Hepatocellulair carcinoom

Initiatief: IKNL Aantal modules: 28

Hepatocellulair carcinoom - Transarteriële chemo-embolisatie (TACE)

Uitgangsvraag

Welke lokale behandeling wordt aanbevolen bij HCC patiënten die niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie?

Aanbeveling

TACE versus placebo
Voor de locoregionale behandeling van HCC bij patiënten met intermediate stage disease wordt transarteriële chemo-embolisatie (TACE) geadviseerd.

TACE versus RFA
De werkgroep is van mening dat bij een HCC groter dan vijf cm en intermediate stage disease transarteriële chemo-embolisatie (TACE) als behandeling overwogen kan worden.

TACE en PEI versus PEI alleen
Er kan geen aanbeveling gegeven worden.

Transarteriële chemo-embolisatie met drug eluting beads (DEB-TACE)
Er wordt geadviseerd om bij patiënten met een niet-resectabel HCC en een indicatie voor TACE te kiezen voor TACE met drug-eluting beads gezien het geringere aantal bijwerkingen ten opzichte van conventionele TACE.

TACE gecombineerd met RFA
De werkgroep is van mening dat het in de praktijk in geselecteerde gevallen mogelijk is om goede lokale tumorcontrole te verkrijgen door een combinatie van TACE en radiofrequentie ablatie te gebruiken (bijvoorbeeld door met TACE een HCC te verkleinen zodat deze binnen de behandelgrootte voor RFA valt).

Overwegingen

TACE versus placebo
De Cochrane review van Oliveri laat geen overlevingsvoordeel bij met TACE behandelde patiënten zien. Echter omdat hierin studies met afwijkende patiëntenpopulaties en korte follow-up opgenomen zijn en omdat eerdere reviews wel een overlevingsvoordeel voor TACE lieten zien wordt geconcludeerd, dat er aanwijzingen zijn, dat TACE een overlevingsvoordeel (2-jaars overleving) heeft bij patiënten met intermediate stage HCC.

TACE versus RFA
In de praktijk is het vaak niet goed mogelijk om bij een HCC groter dan vijf cm een complete ablatie met RFA te verkrijgen en er wordt daarom vaak voor TACE als primaire behandeling gekozen. De keuze van de techniek hangt verder ook af van het aantal, de grootte en de lokatie van de HCC's, waarbij RFA de eerste keuze is bij een beperkt aantal kleine laesies met gunstige ligging. Wanneer dit niet mogelijk is zal voor TACE gekozen worden.

TACE en PEI versus PEI alleen
In de praktijk is de percutane alcoholinjectie vrijwel geheel door RFA vervangen en daarom zal de combinatiebehandeling transarteriële chemo-embolisatie en percutane alcoholinjectie zelden toegepast worden.

Transarteriële chemo-embolisatie met drug eluting beads (DEB-TACE)
Transarteriële chemo-embolisatie (TACE) met drug-eluting beads is duurder. Op grond van het gunstige veiligheidsprofiel en geringere aantal bijwerkingen kan er toch voor TACE met drug-eluting beads (DEB-TACE) gekozen worden 65.

TACE gecombineerd met RFA
Hoewel niet aangetoond is dat transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en radiofrequentie ablatie (RFA) leiden tot een betere overleving dan RFA alleen, is het in de praktijk soms wel mogelijk om goede lokale tumorcontrole te verkrijgen door een combinatie van TACE en radiofrequentie ablatie te gebruiken.

Onderbouwing

TACE versus placebo
Er zijn aanwijzingen dat transarteriële chemo-embolisatie in vergelijking met placebo, nep-behandeling of geen behandeling leidt tot een betere totale overleving bij patiënten met een intermediate stage HCC.
Niveau 3: B Camma 2002 12; Llovet 2003 75

TACE versus RFA
Op grond van de literatuur is er geen conclusie mogelijk over de waarde van TACE versus RFA bij HCC.

TACE en PEI versus PEI alleen
Over het effect van de toevoeging van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) aan percutane alcoholinjectie (PEI) op overleving van patiënten met HCC bestaan tegenstrijdige resultaten. Een conclusie is dan ook niet mogelijk.
Niveau 2: B Wang 2010 135; Mizuki 2010 91

Transarteriële chemo-embolisatie met drug eluting beads (DEB-TACE)
Er zijn aanwijzingen dat transarteriële chemo-embolisatie (TACE) met drug-eluting beads niet leidt tot een betere overleving dan klassieke transarteriële chemo-embolisatie bij patiënten met een niet-resectabel HCC.
Niveau 3: B Sacco 2011 108

TACE gecombineerd met RFA
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met een HCC groter dan vijf cm de combinatie van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en radiofrequentie ablatie niet leidt tot een betere overleving dan TACE alleen.
Niveau 3: Yang 2008 146

Het is aannemelijk dat bij patiënten met een HCC de combinatie van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en radiofrequentie ablatie niet leidt tot een betere overleving dan radiofrequentie alleen.
Niveau 2: Wang 2010 135: Morimoto 2010 93

Voor transarteriële chemo-embolisatie (TACE) werden verscheidene systematische reviews gevonden die de effectiviteit ervan evalueerden bij patiënten met een HCC die niet in aanmerking kwamen voor een chirurgische resectie of transplantatie. Sommige hiervan bevatten gedateerde informatie 77 en/of zijn van onvoldoende kwaliteit 84 85 102 en worden dan ook verder buiten beschouwing gelaten.

TACE versus placebo
Eén Cochrane review evalueerde de effectiviteit van TACE of transarteriële embolisatie (TAE) ten opzichte van hetzij nep-behandeling (‘sham'), hetzij placebo hetzij geen behandeling 97. Zes studies vergeleken TACE met een controlebehandeling, terwijl drie trials TAE evalueerden. De totale mortaliteit verschilde niet significant tussen TACE (HR 0.79, 95%CI 0.58-1.06) of TAE (HR 0.94, 95%CI 0.62-1.42) en de controlebehandeling, ook niet wanneer enkel de studies met de beste methodologische kwaliteit beschouwd werden.
Het resultaat van deze Cochrane review komt echter niet overeen met de resultaten van twee eerdere reviews. In deze reviews werd de effectiviteit van TACE ten opzichte van geen behandeling geëvalueerd 12 75. De conclusie was, dat TACE leidt tot een significant betere 2-jaars overleving:. respectievelijk OR: 0.54, 95%CI: 0.53-0.98, P= 0.015 12 en OR: 0.53, 95%CI: 0.32-0.89, P=.017 75. De verklaring van deze discrepantie is, dat de Cochrane review 3 studies bevat die in de eerdere reviews geëxcludeerd waren of ten tijde van de eerdere reviews nog niet gepubliceerd waren 3 32 100. Twee van deze studies bestaan uit afwijkende patiëntenpopulaties ten opzichte van de meeste TACE-studies waarin intermediate disease behandeld wordt en bevatten een overpresentatie van early disease 3 of advanced disease 32. In de studie van Pelletier is een kortere minimum follow-up dan in de andere reviews aangehouden 99.

