Hoe dient een cardiale emboliebron als oorzaak van een TIA of herseninfarct te worden gediagnosticeerd?

A. Sterk geassocieerde cardiale emboliebron

1 Atriumfibrilleren

De internationaal gehanteerde minimale duur van atriumfibrilleren waarop de diagnose gesteld kan worden is 30 seconden. Door de toegenomen mogelijkheden tot langdurige registratie is duidelijk geworden dat patiënten na een TIA of herseninfarct soms episodes met zeer kortdurend atriumfibrilleren (gedurende seconden) laten zien. Er zijn momenteel geen data bekend die richting geven hoe om te gaan met deze korte episodes van atriumfibrilleren en hoe lang een episode met atriumfibrilleren minimaal moet zijn om een verhoogd risico is op recidief herseninfarct of systemische embolieën te geven en een switch naar therapie met orale anticoagulantia te rechtvaardigen. Voor de literatuuranalyse werd uitgegaan van de diagnose atriumfibrilleren bij detectie hiervan gedurende tenminste 30 seconden.

In de verschillende studies lijken zowel een selectie van patiënten en een registratie met automatische analyse van de geregistreerde ritmes de opbrengst duidelijk te vergroten. De omschrijving van de wijze waarop in de verschillende studies patiënten geselecteerd werden verschilde, maar bij de meeste hield selectie in dat het ging om patiënten met een cryptogenic stroke. In de meeste studies was in de geselecteerde patiëntengroepen met aanvullend onderzoek uitgesloten dat het om een lacunair infarct bij small vessel disease ging, was er geen stenose van 50% of meer op basis van atherosclerose van de extracraniële of intracraniële circulatie gevonden, was er bij een cardiale echo geen verhoogd risico op een cardiale emboliebron anders dan AF gevonden (bijvoorbeeld intracardiale thrombus of mitralisklepstenose of klepvegetaties of recent myocardinfarct of <30% ejectiefractie van het hart of aanwijzingen voor endocarditis) en waren er geen aanwijzingen voor zeldzame oorzaken als dissectie, vasospasme, drugsgebruik.

De geselecteerde groep patiënten die in de meeste studies dan ook overbleef wordt volgens de ‘modified’ TOAST-criteria als ‘with a likely atherothrombotic cause’ ingedeeld (Bousser, 2009). Deze patiënten hebben vaak wel degelijk atherosclerose en meerdere vasculaire risicofactoren waardoor het risico op atriumfibrilleren relatief hoger is, maar de atherosclerose is over het algemeen zogenaamd niet occlusief, met plaques die <50% stenose veroorzaken en gelokaliseerd kunnen zijn in de aortaboog of cervicale of cerebrale arterieën. In deze context lijkt de vrij recent gelanceerde term ‘embolic strokes of undetermined source’ (Hart, 2014) wellicht zelfs beter de lading te dekken voor de patiëntengroep waar uitgebreide monitoring geïndiceerd lijkt dan cryptogenic stroke of stroke with likely atherothrombotic cause. Slechts een beperkt aantal prospectieve cohortstudies naar de opbrengst van transthoracale echocardiografie rapporteren bevindingen waarbij duidelijk is aangegeven hoe de patiënten zijn geselecteerd. Een emboliebron (open foramen ovale of aortaboog atherosclerotische plaque als meest frequente bevinding) werd bij 29% gevonden. Slechts bij 2,5% van de patiënten leidde de bevinding tot verandering in beleid (i.e. start van orale anticoagulantia) (Wilson, 2016).

