Transplantatie vs resectie
Uitgangsvraag
Welke factoren zijn van belang bij het kiezen van een behandelstrategie voor patiënten met een onderliggende leveraandoening (zoals levercirrose) en een hepatocellulair carcinoom binnen de transplantatiecriteria?
Aanbeveling
Raadpleeg het LOL richtsnoer voor patiënten die een verhoogd risico hebben bij resectie, die in bepaalde gevallen in aanmerking komen voor transplantatie.
Overweeg resectie bij patiënten met HCC en cirrose bij wie geen verhoogd risico bestaat op complicaties bij een chirurgische interventie (Child-Pugh A zonder portale hypertensie met voldoende restleverfunctie). Hierbij kunnen de volgende factoren worden meegenomen:
- Aantal en grootte tumoren.
- Localisatie.
- AFP.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De werkgroep heeft een literatuuronderzoek verricht naar de prestatie van (multivariabele) preoperatieve modellen die totale overleving, ziektevrije overleving en overbehandeling van patiënten met hepatocellulair carcinoom die een hepatectomie ondergaan. Er werden geen preoperatieve modellen gevonden die ziektevrije overleving en overbehandeling bij hepatectomie voorspellen. Wel werden er één intern en extern gevalideerd preoperatief model gevonden dat de totale overleving bij hepatectomie voorspelt. Vanwege een lage bewijskracht kan er geen uitspraak worden gedaan over de prestatie van dit model dat op basis van de factoren AFP, HBV-DNA lading, MELD score, aantal tumoren, grootste/kleinste diameter en totale tumor diameter de kans op totale overleving bij patiënten die resectie ondergaan voor meerdere hepatocellulair carcinomen voorspelt. De lage bewijskracht wordt voornamelijk veroorzaakt door beperkingen in de studieopzet ten aanzien van mogelijke uitvalsbias en het ontbreken van het corrigeren voor confounders. Daarnaast is er sprake van indirectheid omdat het geïncludeerde model voornamelijk gebaseerd (en extern gevalideerd) is op data van patiënten met hepatocellulair carcinoom met HBV-infectie, wat de meest voorkomende oorzaak van hepatocellulair carcinoom in China is.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Bij het beoordelen van de waarden en voorkeuren van patiënten, en eventueel hun verzorgers, spelen verschillende factoren een rol. Ten eerste is het belangrijk om de risico's van zowel resectie als transplantatie te bespreken met de patiënt. Hoewel ze beide in principe curatief van opzet zijn, is er altijd een percentage patiënten dat een recidief krijgt na de behandeling. In principe is de kans op een recidief na transplantatie kleiner dan na resectie.
Daarnaast is het essentieel om het verwachtingspatroon van de patiënt in acht te nemen. Het is belangrijk om de patiënt goed voor te lichten over de wachtperiode en de kans op uitbreiding van het carcinoom. Als er meerdere opties beschikbaar zijn, zoals resectie en transplantatie, kan het raadzaam zijn om de patiënt door te verwijzen naar een gespecialiseerd transplantatiecentrum. Daar kunnen de verschillende opties en de bijbehorende voor- en nadelen uitvoerig worden besproken.
In sommige gevallen is theoretisch gezien een levertransplantatie mogelijk, maar vanwege onderlinge afspraken met transplantatiecentra, die te maken hebben met een tekort aan donoren, komt de patiënt mogelijk niet direct in aanmerking voor een transplantatie. Het beleid kan per land verschillen, waarbij in sommige landen de vrijheid bestaat om op basis van een gedegen onderbouwing te kiezen voor het meest geschikte behandelingsplan.
Kosten (middelenbeslag)
Het is moeilijk de verschillende opties te vergelijken. Over het algemeen is levertransplantatie een duurdere procedure dan leverresectie. Een levertransplantatie vereist een complexe chirurgische ingreep, gevolgd door een langdurige postoperatieve zorg en intensieve immunosuppressieve medicatie om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.