TACE versus RFA
TACE werd met RFA vergeleken in een gerandomiseerde studie 146. In totaal werden 78 patiënten met een niet-resectabel HCC gerandomiseerd voor RFA (N=12), TACE (N=11), RFA gecombineerd met TACE (N=24) of RFA gecombineerd met TACE en Lentinan (een schimmelextract) (N=31). De tumordiameters varieerden van 5.2 tot 10.1 cm. De gemiddelde totale overleving was significant beter in de groep behandeld met Lentinan, maar verschilde niet significant tussen de RFA (18.8 maanden) en TACE groep (14.9 maanden). De totale 1-jaars overleving bedroeg 57.6% in de RFA groep versus 53.2% in de TACE groep.
Deze studie had belangrijke methodologische beperkingen. Niet alleen waren de patiëntengroepen klein, maar was er ook geen duidelijkheid over de blindering van de toewijzing van de behandelarm.

TACE en PEI versus PEI alleen
Door Wang werden twee kleine gerandomiseerde studies gevonden die de toegevoegde waarde van TACE aan PEI evalueerden 135. In totaal werden 45 patiënten toegewezen aan de combinatie van TACE en PEI en 46 patiënten aan PEI alleen. In één studie was de tumordiameter maximaal drie cm, in de andere studie bedroeg de gemiddelde tumordiameter meer dan vijf cm. De toevoeging van TACE aan PEI resulteerde in een significant betere 1-jaars (OR 7.65, 95%CI 1.72-34.06, p=0.008) en 2-jaars overleving (OR 6.50, 95%CI 1.08-39.25, p=0.04) ten opzichte van PEI alleen. De 3-jaars overleving verschilde niet significant (OR 2.50, 95%CI 0.97-6.45, p=0.06).

Een derde kleine studie randomiseerde 30 patiënten met maximum drie HCC laesies van tussen twee en vier cm diameter voor de combinatie van TACE en PEI (N=16) of PEI alleen (N=14) 92. Noch de gemiddelde totale overleving (TACE + PEI: 42.4 maanden; PEI: 57.2 maanden), noch de gemiddelde tumorvrije overleving (22.9 versus 16.7 maanden) verschilden signficant. Lokale recidieven traden significant minder op na behandeling met TACE en PEI (7.6% versus 42.9%, p=0.024).

Transarteriële chemo-embolisatie met drug eluting beads (DEB-TACE)
Een alternatief voor de klassieke TACE-behandeling is TACE met zogenaamde drug-eluting beads (DEB). Twee gerandomiseerde studies rapporteerden overlevingscijfers voor behandeling met DEB-TACE. In de studie van Malagari werden 84 patiënten met HCC ten gevolge van een hepatitis-gerelateerde cirrose die niet in aanmerking kwamen voor resectie of RFA , gerandomiseerd voor DEB-TACE (N=41) of embolisatie (N=43) 83. Totale overleving verschilde niet significant tussen beide behandelgroepen (1-jaars overleving: 85.3% na DEB-TACE versus 86.0% na embolisatie). Na een jaar waren er wel meer recidieven in de groep die behandeld werd met embolisatie (78.3% versus 45.7%, p=0.01).
Sacco et al. randomiseerden 67 patiënten met HCC naar klassieke TACE (N=34) of DEB-TACE (N=33) 108. Ook zij vonden geen significant verschil in totale overleving (2-jaars overleving: 83.6% na klassieke TACE versus 86.8% na DEB-TACE, p=0.96). Ook de 2-jaars progressievrije overleving (80.1% versus 82.5%, p=0.64) en recidiefvrije overleving (37.4% versus 42.4%, p=0.99) verschilden niet significant.

TACE gecombineerd met RFA
Wang et al. vonden in totaal vijf studies die de combinatie van TACE en RFA evalueerden 135. Eén studie die combinatietherapie vergeleek met TACE alleen was echter pseudo-gerandomiseerd en wordt hier buiten beschouwing gelaten 136. Een andere studie werd teruggetrokken wegens de verdenking op vervalste gegevens 18. Deze studie werd dan ook terecht uitgesloten in de meta-analyse van Wang et al.

Van de drie overblijvende gerandomiseerde studies vergeleek één studie combinatietherapie met TACE alleen 146. Zoals hierboven besproken werden 78 patiënten met een niet-resectabel HCC gerandomiseerd naar RFA (N=12), TACE (N=11), RFA en TACE (N=24) of RFA, TACE en Lentinan (N=31). De gemiddelde totale overleving was significant beter in de groep behandeld met Lentinan, maar verschilde niet significant tussen de combinatiegroep (21.9 maanden) en TACE groep (14.9 maanden). De totale 1-jaars overleving bedroeg 68.3% in de combinatiegroep versus 53.2% in de TACE groep.

Drie gerandomiseerde studies, waaronder de studie van Yang et al., vergeleken combinatietherapie met RFA alleen 1 113 146. Eén studie werd alleen als abstract gepubliceerd 1. Meta-analyse van deze drie studies toonde alleen een significant verschil voor de 2-jaars overleving ten voordele van combinatietherapie (OR 7.19, 95%CI 1.24-41.90, p=0.03). De 1-jaars (OR 1.11, 95%CI 0.39-4.08) en 3-jaars overleving (OR 1.38, 95%CI 0.56-3.43) verschilden niet significant 135.

Na publicatie van de meta-analyse van Wang et al. werd nog een vierde kleine studie gepubliceerd die de combinatie van TACE en RFA vergeleek met RFA alleen. Morimoto et al. randomiseerden 37 patiënten met een niet-resectabel solitair HCC van 3.1 - 5 cm 93. Ook zij vonden geen significant verschil in totale overleving (3-jaars overleving: 93% na RFA en TACE versus 80% na RFA alleen).