Of patiënten bij wie zeer kortdurende episodes van paroxysmaal AF worden gedetecteerd door ELR’s of ILR’s een even groot risico op thrombo-embolieën hebben als patiënten bij wie die diagnose op de conventionele manier gesteld is, laat staan of in die situaties een switch naar vitamine K-antagonisten of directe orale anticoagulantia tot werkelijke risicoreductie leidt, is onbekend en dient verder onderzocht te worden. Er zijn een aantal studies verschenen bij patiënten met implanteerbare pacemakers of defibrillatoren - die in het algemeen een hoog risico op thrombo-embolisme hebben - waarin het vangen van zogenaamde episodes van atriale hoge ritme-activiteit gedurende minuten tijdens een follow-up van maanden gepaard ging met een hoger risico op een herseninfarct of overlijden als gevolg van een herseninfarct. Verder verschijnt in 2018 de NAVIGATE ESUS-studie die de DOAC rivaroxaban met acetylsalicylzuur vergelijkt in de secundaire preventie van systemische en hersen-embolieën bij patiënten met een ‘embolic stroke of undetermined source’.

Een kosten-effectiviteitsanalyse, waarbij uitgegaan is van een opbrengst van AF bij ‘outpatient monitoring’ van 5,9% (95% BI 3,6% tot 9,3%) heeft aangetoond dat registratie gedurende zeven dagen met een ELR 44 nieuwe gevallen van atriumfibrilleren zou opsporen per 1000 onderzochte patiënten. Dit zou resulteren in een winst van 34 ‘quality-adjusted life-years (QALY)’ bij een totaalbedrag aan kosten van $440.000,-. De kosten-effectiviteitsratio van een dergelijke registratie zou dan $13.000,- zijn per gewonnen QALY, hetgeen onder de in Nederland gehanteerde grens van €20.000,- per QALY ligt (Kamel, 2010). Er zijn geen kosten-effectiviteitsanalyses gepubliceerd naar het gebruik van ILRs voor detectie van atriumfibrilleren.

Een aantal studies heeft aangetoond dat de detectiekans van AF vergroot kan worden door resultaten verkregen uit telemetrie of door middel van loop recorders automatisch te analyseren (Kallmunzer, 2012). Dit is door ze op te slaan of uit te printen, later te evalueren en gebruik te maken van zogenaamde structurele algoritmes waarin onder andere naar wisselingen in hartfrequentie, periodes met bradycardie en tachycardie, ventriculaire arythmie en onregelmatigheden in RR-intervallen gekeken wordt. Of een dergelijke registratie in de dagelijkse praktijk vanuit een afdeling neurologie (op de stroke unit bij telemetrie en met ELR’s in de poliklinische setting) gerealiseerd kan worden – waar in het algemeen geen verpleegkundigen werken met vergelijkbare kennis als op een coronary care unit en waar een cardioloog ook niet altijd laagdrempelig beschikbaar is – is momenteel niet duidelijk.

In de (poli)klinische praktijk zal er gekozen worden voor een opeenvolging van modaliteiten voor cardiale monitoring, waarbij er voor een meer invasieve methode gekozen zal worden wanneer de verdenking op AF hoger is. Hierdoor is het nog lang niet duidelijk welke methode voor welke patiënt op welk moment het beste is of nog beter welke volgorde van modaliteiten het beste is.

Ook is op basis van de gepubliceerde studies lastig uit te maken wat nu de meest optimale registratieduur is, waarbij registratie, bijvoorbeeld met ELR’s, ook in de praktijk haalbaar en betaalbaar moet zijn. Hiervoor zijn aanvullende studies naar de opbrengst van registratie met ELR’s met verschillende registratietijd nodig, maar vooral ook kosten-effectiviteitsstudies. Op pragmatische gronden adviseert de werkgroep dan ook vooralsnog te streven naar een registratie van tenminste 72 uur. Echter, langduriger monitoring moet overwogen worden om stil atriumfibrilleren op te sporen.

Over de belasting voor de patiënt die ritmeregistratie met een ELR of ILR zou moeten ondergaan is weinig bekend. Men kan er echter wel van uit gaan dat enkele dagen een uitwendig kastje en elektroden dragen en erna uitlezen van de gegevens minder belastend en veel goedkoper is dan het plaatsen van een ILR, het controleren en uitlezen van de gegevens en vervolgens weer verwijderen van de ILR. En dit staat dan nog los van de mogelijk invaliderende en kostbare gevolgen bij complicaties van ILR-gebruik. Echter, het is met een ILR wel mogelijk om veel langer te registreren dan met een ELR (maanden versus dagen of weken). Het is mogelijk dat in toekomstige studies bij langdurig met ILR’s registreren een nog grotere opbrengst van atriumfibrilleren gevonden wordt.

