Deze module is afkomstig uit de richtlijn 2007, en beperkt herzien zonder systematisch literatuuronderzoek.

 

Hereditaire hemochromatose is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door een niet gereguleerde, bovenmatige ijzerabsorptie uit de darm terwijl het lichaam niet in staat is om de overmaat aan ijzer uit te scheiden. Dit leidt tot teveel aan ijzer in weefsels waardoor deze beschadigd kunnen raken en een deel van hun functies kunnen verliezen.

In 1996 werden twee puntmutaties beschreven in het hemochromatose(HFE)-gen, gelegen op de korte arm van chromosoom 6.(3) Bij de zogenaamde C282Y mutatie wordt in het HFE-eiwit het 282e aminozuur cysteïne vervangen door tyrosine. Bij het overgrote deel van de patiënten van Europese afkomst met het klinische beeld van hereditaire hemochromatose wordt deze mutatie in homozygote vorm gevonden.(4) Bij de H63D mutatie is het 63e aminozuur histidine in het HFE-eiwit vervangen door aspartaat. De aanwezigheid van deze His63Asp mutatie in hetzelfde gen op het ene allel, in combinatie met de Cys282Tyr mutatie op het andere allel wordt 'compound' heterozygotie of wel samengestelde heterozygotie genoemd. De klinische betekenis hiervan wordt steeds meer in twijfel getrokken.(3, 14) Er is daarnaast ook een groot aantal andere mutaties gevonden in het HFE-gen. De meest bekende is de S65C mutatie.(15) Zij komen echter zelden voor en de klinische betekenis is veelal niet duidelijk. Sommige mutatie lijken echter wel pathogeen te zijn.(16) Het gelijktijdig optreden van een C282Y en een H63D mutatie in één gen is zo onwaarschijnlijk dat daar klinisch geen rekening mee hoeft te worden gehouden.(17, 18)

Mutaties in het HFE-gen blijken te leiden tot hepcidineconcentraties die relatief laag zijn voor de hoeveelheid lichaamsijzer.(19-22) Aangezien hepcidine in de lever wordt gesynthetiseerd, lijkt het erop dat HFE vooral in de lever werkzaam is. Het is op dit moment niet goed bekend hoe HFE de ijzervoorraad van het lichaam detecteert, maar het lijkt erop dat HFE door de regulatie van de hepcidineconcentratie in het lichaam betrokken is bij de systemische ijzerhomeostase. Hepcidine reguleert het ijzermetabolisme door de werking van ferroportine als de transporteur van ijzer uit duodenale villicellen en macrofagen te remmen.(23) Dit model past in het beeld dat teveel aan ijzer bij HH het resultaat is van excessief transport uit de enterocyten en de macrofagen. Sinds de ontdekking van het HFE-gen hebben er opvallende ontwikkelingen plaatsgevonden in ons begrip van ijzertransport en -opslag met de beschrijving van hepcidine, hemojuvelin, TfR2 en ferroportine (Tabel 2). Veranderingen in deze eiwitten kunnen leiden tot diverse vormen van ijzerstapeling.(7, 24)

Nu het steeds duidelijker wordt dat niet HFE maar hepcidine de centrale rol in het ijzermetabolisme inneemt, kan de wisselende penetrantie van C282Y homozygotie ook wat beter worden begrepen. Bij hepcidine komen diverse multifunctionele routes bij elkaar.(19) Daarbij wordt de hepcidinesynthese ook gereguleerd door een veelheid van factoren waaronder groeifactoren, cytokines en het glucosemetabolisme.(25) In dit model bepaalt de optelsom van deze routes uiteindelijk of de ijzerhuishouding ontregelt en te veel ijzer uit de darm wordt opgenomen.