  1. 1 - Aikata H, Shirakawa H, Takaki S, et al. Radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma. Hepatology 2006; 4.
  2. 2 - Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox JJ, Capanu M, Davidenko I, Lacava J, et al. Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial. JAMA 2010; 304(19): 2154-60.
  3. 3 - Akamatsu M, Yoshida H, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T. Evaluation of transcatheter arterial embolization prior to percutaneous ablation in patients with hepatocellualr carcinoma: a randomized controlled trial. Liver int. 2004; 24: 625-9
  4. 4 - Andolino DL, Johnson CS, Maluccio M, Kwo P, Tector AJ, Zook J, et al. Stereotactic body radiotherapy for primary hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(4):e447-53.
  5. 5 - Barratt A, Trevena L, Davey HM, McCaffery K. Use of decision aids to support informed choices about screening. Brit Med J 2004;329:507-10.
  6. 6 - Bernatik T, Seitz K, Blank W, Schuler A, Dietrich CF, Strobel D. Unclear focal liver lesions in contrast-enhanced ultrasonography--lessons to be learned from the DEGUM multicenter study for the characterization of liver tumors. Ultraschall Med, 2010; 31(6): p. 577-81.
  7. 7 - Bosch FX, Ribes J, Cléries R, Díaz M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis. 2005; May 9(2):191-211
  8. 8 - Bouza C, Lopez-Cuadrado T, Alcazar R, Saz-Parkinson Z, Amate JM. Meta-analysis of percutaneous radiofrequency ablation versus ethanol injection in hepatocellular carcinoma. BMC Gastroenterology. 2009;9(31).
  9. 9 - Bruix J, Sherman M. Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42;5:1208-36 (AASLD 2005).
  10. 10 - Bruix J, Sherman M. American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011;53;3:1020-22 (AASLD 2011).
  11. 11 - Brunello F, Veltri A, Carucci P, Pagano E, Ciccone G, Moretto P, et al.Radiofrequency ablation versus ethanol injection for early hepatocellular carcinoma: A randomized controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2008;43(6):727-35.
  12. 12 - Camma C, Schepsis F, Orlando A, Albanese M, Shahied L, Trevisani F, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology. 2002; 224 (7): 47-54
  13. 13 - Capurro M, Wanless IR, Sherman M, Deboer G, Shi W, Miyoshi E, et al. Glypican-3: a novel serum and histochemical marker for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2003;125:89–97.
  14. 14 - Cardenes HR, Price TR, Perkins SM, Maluccio M, Kwo P, Breen TE, et al. Phase I feasibility trial of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma. Clin Transl Oncol. 2010;12(3):218-25.
  15. 15 - Catala V, Nicolau C, Vilana R, Pages M, Bianchi L, Sanchez M, Bru C. Characterization of focal liver lesions: comparative study of contrast enhanced ultrasound versus spiral computed tomography. Eur Radiol. 2007; Apr 17(4):1066-73. Epub 2006 Oct 27.
  16. 16 - Chan LC, Chiu SKW, Chan SL. Stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma: report of a local single-centre experience. Hong Kong Med J. 2011; Apr 17(2):112-8.
  17. 17 - Chen MS, Li JQ, Zheng Y, Guo RP, Liang HH, Zhang YQ, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2006; Mar 243(3):321-8.
  18. 18 - Cheng BQ, Jia CQ, Liu CT, Fan W, Wang QL, Zhang ZL, Yi CH. Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm: a randomized controlled trial. JAMA. 2008; Apr 9 299(14):1669-77.
  19. 19 - Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10(1): 25-34.
  20. 20 - Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology. 2009;49(2):453-9.
  21. 21 - Choi BO, Jang HS, Kang KM, Lee SW, Kang YN, Chai GY, et al. Fractionated stereotactic radiotherapy in patients with primary hepatocellular carcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2006;36(3):154-8.
  22. 22 - Chou CT, Chen RC, Chen WT, Lii JM. Percentage of signal intensity loss for characterisation of focal liver lesions in patients with chronic liver disease using ferucarbotran-enhanced MRI. Br J Radiol. 2010; Dec 83(996):1023-8. doi: 10.1259/bjr/21476692.
  23. 23 - Clark JW, Eder JP, Ryan D, Lathia C, Lenz HJ. Safety and pharmacokinetics of the dual action Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, BAY 43–9006, in patients with advanced, refractory solid tumors. Clin Cancer Res 2005; 11: 5472–80.
  24. 24 - Clevert DA, Jung EM, Stock KF, Weckbach S, Feuerbach S, Reiser M, et al. Evaluation of malignant liver tumors: biphasic MS-CT versus quantitative contrast harmonic imaging ultrasound. Z Gastroenterol. 2009; Dec 47(12):1195-202. doi: 10.1055/s-0028-1109396.
  25. 25 - Colli A, Fraquelli M, Casazza G, Massironi S, Colucci A, Conte D, et al., Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol. 2006; Mar 101(3):513-23.
  26. 26 - Earle CC, Long term care planning for cancer survivors: a health services research agenda. J Cancer Surviv. 2007; 1: 64-74
  27. 27 - Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Promoting health and physical functioning among cancer survivors: potential for prevention and questions that remain. J Clin Oncol. 2006; 24(32): 5125-31.
  28. 28 - De Masi S, Tosti ME, Mele A. Screening for hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis. 2005; Apr 37(4):260-8. Epub. 2005; Jan 26.
  29. 29 - Di Martino M, Marin D, Guerrisi A, Baski M, Galati F, Rossi M, et al. Intraindividual comparison of gadoxetate disodium-enhanced MR imaging and 64-section multidetector CT in the Detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Radiology. 2010; 256(3): p. 806-16.
  30. 30 - Di Tommaso L, Franchi G, Park YN, Fiamengo B, Destro A, Morenghi E, et al. Diagnostic value of HSP70, glypican 3, and glutamine synthetase in hepatocellular nodules in cirrhosis. Hepatology 2007;45:725–34.
  31. 31 - Di Tommaso L, Destro A, Seok JY, Balladore E, Terracciano L, Sangiovanni A, et al. The application of markers (HSP70 GPC3 and GS) in liver biopsies is useful for detection of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2009;50:746–54.
  32. 32 - Doffoel M, Bonnetain F, Bouche O, Vetter D, Abergel A, Frattte S. Multicenter randomized phase III trial comparing tamoxifen alone or with transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Eur J Cancer. 2008; 44: 528-38.
  33. 33 - Duffy JP, Vardanian A, Benjamin E, Watson M, Farmer DG, Ghobrial RM, et al. Liver transplantation criteria for hepatocellular carcinoma should be expanded: A 22-year experience with 467 patients at UCLA. Ann Surg. 2007;246(3):502-9.
  34. 34 - Durnez A, Verslype C, Nevens F, Fevery J, Aerts R, Pirenne J, et al. The clinicopathological and prognostic relevance of cytokeratin 7 and 19 expression in hepatocellular carcinoma. A possible progenitor cell origin. Histopathology. 2006; 49(2):138-51.
