivard A, Campbell B, Chung K, Miteff F, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. New Engl J Med 2012 Mar 22;366(12):1099-107.

nee

Niet conform PICO

Alteplase

Tenecteplase: 2 doses

(232) Zinkstok SM, Roos YB, ARTIS i. Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial. Lancet 2012 Aug 25;380(9843):731-7.

Nee

Niet conform PICO

 

Acetylsalicylzuur+alteplase en alteplase

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-05-2019

Laatst geautoriseerd : 15-12-2017

De ontwikkelingen op het gebied van de acute opvang, secundaire preventie en revalidatie volgen elkaar in steeds sneller tempo op. Daarom werd in 2018 een kerngroep van neurologen, revalidatiearts en huisarts geïnstalleerd om snel op nieuwe ontwikkelingen te kunnen inspelen. In 2018 werden de modules over plaatjesaggregatieremmers en Directe Orale Anticoagulantia geupdate en nieuwe modules over tenecteplase en endovasculaire behandeling ontwikkeld. In 2019 wordt opnieuw geprioriteerd welke wijzigingen nodig zijn.

 

Deze kerngroep vergadert tenminste tweemaal per jaar om op basis van eigen inzichten en/of signalen uit het veld te beoordelen of hernieuwde aanvulling en/of revisie van (onderdelen van) de richtlijn gewenst is. Andere disciplines namen zitting in een klankbordgroep en worden betrokken afhankelijk van het onderwerp van de te reviseren module.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Ergotherapie Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Op sommige plaatsen in deze richtlijn wordt verwezen naar de richtlijn Beroerte uit 2008. Het hoofdstuk Verantwoording uit deze richtlijn is op te vragen bij de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.

 

In samenwerking met:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

Nederlands Huisartsen Genootschap

Nederlands Instituut van Psychologen

Nederlandse Vereniging voor Logopedie & Foniatrie

Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie

Nederlandse Vereniging voor Spoedeisende Hulp Artsen

Verenso Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde

Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (Neuro/stroke verpleegkundigen en Ambulancezorg)

Nederlandse Vereniging voor Ergotherapie

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze op wetenschappelijk bewijs gebaseerde (evidence based) richtlijn is het bieden van een basis voor optimale zorg voor patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding. Daarnaast draagt de richtlijn bij aan afstemming van de zorg tussen de verschillende zorgverleners en aan het terugdringen van ongewenste praktijkvariatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met TIA, herseninfarct of hersenbloeding. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende drie jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • prof. dr. D.W.J. Dippel (voorzitter), neuroloog, Erasmus MC Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
  • dr. H.B. van der Worp, neuroloog, UMC Utrecht, namens de NVN
  • dr. J. Hofmeijer, neuroloog, Rijnstate ziekenhuis Arnhem, namens de NVN
  • dr. R.M. van den Berg-Vos, neuroloog, OLVG West Amsterdam, namens de NVN
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc Nijmegen, namens de NVN
  • M. Geurts, AIOS neurologie, UMC Utrecht, namens de NVN en de Vereniging Arts-Assistenten in opleiding tot Neuroloog (VAAN)
  • prof. Dr. W. Mess, neuroloog/klinisch neurofysioloog, Maastricht UMC, namens de NVN
  • dr. L.M.L. de Lau, neuroloog, Slotervaartziekenhuis Amsterdam, namens de NVN
  • M. Kouwenhoven, revalidatiearts, De Hoogstraat Utrecht, namens de Nederlandse Vereniging van Revalidatiearsten (VRA)
  • dr. B.J. Bouma, cardioloog, AMC Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVvC)
  • prof. dr. G.J. de Borst, vaatchirurg, UMC Utrecht, namens de Nederlandse Verenging voor Vaatchirurgie (NVvV)/Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
  • dr. J.A.H.R. Claassen, klinisch geriater, Radboudumc Nijmegen, namens de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG)
  • dr. M. van Eijk, specialist ouderengeneeskunde, LUMC Leiden, namens Verenso Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
  • dr. B.J.H. van den Born, internist, AMC Amsterdam, namens de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)/ Internistisch Vasculair Genootschap (IVG)
  • dr. H.D. Boogaarts, neurochirurg, Radboudumc Nijmegen, namens de Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVvN)
  • dr. W. van Zwam, radioloog, Maastricht UMC, namens de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
  • I. Brummer, SEH-arts, Scheper ziekenhuis Emmen, namens de Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen (NVSHA)
  • prof. dr. G. Kwakkel, hoogleraar neurorevalidatie, Vrije Universiteit Amsterdam, namens het Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie (KNGF)
  • A.F.E. Verburg, huisarts, namens het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
  • K. Kanselaar, MANP, verpleegkundig specialist vasculaire neurologie Radboudumc Nijmegen, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) afdeling Neuro & Revalidatie, werkgroep CVA
  • G.J. Deddens, Verpleegkundig Specialist Acute Zorg, namens V&VN afdeling Ambulancezorg
  • prof. dr. C.M. van Heugten, hoogleraar klinische neuropsychologie, Maastricht University, namens het Nederlands Instituut van Psychologen (NIP) sectie neuropsychologie.
  • dr. S.K. Schiemanck, revalidatiearts, Leiden UMC, namens de VRA
  • A. Harbers, klinisch linguist en logopediste, Klimmendaal, namens Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie (NVLF)