Aan de andere kant is leverresectie een minder complexe procedure. Leverresectie vereist over het algemeen minder intensieve zorg en heeft daardoor vaak lagere kosten in vergelijking met een levertransplantatie.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Alle patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie worden voorgelegd tijdens een MDO in het transplantatiecentrum. Hierbij is een multidisciplinaire aanpak van belang (zie ook module over wie er in een MDO aanwezig moet zijn).
Het richtsnoer LOL is reeds geïmplementeerd in Nederland.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Voor het in aanmerking komen van een levertransplantatie is het richtsnoer LOL met name leidend. Uit de literatuur komen geen duidelijk gevalideerde prognostische factoren, maar de factoren die worden genoemd kunnen wel in acht worden genomen. Daarom is de aanbeveling voorzichtig geformuleerd en wordt het richtsnoer LOL als belangrijkste bron voor verwijzing genoemd.
Onderbouwing
Achtergrond
Er is veel diversiteit op het gebied van de behandelstrategieën voor hepatocellulair carcinoom (HCC). Er is vooral praktijkvariatie bij patiënten met een HCC binnen de transplantatiecriteria (gebaseerd op het aFP-model) zonder metastasen: één tumor kleiner dan 5 cm, of minder dan vier haarden waarbij de tumors niet groter zijn dan 3 cm. In veel gevallen is transplantatie de beste optie wanneer de leverfunctie gecompromitteerd is. Echter is er een tekort aan donors. In deze module wordt uitgewerkt welke patiënten het meeste baat hebben bij een curatieve resectie en op basis van welke factoren deze patiënten gekozen kunnen worden.
Conclusies
Overall survival
|
Low GRADE |
The evidence is uncertain about the performance of the model proposed by Yang (2016) (including factors AFP, HBV-DNA load, MELD score, tumor number, largest/smallest diameter and total tumor diameter) predicting overall survival in HCC patients undergoing hepatectomy.
Sources: (Yang, 2016) |
Disease-free survival
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the effect of different predictive factors on disease-free survival in HCC patients undergoing hepatectomy.
Source: - |
Overtreatment
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the effect of different predictive factors on overtreatment in HCC patients undergoing hepatectomy.
Source: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Yang (2016) developed two nomograms for pre- and postoperative prediction of long-term survival for patients who underwent hepatectomy for multiple hepatocellular carcinomas. The nomograms were built based on the results of multivariate analyses of OS on the pre- and postoperative data of 540 patients (median age 50 years, range 23 to 82; male 90%) extracted from a prospectively filled database from two institutions in China. A backward step-down selection process was used for the final model selection for the nomograms. Results were validated with an internal validation cohort (n=180) from the same database and an external validation cohort (n=180). Note that the nomograms were mainly based on the data of patients with HCC with HBV infection, which is the most common cause of HCC in China.
Only the preoperative nomogram was included in this literature analysis, as this nomogram could be used as a reference for patient selection for hepatectomy.
Results
Overall survival
Yang (2016) presented a preoperative nomogram including six relevant factors to predict overall survival:
- AFP, µg/L;
- ≤20 (HR 1, reference);
- 20-400 (HR 1.83 (95%CI 1.25 to 2.69));
- >400 (HR 2.16 (95%CI 1.68 to 2.78)).
- HBV-DNA load, IU/mL;
- ≤104 (HR 1, reference);
- 104-106 (HR 1.55 (95%CI 1.13 to 2.13));
- >106 (HR 1.86 (95%CI 1.41 to 2.45)).
- MELD score;
- ≤8 (HR 1, reference);
- 8-10 (HR 1.64 (95%CI 1.23 to 2.20));
- >10 (HR 1.85 (95%CI 1.36 to 2.50)).
- Tumor number (HR 1.41 (95%CI 1.24 to 1.62)).
- Largest/smallest diameter (HR 1.05 (95%CI 1.00 to 1.11)).