Tenslotte moet aangemerkt worden dat de geselecteerde studies heterogeen waren en onderhevig aan verschillende vormen van bias. Naast verschillende vormen van selectie en registratie en verschillende definities van AF waren ook baselinekarakteristieken vaak onvoldoende gerapporteerd om secundaire analyses te kunnen doen. Dit maakt de generaliseerbaarheid van de resultaten minder.

De bewijskracht voor een RCT start hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat incidentie atriumfibrilleren is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (er was geen sprake van blindering van arts en behandelaar ten aanzien van de interventie) en wegens heterogeniteit (de minimumleeftijdsgrens verschilde per studie net als de follow-up duur en de meetmethode; bias ten gevolge van indirectheid).

2 Intracardiale trombus

Een intracardiale trombus is een belangrijke bevinding bij patiënten met een herseninfarct. De prevalentie van een intracardiale trombus is sterk afhankelijk van risicofactoren als leeftijd, myocardinfarct, systolische dysfunctie en uitgebreidheid van het infarct en varieert tussen de 7 en 13%. Deze diagnose impliceert een verandering van therapie van plaatjesaggregatieremming naar orale anticoagulantia. Naast medische voorgeschiedenis, anamnese en ECG is transthoracale echocardiografie (TTE) de modaliteit van keuze om dit op te sporen.

A. Linkerventrikelafwijkingen zoals verminderde systolische functie, aneurysmata en cardiomyopathieën zoals de non-compacte cardiomyopathie worden gemakkelijk opgespoord met TTE. Met behulp van contrastmiddelen is de opbrengst nog verder te verhogen. MRI heeft overigens een nog hogere sensitiviteit.

B. Trombus in het hartoor van de linker boezem is een diagnose die vrijwel alleen met TEE kan worden opgespoord. Echter, dit komt vrijwel alleen voor bij patiënten met boezemfibrilleren.

3 Cardiale massa’s

TTE is de modaliteit van keuze om intracardiale tumoren op te sporen door de hoge spatiële en temporele resolutie. Het myxoom is de meest frequente tumor en is meestal in de linker boezem gelegen. Andere tumoren zijn het fibro-elastoom, dat meestal aan een hartklep verbonden is, en metastasen. De behandeling is vrijwel altijd chirurgisch. De diagnose is vrijwel altijd met TTE te stellen. De prevalentie is lager dan 1%. Indien een cardiale massa met TTE niet kan worden uitgesloten is verdere beeldvorming aangewezen.

4 Reumatisch kleplijden (mitralisklepstenose)

Acuut reuma is een immunologische reactie op een infectie met een β-hemolytische streptokok die op latere leeftijd in ongeveer 30% van de gevallen leidt tot hartklepbeschadiging, meestal een mitralisklepstenose. Hoewel de incidentie van acuut reuma in Nederland vrijwel nihil is komt mitralisklepstenose door de toegenomen migratie regelmatig voor. Bij patiënten met een TIA of herseninfarct en een mitralisklepstenose wordt algemeen aanbevolen deze te behandelen met orale anticoagulantia. De diagnose is met TTE te stellen. Veel patiënten met een mitralisklepstenose hebben ook boezemfibrilleren.