HFE-gerelateerde HH is genetisch geen zeldzame erfelijke aandoening. Van de Noord-Europese bevolking is 0,5-1,5% homozygoot, 3,5-15% heterozygoot voor de C282Y mutatie, ongeveer 20% heterozygoot voor de H63D mutatie en heeft 1-3% het samengestelde C282Y/H63D-genotype. De C282Y mutatie komt niet voor in individuen van Aziatische, Indische, Afrikaanse en Australische origine.(3, 4) De aandoening komt bij personen van Noord-Europese afkomst doorgaans, maar niet uitsluitend, tot uiting bij mannen in de vierde decade en bij vrouwen in de vijfde decade.(26, 27)

De visie op de klinische betekenis en penetrantie van C282Y homozygotie is sinds de ontdekking van het HFE-gen veranderd. In eerste instantie werd in studies van patiëntenpopulaties al snel een verband gelegd tussen klinisch beeld en gevonden mutaties. Uit nieuwere onderzoeken, waarbij genotypering plaatsvond van niet-klinische populaties, blijkt dat de meerderheid van C282Y homozygote personen wel abnormale ijzerwaarden heeft (hoge biochemische penetrantie), terwijl slechts een klein aantal van hen aan HH toe te schrijven ziektesymptomen ontwikkelt (lage klinische penetrantie) (zie ook de module ´Familieonderzoek bij Hemochromatose´).(28-32) De klinische penetrantie van C282Y homozygotie wordt voor een deel bepaald door genetische en omgevingsfactoren, zoals alcoholgebruik, virale hepatitis, ijzerinname en body mass index.(24) Daarnaast kan het klinisch tot uiting komen van hereditaire hemochromatose gemaskeerd worden door bijvoorbeeld menstruatie en ander bloedverlies, bloeddonatie, zwangerschap en geneesmiddelengebruik (maagzuurremming). Veranderingen in andere genen die coderen voor eiwitten betrokken bij de ijzerstofwisseling, zoals HFE2 en HAMP (hepcidine antimicrobieel peptide), kunnen het teveel aan ijzer verergeren bij C282Y homozygotie, hoewel dit soort combinaties van genafwijkingen zeldzaam is en niet de aanzienlijke variatie in HFE penetrantie kan verklaren.(7, 24, 33)

De geringe klinische penetrantie van C282Y homozygotie roept vragen op over de kosteneffectiviteit van voorheen gepropageerd bevolkingsonderzoek.(34) In plaats daarvan belooft detectie door middel van familiescreening en een grotere alertheid op de ziekte bij aanwezigheid van (een combinatie van) symptomen waarschijnlijk een grotere kans te geven op een vroege diagnose bij mogelijke patiënten (zie ook de modules ´Symptomatologie opname HH bij Hemochromatose´ en ´Familieonderzoek bij Hemochromatose´).(11) De clinicus staat daarmee voor de uitdaging om HH te diagnosticeren, voordat zich irreversibele weefselschade heeft ontwikkeld, terwijl tevens een voortschrijdend teveel aan ijzer moet worden onderscheiden van in toenemende mate voorkomende aandoeningen met een verhoogd serumferritinegehalte, maar vaak geen of slechts mild ijzeroverschot, zoals bij het metabool syndroom.(19)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-10-2018

Laatst geautoriseerd : 28-10-2018

De commissie richtlijnen van de Nederlandse Internisten Vereniging beziet jaarlijks of herziening van (delen van) deze richtlijn noodzakelijk is. Indien dat het geval is, dan spant de Nederlandse Internisten Vereniging zich ervoor in om de voorwaarden hiervoor te realiseren.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Hemochromatose Vereniging Nederland

Algemene gegevens

Met ondersteuning van

PROVA

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid van patiënten met (verdenking op of verhoogde kans op) hereditaire hemochromatose te waarborgen en waar mogelijk te verbeteren. In deze richtlijn worden aanbevelingen geformuleerd die professionals in de zorg hiertoe de handvaten geven.

 

Doelgroep

De doelgroep van deze richtlijn zijn professionals die zich bezighouden met medisch specialistische zorg voor patiënten met (verdenking op of verhoogde kans op) hereditaire hemochromatose. Hieronder worden in ieder geval verstaan: internisten, maag-darm-leverartsen, hematologen, radiologen, klinisch chemici en klinisch genetici. Maar, ook anderen kunnen deze richtlijn gebruiken.