- Total tumor diameter, cm (HR 1.07 (95%CI 1.03 to 1.11)).
The performance of the underlying model was reported by a C-index of 0.75 (95%CI 0.72 to 0.78). Calibration curves for the probability of 3- or 5-year survival showed an optimal agreement between prediction by the nomogram and the actual observation for the primary cohort, the internal validation cohort and the external validation cohort.
Disease-free survival
No studies reporting preoperative models predicting disease-free survival in patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma were included in this literature analysis.
Overtreatment
No studies reporting preoperative models predicting overtreatment in patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma were included in this literature analysis.
Level of evidence of the literature
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival started at high and was downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias) and applicability (-1, bias due to indirectness).
Disease-free survival
No level of evidence could be determined as no studies reporting models predicting disease-free survival in HCC patients undergoing hepatectomy were included in this literature analysis.
Overtreatment
No level of evidence could be determined as no studies reporting models predicting overtreatment in HCC patients undergoing hepatectomy were included in this literature analysis.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
Which combination of patient characteristics predicts overall survival, disease-free survival, or overtreatment in patients with a hepatocellular carcinoma (HCC) meeting the Milan criteria undergoing hepatectomy?
P: Patients with a diagnosed HCC meeting the criteria based on the aFP model (no metastases, one tumor smaller than 5 cm, or less than four lesions, each smaller than 3 cm);
I: Prediction model with outcome overall survival, disease-free survival, or overtreatment;
C: Other prediction model or no comparison;
O: Model performance (discrimination parameters like concordance index (C-index), area under the curve, sensitivity, specificity, predictive value);
T: After diagnosis;
S: Secondary care and tertiary care.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered C-index as a critical outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the performance of the included models as follows:
- 0.7≤ C-index <0.8: acceptable;
- 0.8≤ C-index <0.9: excellent;
- C-index ≥ 0.9: outstanding.
Prognostic research: Study design and hierarchy
When reviewing literature, there is a hierarchy in quality of individual studies. Preferably, the effectiveness of a clinical decision model is evaluated in a randomized clinical trial. Unfortunately, these studies are very rare. If not available, studies in which prediction models are developed and validated in other samples of the target population (external validation) are preferred as there is more confidence in the results of these studies compared to studies that are not externally validated. Most samples do not completely reflect the characteristics of the total population, resulting in deviated associations, possibly having consequences for conclusions. Studies validating prediction models internally (e.g., bootstrapping or cross validation) can be used to answer the research question as well, but downgrading the level of evidence is obvious due to risk of bias and/or indirectness as it is not clear whether models perform sufficiently in target populations. The confidence in the results of unvalidated prediction models is very low. Therefore, such models will not be graded. This is also applicable for association models.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2010 until 11 May 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 145 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Being a systematic review.
- Reporting multivariable longitudinal association model or prediction model with outcome (overall survival, disease-free survival, or overtreatment) as dependent variable and independent variables (patient characteristics) determined before the start of the procedure.
- Models do not take independent variables into account that were determined after the start of the procedure.
Out of the initial 145 studies, 3 were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 2 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one SR was included. In this SR, one described prognostic study (Yang, 2016) was relevant for the specific population defined in this clinical question, since this was the only validated model making predictions preoperatively.
Results
One prognostic study was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence table. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.
Referenties
- Beumer BR, Buettner S, Galjart B, van Vugt JLA, de Man RA, IJzermans JNM, Koerkamp BG. Systematic review and meta-analysis of validated prognostic models for resected hepatocellular carcinoma patients. Eur J Surg Oncol. 2022 Mar;48(3):492-499. doi: 10.1016/j.ejso.2021.09.012. Epub 2021 Sep 21. PMID: 34602315.