5 Atherosclerose van de aorta ascendens en de aortaboog

Atherosclerose van de aorta ascendens en de aortaboog neemt toe met de leeftijd en is geassocieerd met traditionele vasculaire risicofactoren. Het is geassocieerd met coronairlijden en het geeft een verhoogde kans op een TIA of herseninfarct of perifere embolieën. Er wordt vaak een tweedeling gemaakt in atherosclerose en complexe atheromen (mobiele of ulcererende plaques of plaques groter dan 4 mm). De diagnose kan niet altijd worden gesteld met TTE (beperkte window), maar vaak wel met TEE. De beste onderzoeksmodaliteiten zijn MRI en CT omdat hiermee de hele aorta in beeld kan worden gebracht. De prevalentie van complexe atherosclerotische plaques loopt sterk uiteen variërend van 1 tot 40% en is afhankelijk van patiëntkenmerken. De behandeling van complexe atheroma bij patiënten lijkt niet anders dan bij de kleinere plaques. De ARCH-trial waarbij acenocoumarol vergeleken werd met carbasalaatcalcium in combinatie met clopidogrel gaf een niet statistisch significant verschil in event rate van 11,3% en 7,6% respectievelijk. De bloedingsrisico’s kunnen de voordelen van de behandeling met orale anticoagulantia van mobiele trombi in de aorta ascendens en boog gemakkelijk overstijgen.

6 Endocarditis

Endocarditis is vrijwel altijd een bacteriële infectie van meestal de links gelegen hartkleppen met een klinisch beeld variërend van chronisch (endocarditis lenta) met koorts, malaise en nachtzweten tot vrij acuut. De diagnose wordt gesteld aan de hand van de Dukes-criteria waarbij echocardiografie (TTE en TEE) een cruciale rol speelt. De behandeling is primair met antibiotica, maar bij complicaties moet de patiënt geopereerd worden aan zijn hartklep. Marantische endocarditis is een niet-bacteriële ontsteking van de hartklep, die gezien kan worden bij aandoeningen als SLE. Deze dient onder meer behandeld te worden met orale anticoagulantia. Het initiële onderzoek van keuze is TTE. Echter, bij een negatieve TTE en een hoge klinische verdenking op endocarditis is een TEE aangewezen. De prevalentie is lager dan één procent.

7 Mechanische klepprothesen

Bij patiënten met een kunstklep en een TIA of herseninfarct moet de verdenking op een trombo-embolische oorzaak hoog zijn. Het risico daarop is groter a) bij een ouder type kunstklep, b) indien de INR niet goed ingesteld was in de weken voor de TIA of het herseninfarct, c) als de behandeling met orale anticoagulantia recent onderbroken was, d) als de klep in mitraliskleppositie zit, e) als er tevens sprake is van cardiale morbiditeit die reeds geassocieerd is met een trombo-embolie zoals een verminderde LV functie en boezemfibrilleren en f) bij zwangerschap. TTE zal bij een obstructieve trombus een verhoogde gradiënt vaststellen en een verlaagd openingsoppervlak. Bij een niet-obstructieve trombus is meestal een TEE aangewezen voor het stellen van de diagnose. Er zal dan gezien worden dat een leaflet minder beweegt, er is een trombus te zien, er zijn abnormale lekkage-jets (door de kunstklep) ontstaan. Eventueel kunnen fluorscopie (röntgendoorlichting) en een CT-scan bijdragend zijn in de diagnose. De behandeling bestaat uit heparine, toevoegen van plaatjesaggregatieremmers of chirurgie. Een andere belangrijke complicatie bij mechanische klepprothesen is de zogenaamde kunstklep-endocarditis. Hierbij past een klinisch beeld van koorts en positieve bloedkweken. Echocardiografie (zowel de TTE als de TEE) speelt hier een sleutelrol. De behandeling is zoals bij punt 6 vermeld.

8 Atriumseptumdefect

Patiënten met een atriumseptumdefect hebben meestal een links-rechts shunt. Bij drukverhogende momenten maar ook soms zonder uitlokkende factor kan er een kortdurende rechts-links shunt ontstaan. Door de afwezigheid van een deel van het atriumseptum kan hierdoor een veneuze trombo-embolie naar de linkerboezem komen die een TIA of herseninfarct kan veroorzaken. De ESC-richtlijnen voor volwassenen met aangeboren hartafwijkingen adviseren dan ook elk atriumseptumdefect bij patiënten met een TIA of herseninfarct te sluiten met een device (IIa). De diagnose wordt gesteld met TTE met gebruik van contrast. Een TEE bevestigt de diagnose waarbij er dan een defect zit meestal in de fossa ovalis. De prevalentie is kleiner dan 1%.