Samenstelling werkgroep

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is een werkgroep geformeerd onder voorzitterschap van dr. Alexander Rennings, internist, vasculair geneeskundige, klinisch farmacoloog. In de werkgroep hadden gemandateerde vertegenwoordigers van de belangrijkste beroepsverenigingen die te maken hebben met de specialistische zorg rondom patiënten met (verdenking op of verhoogde kans op) hereditaire hemochromatose zitting. Om het patiëntenperspectief te waarborgen, hadden twee vertegenwoordigers van de Hemochromatose Vereniging Nederland eveneens zitting in de werkgroep. De werkgroep is procedureel en methodologisch ondersteund door PROVA en logistiek door het bureau van de Nederlandse Internisten Vereniging. De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd vanuit een projectbudget door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten.

  • Dhr. dr. Alexander Rennings, internist, vasculair geneeskundige, klinisch farmacoloog, Radboudumc, Maartenskliniek, Nijmegen, voorzitter
  • Mw. drs. Mariska Tuut, epidemioloog, PROVA, Varsseveld, secretaris
  • Dhr. dr. Cees van Deursen, internist, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen, Maastricht UMC+, Maastricht
  • Mw. dr. Esther Jacobs, internist-hematoloog, Elkerliek Ziekenhuis, Helmond
  • Mw. prof. dr. Dorine Swinkels, arts klinische chemie, Radboudumc, Nijmegen
  • Mw. drs. Khalida Soufidi, MDL-arts, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
  • Dhr. dr. Menno van der Waart, biochemicus, hemochromatose patiënt, bestuurslid van de Hemochromatose Vereniging Nederland, Oss
  • Dhr. drs. Henk Jacobs, arts, hemochromatose patiënt, voorzitter van de Hemochromatose Vereniging Nederland, Hapert
  • Dhr. dr. Jacques Giltay, klinisch geneticus, UMC Utrecht
  • Dhr. drs. Sebastiaan van Koeverden, radioloog, Radboudumc, Nijmegen

Belangenverklaringen

Alle leden van de werkgroep hebben een belangenverklaring ingevuld. Hieruit bleken geen beperkingen voor deelname aan de werkgroep.

 

Naam

Hoofdfunctie

Nevenfunctie

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

Alexander Rennings

Internist Radboudumc en St. Maartenskliniek

Lid werkgroep geneesmiddelen van de Orde

-

-

Voor mijn aanstelling binnen het Radboudumc waarbij ik de voortrekkersrol heb voor de patiëntenzorg hemochromatose is het belangrijk dat ik mij daarin landelijk profileer

Medisch adviseur HVN, vergoeding: onkosten

-

-

Werk in het Radboudumc nauw samen met Dorine Swinkels binnen het expertisecentrum ijzerstofwisselingsziekten

Mariska Tuut

Eigenaar PROVA

-

-

-

-

-

-

-

Cees van Deursen

Internist Zuyderland MC

-

-

-

Medisch adviseur HVN, sinds 2000, vergoeding: onkosten

-

-

-

Esther Jacobs

Internist-hematoloog

Lid commissie richtlijnen NvVH

-

-

Medisch adviseur HVN, vergoeding: onkosten

-

-

-

Dorine Swinkels

Hoogleraar experimentele klinische chemie

-

-

-

Lid Medische Adviesraad HVN, sinds 1999, vergoeding: pro deo

Primus inter pares van het Radboudumc expertisecentrum zeldzame aandoeningen van de ijzerstofwisseling

-

Ik ben een werknemer van het Radboudumc dat analyses van het ijzerhormoon hepcidine en ijzergenen aanbiedt voor wetenschappelijk onderzoek, patiëntenzorg en farmaceutische industrie

-

Khalida Soufidi

Maag Darm en Leverarts

-

-

-

-

-

-

-

Jacques Giltay

Klinisch geneticus

-

-

-

-

-

-

-

Menno van der Waart

Bestuurslid HVN

Lid Bondsraad Consumentenbond

-

-

Lid bestuur HVN, speerpunt P&R, sinds 2015, vergoeding: onkosten

-

-

-

Henk Jacobs

Voorzitter HVN

-

-

-

Lit bestuur HVN, vergoeding: onkosten

-

-

-

Sebastiaan van Koeverden

Radioloog Radboudumc

 

-

-

-

-

-

-

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Gedurende het hele proces van richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met implementatie van de richtlijn in de praktijk, bijvoorbeeld bij de samenstelling van de werkgroep, de brede knelpunteninventarisatie en de uitgebreide commentaarronde.