- Yang P, Qiu J, Li J, Wu D, Wan X, Lau WY, Yuan Y, Shen F. Nomograms for Pre- and Postoperative Prediction of Long-term Survival for Patients Who Underwent Hepatectomy for Multiple Hepatocellular Carcinomas. Ann Surg. 2016 Apr;263(4):778-86. doi: 10.1097/SLA.0000000000001339. PMID: 26135698.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Prognostic factor(s) |
Follow-up
|
Estimates of prognostic effect |
Comments |
|
Yang, 2016 |
Type of study: Cohort study To develop prognostic nomograms for patients undergoing hepatectomy for multiple hepatocellular carcinomas (mHCCs).
Setting and country: Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital in Shanghai, China.
Funding and conflicts of interest: None declared. |
Inclusion criteria: (1) 0 to 1 score of performance status, (2) no evidence of extrahepatic metastasis and macroscopic tumor invasion into major portal/hepatic veins, (3) no history of other malignancies, (4) no history of preoperative anticancer therapy, and (5) complete resection of macroscopic tumor nodules.
Exclusion criteria: Patients who received palliative tumor resection, died of severe surgical complications, had incomplete clinical data, and lost to follow-up within 60 days after discharge were excluded.
N= Primary cohort: 540 Internal validation cohort: 180 External validation cohort: 180
Mean age ± SD: Primary cohort: 50 (23-82) Internal validation cohort: 52 (27-77) External validation cohort: 54 (20-78)
Sex: % M / % F Primary cohort: 90.4% / 9.6% Internal validation cohort: 88.8% / 11.2% External validation cohort: 88.3% / 11.7%
Potential confounders or effect modifiers: Not reported. |
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Increased serum AFP level (20–400 µg/L: hazard ratio = 1.83; >400 µg/L: 2.16), higher HBV-DNA load (104–106 IU/mL: 1.55; >106 IU/mL: 1.86), higher MELD score (8–10: 1.64; ≥10: 1.85), more tumor numbers (1.41), larger total tumor diameter (TTD, 1.07), and larger ratio of the largest to the smallest tumor diameter (RLSD, 1.05) on imaging were independent risk factors of OS. |
Duration or endpoint of follow-up: Patients were followed up once every 2 months for the first 2 years after discharge from hospitals and every 3 months thereafter.
For how many participants were no complete outcome data available? Primary cohort: 11 (2%) Internal validation cohort: 8 (4%) External validation cohort: 0
Reasons for incomplete outcome data described? Not reported. |
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available): See table 2.
Incremental predictive value1:
Pre-operative model: The C-index for OS prediction was 0.75 (95% confidence interval, 0.72 to 0.78).
Post-operative model: The C-index for OS prediction was 0.80 (95% CI, 0.77 to 0.82). The C-indexes of the nomogram for predicting OS of patients with BCLC A- or B-stage mHCCs were 0.74 and 0.79, respectively. |
Internal and external validation has been performed, nomogram has been made for both pre- and post-operative data. |
Risk of Bias Table
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Study participation1
Study sample represents the population of interest on key characteristics?
(high/moderate/low risk of selection bias) |
Study Attrition2
Loss to follow-up not associated with key characteristics (i.e., the study data adequately represent the sample)?
(high/moderate/low risk of attrition bias) |
Prognostic factor measurement3
Was the PF of interest defined and adequately measured?
(high/moderate/low risk of measurement bias related to PF) |
Outcome measurement3
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(high/moderate/low risk of measurement bias related to outcome) |
Study confounding4
Important potential confounders are appropriately accounted for?
(high/moderate/low risk of bias due to confounding) |
Statistical Analysis and Reporting5
Statistical analysis appropriate for the design of the study?