 

Met medewerking van

  • dr. P.J. Nederkoorn, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • dr. E. Steultjens, Hogeschool van Arnhem en Nijmegen, namens Ergotherapie Nederland
  • E. van Gorp, namens de Patiëntenvereniging Hersenletsel.nl
  • dr. R.H. Wimmers, namens de Hartstichting
  • Ir. K. Idema, namens de Hart&Vaatgroep

 

Met ondersteuning van

  • dr. M. Molag, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. I. Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. M. A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten, een overzicht vindt u hieronder.

 

Werkgroeplid

Functie

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Berg-Vos

Neuroloog

Geen

Geen

Bestuurslid kennisnetwerk CVA

Geen

Geen

Geen

Boogaarts

Neurochirurg

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Born

Internist-vasculair geneeskundige

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Borst

Vaatchirurg

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Bouma

Cardioloog

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Brummer

SEH-arts

Geen

Geen

Lid richtlijnencommissie NVSHA

Geen

Geen

Geen

Claassen

Klinisch geriater (0,6 fte)
klinisch onderzoeker (0,4 fte)

Geen

Geen

Geen

Onderzoeksleider van 3 onderzoeksprojecten, (mede)gefinancierd door het onderzoeksfonds van Alzheimer Nederland (patiëntenvereniging), en 1 project gefinancierd door ISAO (Alzheimerfonds)

Geen

Mijn werkgever (Radboudumc) heeft financiele vergoedingen ontvangen van bedrijven (farmaceutische industrie) voor presentaties die ik op uitnodiging van die bedrijven heb gegeven, of voor symposia die ik voor die brdrijven heb (nede)georganiseerd. De vergoeding betrof steeds een vergoeding voor de gewerkte uren.
Ik heb geen persoonlijke vergoeding ontvangen voor deze werkzaamheden.

Geen overige belangen te melden.

Deddens

Verpleegkundige Specialist Acute Zorg en Ambulanceverpleegkundige

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Dippel

Neuroloog, hoogleraar acute behandeling neurovasculaire aandoeningen

Geen

Geen

Niet van toepassing

Het MR CLEAN onderzoek (www.mrclean-trial.org) wordt in geringe mate (10%) zonder voorwaarden gesteund door enkele medische industriën en importeurs. Deze staan vermeld op de website. Ik ben een van de hoofdonderzoekers van deze trial.

Geen

Geen

Geurts

AIOS neurologie

Geen

Geen

Geen

M. Geurts is studie-coordinator van de COOLing for Ischaemic Stroke Trial (COOLIST), dat wordt gefinancierd door de Nederlandse Hartstichting (2010B239).

Geen

Geen

Harbers

Logopediste & Klinisch Linguist

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Hofmeijer

Neuroloog

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Kanselaar-Martens

Verpleegkunde specialist Radboudumc

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Kwakkel

Hoogleraar Neurorevalidatie

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Schiemanck

Revalidatiearts

Tot 31-12-2014:

AMC ; Medisch Leidinggevende Neuroteam, AMC; Consulent Revalidatiegeneeskunde aan Zorgcentrum Berkenstede, Stichting Cordaan, Diemen, sinds 01-07-2006,

Heden: subafdelingshoofd Leids Universitair Medisch Centrum

Geen

Geen

Geen

* Onderzoeksproject ism Radboudumc Efficacy of functional electrical stimulation of the peroneal nerve with the Actigait system on walking efficiency and patient satisfaction in stroke patients suffering from a drop foot, 2007-2014; studie is afgerond; financiering door Otto Bock Healthcare

Geen

Geen

Spruit-Van Eijk

Specialist Ouderengeneeskunde en UD PHEG

Geen

Geen

Geen

2007 - 2012 GRAMPS studie gefinancierd door 2 grote zorginstanties de Zorgboog en SVRZ, zorgt in Zeeland