  35. 35 - EASL-EORTC, Clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. J Hepatol. 2012; Apr 56(4):908-43
  36. 36 - Eguchi S, Kanematsu T, Arii S, Omata M, Kudo M, Sakamoto M, et al. Recurrence-free survival more than 10 years after liver resection for hepatocellular carcinoma. Br J Surg. 2011;98(4):552-7.
  37. 37 - Fan J, Yang G-S, Fu Z-R, Peng Z-H, Xia Q, Peng C-H, et al. Liver transplantation outcomes in 1,078 hepatocellular carcinoma patients: a multi-center experience in Shanghai, China. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;135(10):1403-12.
  38. 38 - Ferrari FS, Megliola A, Scorzelli A, Stella A, Vigni F, Drudi FM, et al. Treatment of small HCC through radiofrequency ablation and laser ablation. Comparison of techniques and long-term results. Radiol Med. 2007;112(3):377-93.
  39. 39 - Forner A., Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Solé M, Ayuso JR, et al., Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2008; Jan 47(1):97-104. [Erratum appears in Hepatology. 2008; Feb 47(2):769]
  40. 40 - Gebo KA, Chander G, Jenckes MW, Ghanem KG, Herlong HF, Torbenson MS, et al., Screening tests for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology. 2002; Nov 36(5 Suppl 1):S84-92.
  41. 41 - Germani G, Pleguezuelo M, Gurusamy K, Meyer T, Isgro G, Burroughs AK. Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: a meta-analysis. J Hepatol. 2010;52(3):380-8.
  42. 42 - Gezondheidsraad Nacontrole in de oncologie. Doelen onderscheiden, inhoud onderbouwen. 2007; maart 27.
  43. 43 - Giorgio A, De Stefano G, Coppola C, Ferraioli G, Esposito V, Di Sarno A, et al., Contrast-enhanced sonography in the characterization of small hepatocellular carcinomas in cirrhotic patients: comparison with contrast-enhanced ultrafast magnetic resonance imaging. Anticancer Res. 2007; Nov-Dec 27(6C):4263-9.
  44. 44 - Giorgio A, Di Sarno A, De Stefano G, Scognamiglio U, Farella N, Mariniello A, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma compared to percutaneous ethanol injection in treatment of cirrhotic patients: an Italian randomized controlled trial. Anticancer Res. 2011;31(6):2291-5.
  45. 45 - Golfieri R, Renzulli M, Lucidi V, Corcioni B, Trevisani F, Bolondi L. et al., Contribution of the hepatobiliary phase of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI to Dynamic MRI in the detection of hypovascular small (<= 2 cm) HCC in cirrhosis. Eur Radiol. 2011; Jun 21(6):1233-42. doi: 10.1007/s00330-010-2030-1. Epub 2011 Feb 5.
  46. 46 - Golfieri R, Marini E, Bazzocchi A, Fusco F, Trevisani F, Sama C, et al., Small (
  47. 47 - Goyal K, Einstein D, Yao M, Kunos C, Barton F, Singh D, et al. Cyberknife stereotactic body radiation therapy for nonresectable tumors of the liver: preliminary results. HPB Surg. 2010;2010. pii: 309780. doi: 10.1155/2010/309780. Epub 2010 Jun 28.
  48. 48 - Hamajima N, Tajima K, Morishita M, Hyodo C, Sakakibara N, Kawai C, Moritaka S. Patients' expectations of information provided at cancer hospitals in Japan. Jpn J Clin Oncol. 1996; 26(5): 362-7.
  49. 49 - Haywood K, Marshall S, Fitzpatrick R. Patient participation in the consultation process: A structured review of intervention strategies. Patient Educ Couns 2006;63:12-23.
  50. 50 - Hoffman RM, Lewis CL, Pignone MP, Couper MP, Barry MJ, Elmore JG, et al. Decision-making processes for breast, colorectal, and prostate cancer screening: the DECISIONS survey. Med Decis Making. 2010; Sep-Oct 30(5 Suppl):53S-64S.
  51. 51 - Huang GT, Sheu JC, Yang PM, Lee HS, Wang TH, Chen DS. Ultrasound-guided cutting biopsy for the diagnosis of hepatocellular carcinoma--a study based on 420 patients. J Hepatol.1996;25(3):334-8.
  52. 52 - Huang GT, Lee PH, Tsang YM, Lai MY, Yang PM, Hu RH, et al. Percutaneous ethanol injection versus surgical resection for the treatment of small hepatocellular carcinoma: a prospective study. Ann Surg. 2005; Jul 242(1):36-42.
  53. 53 - Huang J, Yan L, Cheng Z, Wu H, Du L, Wang J, Xu Y, Zeng Y. A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria. Ann Surg. 2010; Dec 252(6):903-12.
  54. 54 - Ikai I, Arii S, Kojiro M, Ichida T, Makuuchi M, Matsuyama Y, et al. Reevaluation of prognostic factors for survival after liver resection in patients with hepatocellular carcinoma in a Japanese nationwide survey. Cancer. 2004;101(4):796-802.
  55. 55 - Iwata H, Shibamoto Y, Hashizume C, Mori Y, Kobayashi T, Hayashi N, et al. Hypofractionated stereotactic body radiotherapy for primary and metastatic liver tumors using the novalis image-guided system: preliminary results regarding efficacy and toxicity. Technol Cancer Res Treat. 2010;9(6):619-27.
  56. 56 - Jang HJ, Kim TK,WilsonSR. Small nodules (1-2 cm) in liver cirrhosis: characterization with contrast-enhanced ultrasound. Eur J Radiol. 2009; 72(3): p. 418-24.
  57. 57 - Jansen J, Van Weert JCM, De Groot, J, Van Dulmen S, Heeren TJ, Bensing JM. Emotional and informational patient cues: the impact of nurses' responses on recall. Patient Educ Couns. 2010; May 79(2):218-24. doi: 10.1016/j.pec.2009.10.010. Epub 2009 Dec 11.
  58. 58 - Jansen J, van Weert J, van der Meulen N, van Dulmen S, Heeren T, Bensing J. Recall in older cancer patients: measuring memory for medical information. Gerontologist. 2008; Apr 48(2):149-57.
  59. 59 - Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007;24;(1):CD002200.
  60. 60 - Katsumura Y, Yasunaga H, Imamura T, Ohe K, Oyama H. Relationship between risk information on total colonoscopy and patient preferences for colorectal cancer screening options: analysis using the Analytic Hierarchy Process. BMC Health Serv Res. 2008; May 21 8:106. doi: 10.1186/1472-6963-8-106.
  61. 61 - Khalili K, et al., Optimization of imaging diagnosis of 1-2 cm hepatocellular carcinoma: an analysis of diagnostic performance and resource utilization. J Hepatol. 2011; 54(4): p. 723-8.
  62. 62 - Kim H, Choi GH, Na DC, Ahn EY, Kim GI, Lee JE, et al. Human hepatocellular carcinomas with "Stemness"-related marker expression: keratin 19 expression and a poor prognosis. Hepatology. 2011; 54(5):1707-17
  63. 63 - Kudo M, Imanaka K, Chida N, Nakachi K, Tak WY, Takayama T, et al. Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer. 2011; 47(14): 2117-27.
  64. 64 - Kwon JH, Bae SH, Kim JY, Choi BO, Jang HS, Jang JW, et al. Long-term effect of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma ineligible for local ablation therapy or surgical resection. Stereotactic radiotherapy for liver cancer. BMC Cancer. 2010; Sep 3 10:475. doi: 10.1186/1471-2407-10-475.
  65. 65 - Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al; PRECISION V Investigators. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010; 33 (1): 41-52