(high/moderate/low risk of bias due to statistical analysis) |
|
Yang, 2016 |
Low risk of selection bias |
Unclear: high risk of bias |
Low risk of bias |
Low risk of bias |
High risk of bias |
Low risk of bias |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Al-Ameri AAM, Wei X, Wen X, Wei Q, Guo H, Zheng S, Xu X. Systematic review: risk prediction models for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Transpl Int. 2020 Jul;33(7):697-712. doi: 10.1111/tri.13585. Epub 2020 Feb 25. PMID: 31985857. |
This SR focused on prediction models after liver transplant, where we were interested in finding prediction models before resection |
|
Peng Y, Wei Q, He Y, Xie Q, Liang Y, Zhang L, Xia Y, Li Y, Chen W, Zhao J, Chai J. ALBI versus child-pugh in predicting outcome of patients with HCC: A systematic review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 May;14(5):383-400. doi: 10.1080/17474124.2020.1748010. Epub 2020 May 20. PMID: 32240595. |
This SR did not specifically focus on prediction models for resection or transplantation |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2024
Laatst geautoriseerd : 01-01-2024
Geplande herbeoordeling : 01-01-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hepatocellulaircarcinoom.
Werkgroep
- Prof. dr. R.A de Man, MDL-arts, Erasmus MC, Rotterdam, NVMDL (voorzitter)
- Dr. K.J. van Erpecum, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
- Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud UMC, Nijmegen, NVMDL
- Dr. R.B. Takkenberg, MDL-arts, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVMDL
- Dr. F.G.I. van Vilsteren, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
- Dr. D. Sprengers, MDL-arts, Erasmus MC, Rotterdam, NVMDL
- Dr. M.J. Coenraad, MDL-arts, LUMC, Leiden, NVMDL
- Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, LUMC, Leiden, NVMDL
- Dr. N. Haj Mohammad, Internist-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NIV
- Dr. J. de Vos-Geelen, Internist-oncoloog, MUMC, Maastricht, NIV
- Drs. J.A. Willemse, Directeur Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
- Prof. dr. M.G.E. Lam, Nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht, NVNG
- Prof. dr. J. Verheij, Patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvP
- Dr. M. (Michail) Doukas, Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvP
- Dr. A.M. Mendez Romero, Radiotherapeut, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR
- Dr. A.E. Braat, Chirurg, LUMC, Leiden, NVvH
- Dr. M.W. Nijkamp, Chirurg, UMCG, Groningen, NVvH
- Prof. Dr. J.N.M. Ijzermans, Chirurg, ErasmusMC, Rotterdam, NVvH
- Drs. J.I. Erdmann, Chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvH
- Dr. M.C. Burgmans, Radioloog, LUMC, Leiden, NVvR
- Drs. F.E.J.A. Willemssen, Radioloog, ErasmusMC, Rotterdam, NVvR
- Prof. Dr. O.M. (Otto) van Delden, Radioloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvR
- J.I. Franken, Verpleegkundig specialist, ErasmusMC, Rotterdam, V&VN
Met ondersteuning van
- Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. D. Nieboer, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. N. Zielonke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. M. te Lintel Hekkert, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. S van Duijn, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. A. van Hoeven, Junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
|
De Man (vz.) |
Hoogleraar Hepatologie, Erasmus MC Rotterdam |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Haj Mohammad |
Internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
Penningmeester Dutch Upper GI Cancer (DUCG), onbetaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Lid wetenschappelijke raad Dutch Hepato and Cholangio Carcinoma Group(DHCG) |
Geen |
|
Burgmans |
Sectiehoofd interventie radiologie LUMC |
Voorzitter Nederlandse Vereniging Interventieradiologie |
Geen |
Geen |
PROMETHEUS studie, subsidie KWF, project leider |
Geen |
Geen |
|
Lam |
Nucleair geneeskundige, UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
Terumo, Quirem Medical en Boston scientific leveren financiële steun aan wetenschappelijke projecten |
Geen |
Het UMC Utrecht ontvangt royalties en milestone payments van Terumo/Quirem Medical |
|
Franken |
Verpleegkundig Specialist Levertumoren |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Verheij |