Na autorisatie van de richtlijn wordt deze ten minste op de website van de Nederlandse Internisten Vereniging gepubliceerd. Ook andere deelnemende partijen zijn vrij de richtlijn op hun website te publiceren. De richtlijn wordt ter publicatie aangeboden aan www.richtlijnendatabase.nl. Daarnaast wordt getracht samenvattingen van de richtlijn in Nederlandse tijdschriften te publiceren, aandacht aan de richtlijn te besteden op congressen, en nascholingsmateriaal en voorlichtingsmateriaal te ontwikkelen, om zo de implementatie van de richtlijn te bevorderen.

In aansluiting op de informatie in deze richtlijn is een consultkaart ontwikkeld, een keuzehulp die patiënten kan helpen bij de keuze tussen verschillende vormen van behandeling.

Werkwijze

Knelpunteninventarisatie

In een invitational conference, gehouden op 17 februari 2016 zijn knelpunten in de zorg voor patiënten met (verdenking op of verhoogde kans op) hereditaire hemochromatose geïnventariseerd. Voor deze invitational conference waren de volgende partijen uitgenodigd:

  • Werkgroepleden
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Sanquin
  • Zorgverzekeraars Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen
  • Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra
  • Nefarma
  • ZorgInstituut Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Inspectie voor de Gezondheidszorg
  • Nederlandse ZorgAutoriteit
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie

De richtlijnwerkgroep heeft in de eerste werkgroepvergadering eveneens knelpunten geïdentificeerd. Deze zijn in de invitational conference ter commentaar voorgelegd aan de deelnemers.

In de tweede vergadering van de richtlijnwerkgroep zijn de in de richtlijn te behandelen knelpunten en uitgangsvragen vastgesteld.

 

Uitwerking knelpunten en uitgangsvragen in conceptrichtlijn

Om de uitgangsvragen te beantwoorden is op systematische wijze per uitgangsvraag de evidence beoordeeld (zie hiervoor de inhoudelijke modules). Hierbij is gebruik gemaakt van de GRADE methodiek. Voor achtergrondinformatie hierover wordt verwezen naar de Nederlandse handleiding voor het gebruik van GRADE.(2) De evidence is samengevat door de epidemioloog in de werkgroep, met inhoudelijke input en feedback van de inhoudelijk experts in de werkgroep. Per uitgangsvraag was hiervoor een aantal ‘ambassadeurs’ aangewezen. De praktische overwegingen en conceptaanbevelingen zijn voorbereid door deze ‘ambassadeurs’ per uitgangsvraag. De aanbevelingen, en de gehele conceptrichtlijn, zijn plenair door de werkgroep vastgesteld.

 

Integratie oude richtlijn

Relevante delen uit de richtlijn hereditaire hemochromatose uit 2007 zijn enigszins geactualiseerd in deze nieuwe richtlijn geïntegreerd.(1) Voor deze delen van de tekst is geen systematisch literatuuronderzoek gedaan. Deze teksten kennen een wat andere opbouw in vergelijking met de paragrafen over de nieuwe knelpunten. Per module is aangegeven of dit nieuwe of geactualiseerde tekst betreft.

 

Procedure voor commentaar en autorisatie

De conceptrichtlijn is ter commentaar aangeboden aan alle partijen die bij de knelpunteninventarisatie om input gevraagd zijn. Het binnengekomen commentaar is door de werkgroep beoordeeld en verwerkt in de richtlijn. Daarbij is beargumenteerd welke commentaren wel en welke niet zijn overgenomen.

Daarna is de richtlijn ter autorisatie voorgelegd aan de partijen die in de werkgroep vertegenwoordigd zijn. De richtlijn is geautoriseerd door de Nederlandse Internisten Vereniging, de Hemochromatose Vereniging Nederland, de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen, de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, de Nederlandse Vereniging voor Radiologie en de Vereniging Klinische Genetica Nederland.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence' gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard'. Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt', kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.