Geen

Geen

Van den Born

 internist

Geen

Geen

Bestuurslid van de Nederlandse Hypertensievereniging

Geen

Geen

Geen

Van Dijk

 Neuroloog

Geen

Geen

Bestuurslid Stafconvent Radboudumc: betaald
Bestuurslid Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN): betaald

Onderzoek naar effectiviteit en veiligheid DOACs in Nederland (gefinancierd door GGG-ZonMw / VWS): 110Keuro

Onderzoek naar oorzaak en prognose van TIAs en TNAs (gefinancierd door Hersenstichting Nederland): 150Keuro

Onderzoek naar toepassing van CT-angio en CT-perfusie bij acute herseninfarct (gefinancierd door STW - Toshiba): 837Keuro

Geen

Geen

Van Heugten

Psycholoog, hoogleraar Klinisch Neuropsychologie

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Verburg

Wetenschappelijk medewerker en
huisarts

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Zwam

Radioloog

Geen

Geen

Geen

Stuurgroeplid MrClean studie

Geen

Geen

 

Meelezers

Werkgroeplid

Functie

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Idema

Beleidsadviseur (De Hart&Vaatgroep)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Kouwenhoven

Revalidatiearts

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Steultjens

ass. Lector Neurorevalidatie
Hogeschool v. Arnhem en Nijmegen

Geen

Geen

lid raad van advies Ergotherapie Nederland

Geen

eigen onderneming gericht op bijscholing aan ergotherapeuten m.b.t. twee specifieke methoden van diagnostiek en interventie ook toepasbaar bij cliënten na bereorte. Scholing is niet gericht op toepassing multi-disciplinaire richtlijnen

Geen

Van Gorp-Clion

Tot 1 juli 2014 Voorzitter, daarna bestuurslid

Geen

Doelgroep/ achterban van de patiëntenvereniging

Belangen van CVA-patiënten bij de patiëntenorganisatie

Geen

Geen

Geen

Wielemaker

Hoofd patiëntenzorg Hersenstichting Nederland

Geen

Geen

Geen

Geen deelname aan onderzoek. Ben zelf werkzaam bij een gezondheidsfonds, de Hersenstichting verleent wel subsidie aan wetenschappelijk onderzoek.

Geen

De Hersenstichting heeft een puur faciliterende rol als het gaat om ontwikkeling van bijvoorbeeld een zorgstandaard, zoals nu de zorgstandaard Traumatisch Hersenletsel. Zij heeft het zorgveld de opdracht gegeven een dergelijke zorgstandaard te ontwikkelen en stelt daarvoor de middelen ter beschikking. Meer informatie op www.zorgstandaardnah.nl

Wimmers

Teammanager Kennis & Trends, Hartstichting

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het raadplegen van afgevaardigden van de patiëntenvereniging hersenletsel.nl, de Hartstichting en de Hart&Vaatgroep. Deze partijen werden ook uitgenodigd om tijdens de invitational conference de door hen ervaren knelpunten aan te dragen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan deze partijen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.demedischspecialist.nl/richtlijnen). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org) dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op Richtlijnen voor richtlijnen voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Achmea en VGZ namens Zorgverzekeraars Nederland, het College voor Zorgverzekeringen (tegenwoordig Zorginstituut Nederland), de Inspectie voor de Gezondheidszorg, CVA Patiëntenvereniging Hersenletsel.nl, de Hart&Vaatgroep en de Hartstichting, via een invitational conference.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken, waarna de definitieve uitgangsvragen werden vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt inhoudt.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, via de websites van enkele grote organisaties, zoals de American Heart Association en de European Stroke Organization. Tevens werd in de tijdschriften Stroke en Int J Stroke gezocht naar richtlijnen. Vervolgens werd op de website van de Cochrane Library gezocht naar systematische reviews. Tot slot werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases (NLM Pubmed, Google Scholar, Embase, Cochrane Library). De zoektermen werden geformuleerd aan de hand van een searchvraag. De searchvraag werd vertaald in een PICO (patient, intervention, control, outcome). Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepsleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie (zie http://www.guidelinedevelopment.org/handbook/).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Matig

  • er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Laag

  • er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Zeer laag

  • er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de conclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden.

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt deze getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen door de werkgroep en beschreven in de literatuursamenvatting.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld binnen de clinical audit van de NVN om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de paragraaf Kennislacunes behorend bij elke module.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.