  66. 66 - Lauwers GY, Terris B, Balis UJ, Batts KP, Regimbeau JM, Chang Y, et al. Prognostic histologic indicators of curatively resected hepatocellular carcinomas: a multi-institutional analysis of 425 patients with definition of a histologic prognostic index. Am J Surg Pathol. 2002;26(1):25-34.
  67. 67 - Lei HJ, Chau GY, Lui WY, Tsay SH, King KL, Loong CC, et al. Prognostic Value and Clinical Relevance of the 6th Edition 2002 American Joint Committee on Cancer Staging System in Patients with Resectable Hepatocellular Carcinoma. J Am Coll Surg. 2006;203(4):426-35.
  68. 68 - Li R, Guo Y, Hua X, He Y, Ding J, Guo A, Luo M. Characterization of focal liver lesions: comparison of pulse-inversion harmonic contrast-enhanced sonography with contrast-enhanced CT. J Clin Ultrasound. 2007; Mar-Apr 35(3):109-17.
  69. 69 - Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, Olschewski M, Deibert P, Crocetti L, et al. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology. 2003;228(1):235-40.
  70. 70 - Lim KC, Chow PK, Allen JC, Chia GS, Lim M, Cheow PC, et al. Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria. Ann Surg. 2011;254(1):108-13.
  71. 71 - Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or =4 cm. Gastroenterology. 2004;127(6):1714-23.
  72. 72 - Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Randomised controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection, and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm or less. Gut. 2005;54(8):1151-6.
  73. 73 - Lin CS, Jen YM, Chiu SY, Hwang JM, Chao HL, Lin HY, et al. Treatment of portal vein tumor thrombosis of hepatoma patients with either stereotactic radiotherapy or three-dimensional conformal radiotherapy. Jpn J Clin Oncol. 2006;36(4):212-7.
  74. 74 - Liu AW, Cai J, Zhao XL, Xu AM, Fu HQ, Nian H, et al. The clinicopathological significance of BUBR1 overexpression in hepatocellular carcinoma. J Clin Pathol. 2009;62(11):1003-8.
  75. 75 - Llovet JM, Bruiz J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology 2003; 37 (2): 429-42
  76. 76 - Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc J-F, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008; 359(4): 378-90.
  77. 77 - Lopez PM, Villanueva A, Llovet JM. Systematic review: evidence-based management of hepatocellular carcinoma an updated analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(11):1535-47.
  78. 78 - Louis C, Dewas S, Mirabel X, Lacornerie T, Adenis A, Bonodeau F, et al. Stereotactic radiotherapy of hepatocellular carcinoma: preliminary results. Technol Cancer Res Treat. 2010;9(5):479-87.
  79. 79 - Lü MD, Kuang M, Liang LJ, Xie XY, Peng BG, Liu GJ, et al. Surgical resection versus percutaneous thermal ablation for early-stage hepatocellular carcinoma: a randomized clinical trial]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006; Mar 28 86(12):801-5.
  80. 80 - Lu WL, Jansen L, Post WJ, Bonnema J, Van de Velde JC, De Bock GH. Impact on survival of early detection of isolated breast recurrences after the primary treatment for breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2009; 114: 403-12.
  81. 81 - Luo W, Numata K, Morimoto M, Nozaki A, Ueda M, Kondo M, et al. Differentiation of focal liver lesions using three-dimensional ultrasonography: retrospective and prospective studies. World J Gastroenterol. 2010; May 7 16(17):2109-19.
  82. 82 - Luo W, Numata K, Morimoto M, Nozaki A, Nagano Y, Sugimori K, Tanaka K. Three-dimensional contrast-enhanced sonography of vascular patterns of focal liver tumors: pilot study of visualization methods. AJR Am J Roentgenol. 2009; Jan 192(1):165-73.
  83. 83 - Malagari K, Pomoni M, Kelekis A, Pomoni A, Dourakis S, Spyridopoulos T, et al. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33(3):541-51.
  84. 84 - Marelli L, Stigliano R, Triantos C, Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, et al. Treatment outcomes for hepatocellular carcinoma using chemoembolization in combination with other therapies. Cancer Treat Rev. 2006;32(8):594-606.
  85. 85 - Marelli L, Stigliano R, Triantos C, Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007;30(1):6-25.
  86. 86 - Marin D, Catalano C, De Filippis G, Di Martino M, Guerrisi A, Rossi M, et al. Detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: added value of coronal reformations from isotropic voxels with 64-MDCT. AJR Am J Roentgenol. 2009; Jan 192(1):180-7. doi: 10.2214/AJR.07.3652.
  87. 87 - Marin D, Di Martino M, Guerrisi A, De Filippis G, Rossi M, Ginanni Corradini S, et al. Hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: qualitative comparison of gadobenate dimeglumine-enhanced MR imaging and multiphasic 64-section CT. Radiology. 2009; Apr 251(1):85-95. doi: 10.1148/radiol.2511080400.
  88. 88 - Maturen KE, Nghiem HV, Marrero JA, Hussain HK, Higgins EG, Fox GA, et al. Lack of tumor seeding of hepatocellular carcinoma after percutaneous needle biopsy using coaxial cutting needle technique. AJR Am J Roentgenol. 2006; Nov 187(5):1184-7.
  89. 89 - Mendez Romero A, Wunderink W, Hussain SM, De Pooter JA, Heijmen BJM, Nowak PCJM, et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: A single institution phase i-ii study. Acta Oncologica. 2006;45(7):831-7.
  90. 90 - Minagawa M, Ikai I, Matsuyama Y, Yamaoka Y, Makuuchi M. Staging of hepatocellular carcinoma: Assessment of the Japanese TNM and AJCC/UICC TNM systems in a cohort of 13,772 patients in Japan. Ann Surg. 2007;245(6):909-22.
  91. 91 - Mita K, Kim SR, Kudo M, Imoto S, Nakajima T, Ando K, et al., Diagnostic sensitivity of imaging modalities for hepatocellular carcinoma smaller than 2 cm. World J Gastroenterol. 2010; Sep 7 16(33):4187-92.
  92. 92 - Mizuki A, Tatemichi M, Tsukada N, Nagamatsu R, Kawaguchi M, Itoshima T, et al. Addition of transcatheter arterial chemoembolization decreased local recurrence but had no survival benefit to percutaneous ethanol injection therapy for patients with small hepatocellular carcinoma: A multicenter randomized control study. Oncol Lett. 2010; Sep 1(5):855-859. Epub 2010 Sep 1.
  93. 93 - Morimoto M, Numata K, Kondou M, Nozaki A, Morita S, Tanaka K. Midterm outcomes in patients with intermediate-sized hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial for determining the efficacy of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization. Cancer. 2010;116(23):5452-60.
  94. 94 - Nathan H, Schulick RD, Choti MA, Pawlik TM. Predictors of survival after resection of early hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2009;249(5):799-805.
  95. 95 - O'Connor AM, Bennett CL, Stacey D, Barry M, Col NF, Eden KB, et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Jul 8 (3):CD001431. doi: 10.1002/14651858.CD001431.pub2.