Hoogleraar hepatopancreatobiliaire Pathologie aan de Universiteit van Amsterdam |
lid medische adviesraad NLV (onbezoldigd) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Sprengers |
MDL-arts Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik doe translationeel onderzoek met als doel behandeling van patiënten met een HCC te verbeteren. Daarbij wordt soms samengewerkt met famaceutische partijen die producten ontwikkelen die hieraan bij kunnen dragen. Te allen tijde betreft dit objectief wetenschappelijk onderzoek zonder winstoogmerk. |
Geen |
Geen |
|
Van Vilsteren |
MDL-arts UMCG 0,9 fte |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Takkenberg |
Maag- Darm Leverarts met specifiek aandachtsgebied leverziekten. Sinds 1-4-2015 in deinst van het Amsterdam UMC, locatie AMC. |
Geen |
Betaald adviesschap: |
Geen |
Ik ben PI van de PEARL studie. Dit is een dubbelblind gerandomiseerde studie bij patiënten die een transjugulaire intrahepatische portosysthemische shunt (TIPS) krijgen. Patiënten worden gerandomiseerd tussen profylactisch lactulose en rifaximin versus lactulose en placebo. Doel is het voorkomen van post-TIPS hepatische encafalopathie (EudraCT-nummer 2018-004323-37). Deze studie wordt gefinancierd door ZonMW en ondersteund door Norgine. Zij leveren de rifaximin en placebo tabletten. |
Secretaris Dutch Hepatocellular and cholangiocarcinoma Group (DHCG) |
Geen |
|
Van Erpecum |
MDL-arts UMC Utrecht |
Associate Editor European Journal of Internal Medicine (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Willemssen |
Abdominaal Radioloog |
Bestuurslid abdominale sectie NVvR (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Méndez Romero |
Staflid afdeling radiotherapie in het Erasmus MC |
Als staflid in ee adademisch ziekenhuis ben ik in loondienst van het ErasmusMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Tjwa |
MDL arts / hepatoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Braat |
chirurg |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Nijkamp |
Chirurg Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Willemse |
Directeur Nederlandse Leverpatiënten Vereniging |
* Bestuurslid Liver Patients International (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
IJzermans |
Hoofd HPB & Transplantatiechirurgie Erasmus MC |
- |
Niet van toepassing |
Nee |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Nee |
|
Vos, de - Geelen |
* Internist - Medisch Oncoloog Maastricht UMC+ |
Has served as a constultant for Amgen, AstraZeneca, MSD, Pierre Fabre and Servier and has received institutional research funding from Servier |
Has served as a constultant for Amgen, AstraZeneca, MSD, Pierre Fabre and Servier and has received institutional research funding from Servier. Geen directe financiële belangen in een farmaceutisch bedrijf |
Geen |
* Servier: Microbioomonderzoek - Projectleider |
Geen |
Geen |
|
Hoek, van |
* Hoogleraar Hepatologie, Universiteit Leiden |
* Norgine Pharma - patient voorlichtingsmateriaal maken, onder andere podcast - betaald |
Geen |
Nee |
* Roche - Piranga Studie (hepatitis B) - Projectleider |
Geen |
Nee |
|
Delden, van |
Radioloog, Amsterdam UMC |
Voorzitter DHCG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Doukas |
Universitair Medisch Specialist, Patholoog, Afdeling Pathologie Erasmus MC, Rotterdam |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
|
Coenraad |
Associate professor, MDL arts Leids Universitair Medisch Centrum (1.0 fte) |
Nevenfuncties: |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
* Horizon2020 - EU Project id 945096. Title ‘Novel treatment of acute-on-chronic liver failure using synergistic action of G-CSF and TAK-242 - Geen projectleider |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
|
Erdmann |
Chirurg AUMC |
geen |
geen |
geen |
AGEM - perfusie onderzoek (50K), rol als projectleider |
geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenvereniging Nederlandse Leverpatiëntenvereniging in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Leverpatiëntenvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met Hepatocellulaircarcinoom. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn Hepatocellulaircarcinoom op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de Nederlandse Leverpatiëntenvereniging.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.