B. Mogelijke of onzekere cardiale emboliebron

Het betreft mitralisklep-prolaps, mitralisklep-annulus-calcificaties, aortaklepsclerose en -stenose, atriumseptum-aneurysma en patent formamen ovale (PFO). Deze aandoeningen hebben een zwakke associatie met het optreden van een vaak als cryptogeen omschreven TIA of herseninfarct. De meeste diagnoses zijn bij een acceptabel echovenster met TTE gemakkelijk te diagnosticeren. Een TEE heeft meerwaarde voor de anatomie van het intra-atriale septum-aneurysma en het PFO. Van deze aandoeningen is de betekenis onzeker en er is in het algemeen bij een eerste TIA of herseninfarct geen bewijs dat een wijziging van de standaardbehandeling zinnig is.

Patent foramen ovale

Het patent foramen ovale (PFO) is lange tijd als belangrijke oorzaak van een TIA of herseninfarct gezien. Het komt voor bij 25 tot 30% van de bevolking met een hogere prevalentie bij patiënten met een cryptogene stroke. Het is een spleetvormige opening ter plaatse van de fossa ovalis. De diagnose is vrij gemakkelijk te stellen met TTE door geagiteerd fysiologisch zout te injecteren in een armvene en vervolgens vast te stellen of de echogene bubbels het atriale septum passeren. In uitzonderlijke gevallen is een TEE noodzakelijk. Recent zijn er drie grote RCT’s geweest waarbij patiënten met een herseninfarct en een PFO gerandomiseerd werden naar sluiting middels een zogenaamd ‘closure device’ of medicamenteuze therapie. Bij de intention-to-treat analyse kwam er geen voordeel uit van de sluiting middels een device. Een recent ontwikkeld concept is om een schatting te maken van de bijdrage van een PFO in een cryptogene TIA of herseninfarct met behulp van de RoPe-score waarin een optelsom van leeftijd, vasculaire risicofactoren en embolisch event wordt gemaakt en daarmee wordt ingeschat hoe groot de kans is dat een recidief TIA of herseninfarct een atherosclerotische oorzaak heeft dan wel gerelateerd zou zijn aan het PFO. Aan de hand hiervan kan een schatting gemaakt worden van de kans dat het PFO een rol heeft gespeeld. Bewijs dat sluiten van het PFO bij patiënten met een hoge RoPe-score (grote bijdrage van het PFO) effectief is in de preventie van een recidief herseninfarct is er echter (nog) niet (Elmariah, 2014).

Verdere beeldvorming

Een TEE is een semi-invasief onderzoek dat het hart bestudeert vanaf de oesofagus. Het heeft een zeer hoge resolutie. Het is dus zeer geschikt om cardiale emboliebronnen op te sporen. Bij een trombus in het hartoor is het TEE veruit superieur boven TTE. Echter, een trombus hierin komt vrijwel alleen voor bij patiënten met boezemfibrilleren of een mitralisklepstenose of kunstkleppen die daarom reeds een indicatie voor orale anticoagulantia hebben. Met TEE kunnen ook eenvoudige en complexe (>4 mm) atheromen in de aorta ascendens en de aortaboog worden opgespoord. Echter, de huidige MRI- en CT-scanners hebben een hogere sensitiviteit en specificiteit, en omdat TEE ook niet de gehele ascenderende aorta kan onderzoeken lijkt de indicatie hiervoor geleidelijk te vervallen. Omdat er geen voordeel is aangetoond van een behandeling met orale anticoagulantia boven de standaardbehandeling bij complexe atheromen is de meerwaarde om dit te onderzoeken beperkt (Pepi, 2010).

Bij patiënten met een TIA of herseninfarct zonder duidelijke oorzaak is echocardiografie aangewezen, omdat er verscheidene bevindingen zijn die maken dat de behandeling daarmee verandert. Transthoracale echocardiografie is in het overgrote deel van de gevallen voldoende.