  96. 96 - Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982; 5:649-655.
  97. 97 - Oliveri RS, Wetterslev J, Gluud C. Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2011; Mar 16 (3):CD004787. doi: 10.1002/14651858.CD004787.pub2.
  98. 98 - Orlando A, Leandro G, Olivo M, Andriulli A, Cottone M. Radiofrequency thermal ablation vs. percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2009;104(2):514-24.
  99. 99 - Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, Sarmiento JM, Ikai I, Curley SA, et al. Hepatitis serology predicts tumor and liver-disease characteristics but not prognosis after resection of hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Surg. 2004;8(7):794-804; discussion -5.
  100. 100 - Pelletier G, Roche A, Ink O, Anciaux ML, Derhy S, Rougier P et al. A randomized trial of hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol.1990;11:181-4.
  101. 101 - Price TR, Perkins SM, Sandrasegaran K, Henderson MA, Maluccio MA, Zook JE, et al. Evaluation of response after stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma. Cancer. 2012; Jun 15 118(12):3191-8. doi: 10.1002/cncr.26404. Epub 2011 Oct 24.
  102. 102 - Qiang L, Huikai L, Butt K, Wang PP, Hao X. Factors associated with disease survival after surgical resection in Chinese patients with hepatocellular carcinoma. World J Surg. 2006;30(3):439-45.
  103. 103 - Raoul JL, Sangro B, Forner A, Mazzaferro V, Piscaglia F, Bolondi L, et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. Cancer Treat Rev. 2011;37(3):212-20.
  104. 104 - Regimbeau JM, Abdalla EK, Vauthey JN, Lauwers GY, Durand F, Nagorney DM, et al. Risk factors for early death due to recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma: results of a multicenter study. J Surg Oncol. 2004;85(1):36-41.
  105. 105 - Rimola J, Forner A, Tremosini S, Reig M, Vilana R, Bianchi L, et al. Non-invasive diagnosis of hepatocellular carcinoma ?2cm in cirrhosis. Diagnostic accuracy assessing fat, capsule and signal intensity at dynamic MRI. J Hepatol. 2012; Jun 56(6):1317-23. Epub 2012 Feb 4
  106. 106 - Roayaie S, Blume IN, Thung SN, Guido M, Fiel MI, Hiotis S, Labow DM, et al. A system of classifying microvascular invasion to predict outcome after resection in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2009; 137(3):850-5.
  107. 107 - Roselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, Ciatto S, Pacini P, Distante V. The efficacy of intensive follow-up testing in breast cancer cases. Ann Oncol 1995; 6(2): 37-9.
  108. 108 - Sacco R, Bargellini I, Bertini M, Bozzi E, Romano A, Petruzzi P, et al. Conventional versus Doxorubicin-eluting Bead Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2011;22(11):1545-52.
  109. 109 - Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, Riaz A, Ryu RK, Ibrahim S, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010;138:52-64
  110. 110 - Santagostino E, Colombo M, Rivi M, Rumi MG, Rocino A, Linari S, Mannucci PM; Study Group of the Association of Italian Hemophilia Centers. A 6-month versus a 12-month surveillance for hepatocellular carcinoma in 559 hemophiliacs infected with the hepatitis C virus. Blood. 2003; Jul 1, 102(1):78-82. Epub 2003 Mar 20
  111. 111 - Sanuki-Fujimoto N, Takeda A, Ohashi T, Kunieda E, Iwabuchi S, Takatsuka K, et al. CT evaluations of focal liver reactions following stereotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma with cirrhosis: relationship between imaging appearance and baseline liver function. Br J Radiol. 2010;83(996):1063-71.
  112. 112 - Seo YS, Kim M-S, Yoo SY, Cho CK, Choi CW, Kim JH, et al. Preliminary result of stereotactic body radiotherapy as a local salvage treatment for inoperable hepatocellular carcinoma. J Surg Oncol. 2010;102(3):209-14.
  113. 113 - Shibata T, Isoda H, Hirokawa Y, Arizono S, Shimada K, Togashi K. Small hepatocellular carcinoma: is radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization more effective than radiofrequency ablation alone for treatment? Radiology. 2009;252(3):905-13.
  114. 114 - Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima T, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2005;129(1):122-30.
  115. 115 - Shimada K, Sano T, Sakamoto Y, Kosuge T. A long-term follow-up and management study of hepatocellular carcinoma patients surviving for 10 years or longer after curative hepatectomy. Cancer. 2005;104(9):1939-47.
  116. 116 - Silva MA, Hegab B, Hyde C, Guo B, Buckels JAC, Mirza DF. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut. 2008;57(11):1592-6.
  117. 117 - Shin YJ, Kim MS, Yoo SY, Cho CK, Seo YS, Kang JK, et al. Pilot study of stereotactic body radiotherapy for huge hepatocellular carcinoma unsuitable for other therapies. Tumori. 2010; Jan-Feb 96(1):65-70.
  118. 118 - Singal A, Volk ML, Waljee A, Salgia R, Higgins P, Rogers MA, et al., Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2009; Jul 30(1):37-47
  119. 119 - Sobel JM, Gospodarowicz MK, and Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumor. Wiley-Blackwell: Oxford, UK. 2009;
  120. 120 - Soussan M, Aubé C, Bahrami S, Boursier J, Valla DC, Vilgrain V. Incidental focal solid liver lesions: diagnostic performance of contrast enhanced ultrasound and MR imaging. Eur Radiol. 2010; Jul 20(7):1715-25
  121. 121 - Strobel D, Seitz K, Blank W, Schuler A, Dietrich C, von Herbay A, et al., Contrast-enhanced ultrasound for the characterization of focal liver lesions-diagnostic accuracy in clinical practice (DEGUM multicenter trial). Ultraschall Med. 2008; Oct 29(5):499-505.
  122. 122 - Sun VC, Sarna L. Symptom management in hepatocellular carcinoma. Clin J Oncol Nurs. 2008; Oct 12(5):759-66. doi: 10.1188/08.CJON.759-66.
  123. 123 - Sutherland LM, Williams JAR, Padbury RTA, Gotley DC, Stokes B, Maddern GJ. Radiofrequency ablation of liver tumors: a systematic review. Arch Surg. 2006;141(2):181-90.
  124. 124 - Takeda A, Takahashi M, Kunieda E, Takeda T, Sanuki N, Koike Y, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy with and without transarterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma not eligible for other ablation therapies: Preliminary results for efficacy and toxicity. Hepatol. 2008;38(1):60-9.
  125. 125 - Talbot JN, Fartoux L, Balogova S, Nataf V, Kerrou K, Gutman F, et al., Detection of hepatocellular carcinoma with PET/CT: A prospective comparison of 18F-fluorocholine and 18F-FDG in patients with cirrhosis or chronic liver disease. J Nucl Med. 2010; Nov 51(11):1699-706. doi: 10.2967/jnumed.110.075507. Epub 2010 Oct 18.
  126. 126 - Thompson Coon J, Rogers G, Hewson P, Wright D, Anderson R, Cramp M, et al. Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: systematic review and economic analysis. Health Technol Assess. 2007; Sep 11(34):1-206.
  127. 127 - Tiong L, Maddern GJ. Systematic review and meta-analysis of survival and disease recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. Br J Surg. 2011;98(9):1210-24.
  128. 128 - Trinchet JC, Chaffaut C, Bourcier V, Degos F, Henrion J, Fontaine H, et al; Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire (GRETCH). Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Hepatology. 2011; Dec 54(6):1987-97. doi: 10.1002/hep.24545.
  129. 129 - Tse RV, Hawkins M, Lockwood G, Kim JJ, Cummings B, Knox J, et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(4):657-64. [Erratum appears in J Clin Oncol. 2008 Aug 10;26(23):3911-2]
  130. 130 - Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF, Do KA, Belghiti J, Mirza N, et al. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2002;20(6):1527-36.
  131. 131 - Vauthey JN, Ribero D, Abdalla EK, Jonas S, Bharat A, Schumacher G, et al. Outcomes of liver transplantation in 490 patients with hepatocellular carcinoma: validation of a uniform staging after surgical treatment. J Am Coll Surg. 2007;204(5):1016-27; discussion 27-8.
  132. 132 - Verhoef C, Visser O, de Man RA, de Wilt JH, IJzermans JN, Janssen-Heijnen ML. Hepatocellular carcinoma in the Netherlands incidence, treatment and survival patterns. Eur J Cancer. 2004; Jul 40(10):1530-8.
  133. 133 - Wang CC, Iyer SG, Low JK, Lin CY, Wang SH, Lu SN, et al. Perioperative factors affecting long-term outcomes of 473 consecutive patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2009;16(7):1832-42.
  134. 134 - Wang J, Xu LB, Liu C, Pang HW, Chen YJ, Ou QJ. Prognostic factors and outcome of 438 Chinese patients with hepatocellular carcinoma underwent partial hepatectomy in a single center. World J Surg. 2010;34(10):2434-41.
  135. 135 - Wang W, Shi J, Xie W-F. Transarterial chemoembolization in combination with percutaneous ablation therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liver Int. 2010;30(5):741-9
  136. 136 - Wang YB, Chen MH, Yan K, Yang W, Dai Y, Yin SS. Quality of life after radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: comparison with transcatheter arterial chemoembolization alone. Qual Life Res. 2007; Apr 16(3):389-97. Epub 2006 Nov 17.
  137. 137 - Wang ZL, Tang J, Weskott HP, Li JL, Wang W, Luo YK, et al., Undetermined focal liver lesions on gray-scale ultrasound in patients withfatty liver: characterization with contrast-enhanced ultrasound. J Gastroenterol Hepatol. 2008; Oct 23(10):1511-9
  138. 138 - Wensing M, Grol R. Patients’ views on health care. A driving force for improvement in disease management. Dis Manag Outcomes 2000;7:117-25.
  139. 139 - Witjes, CDM, Karim-Kos HE, Visser O, Van den Akker, SA, De Vries E, IJzermans JNM, et al. Hepatocellular carcinoma in a low-endemic area: rising incidence and improved survival. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012; Apr 24(4):450-7.
  140. 140 - Wu CC, Cheng SB, Ho WM, Chen JT, Liu TJ, P'Eng FK. Liver resection for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Br J Surg. 2005;92(3):348-55.
  141. 141 - Wu TH, Yu MC, Chan KM, Lee CF, Chen TC, Chang HC, et al. Prognostic effect of steatosis on hepatocellular carcinoma patients after liver resection. Eur J Surg Oncol. 2011;37(7):618-22.
  142. 142 - Wun YT, Dickinson JA., Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B. [Review] [79 refs]. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD002799.
  143. 143 - Xia D, Jing J, Shen H, Wu J. Value of diffusion-weighted magnetic resonance images for discrimination of focal benign and malignant hepatic lesions: a meta-analysis (Structured abstract). J Magn Reson Imaging. 2010; Jul 32(1):130-7. doi: 10.1002/jmri.22211.
  144. 144 - Xu HX, Xie XY, Lu MD, Liu GJ, Xu ZF, Zheng YL, Liang JY, et al. Contrast-enhanced sonography in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma < or =2 cm. .J Clin Ultrasound. 2008; Jun 36(5):257-66.
  145. 145 - Yang LY, Fang F, Ou DP, Wu W, Zeng ZJ, Wu F. Solitary large hepatocellular carcinoma: A specific subtype of hepatocellular carcinoma with good outcome after hepatic resection. Ann Surg. 2009;249(1):118-23.
  146. 146 - Yang P, Liang M, Zhang Y, Shen B. Clinical application of a combination therapy of lentinan, multi-electrode RFA and TACE in HCC. Adv Ther. 2008;25(8):787-94.
  147. 147 - Yang ZX, Wang D, Wang G, Zhang QH, Liu JM, Peng P, et al. Clinical study of recombinant adenovirus-p53 combined with fractionated stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(4):625-30.
  148. 148 - Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; Jul 130(7):417-22
  149. 149 - Zhang XF, Meng B, Qi X, Yu L, Liu C, Liu XM, et al. Prognostic factors after liver resection for hepatocellular carcinoma with hepatitis B virus-related cirrhosis: surgeon's role in survival. Eur J Surg Oncol. 2009;35(6):622-8.
  150. 150 - Zhang Z, Liu Q, He J, Yang J, Yang G, Wu M. The effect of preoperative transcatheter hepatic arterial chemoembolization on disease-free survival after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Cancer. 2000;89(12):2606-12.
  151. 151 - Zhang T, Ding X, Wei D, Cheng P, Su X, Liu H, et al. Sorafenib improves the survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized trials. Anticancer Drugs 2010;21(3): 326-32.
  152. 152 - Zhou L, Huang Y, Li J, Wang Z. The mTOR pathway is associated with the poor prognosis of human hepatocellular carcinoma. Med Oncol. 2010;27(2):255-61.
  153. 153 - Zuber-Jerger I, Schacherer D, Woenckhaus M, Jung EM, Schölmerich J, Klebl F. Contrast-enhanced ultrasound in diagnosing liver malignancy. Clin Hemorheol Microcirc. 2009;43(1-2):109-18.
  154. 154 - Bosch FX, Ribes J. Epidemiology of liver cancer in Europe. Can J Gastroenterol. 2000; Jul-Aug 14(7):621-30.
  155. 155 - Hoffman B, Stovall E. Survivorship perspective and advocacy. J Clin Oncol. 2006; 24(32): 5154-9.
  156. 156 - Parker PA, Youssef A, Walker S, et al. Short-term and long-term psychosocial adjustment and quality of life in women undergoing different surgical procedures for breast cancer. Ann Surg Oncol. 2007;14(11):3078-3089. doi:10.1245/s10434-007-9413-9
  157. 157 - Stanton AL, Psychosocial concerns and interventions for cancer survivors. J Clin Oncol. 2006; 24(32): 5132-7.
  158. 158 - Earle CC, Long term care planning for cancer survivors: a health services research agenda. J Cancer Surviv. 2007; 1: 64-74
  159. 159 - Sun VC, Sarna L. Symptom management in hepatocellular carcinoma. Clin J Oncol Nurs. 2008; Oct 12(5):759-66. doi: 10.1188/08.CJON.759-766.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 10-04-2013

Laatst geautoriseerd  : 10-04-2013

De geldigheidsduur van deze richtlijn is vastgesteld op vijf jaar. De geldigheidstermijn voor de richtlijn wordt vanuit IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan herziening eerder dan beoogd nodig zijn. De Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren toetst daarom jaarlijks de actualiteit van de richtlijn. Het bestuur van deze landelijke werkgroep draagt de verantwoordelijkheid om de behoefte voor herziening van de huidige richtlijn bij de beroepsgroepen te peilen. Zo nodig kan de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. Uiterlijk in 2018 zal een nieuwe multidisciplinaire werkgroep worden geïnstalleerd om de richtlijn te reviseren.

 

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Integraal Kankercentrum Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Integraal Kankercentrum Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn HCC geeft aanbevelingen over surveillance van risicogroepen, diagnostiek, behandeling, nacontrole, nazorg en organisatie van zorg bij patiënten met (een mogelijk) HCC. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op wetenschappelijk bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen.

Doelpopulatie
De richtlijn is van toepassing op alle volwassen patiënten met een HCC en op volwassen patiënten met een verhoogd risico op HCC die opname in een surveillance programma behoeven. Waar de richtlijn zich beperkt tot patiënten met een gevorderde fibrose of cirrose wordt dit aangegeven.

Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de surveillance, diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een HCC, zoals chirurgen, internisten, maag-darm-lever (MDL) artsen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, MDL verpleegkundigen, IKNL-consulenten, pathologen, radiologen, nucleair geneeskundigen en radiotherapeuten.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens een wetenschappelijke, beroeps- of patiëntenvereniging en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng (zie bijlage 2). Bij de samenstelling van de werkgroep is getracht rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd door middel van afvaardiging van de coördinator van de patiëntenvereniging, alsmede een ervaringsdeskundige vanuit de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging.

De volgende (para)medische disciplines zijn in de werkgroep vertegenwoordigd:

  • heelkunde
  • maag,darm en leverziekten
  • interne geneeskunde
  • pathologie
  • radiologie
  • radiotherapie
  • verpleegkunde

 

Naam

Functie

Werkplek

Mandatering

Dr. R.A. de Man

voorzitter

MDL-arts

EMC, Rotterdam

NVMDL

Mw. drs. D.F. Bakker

Verenigingscoördinator

Amersfoort

NLV

Mw.prof.dr. E. Bloemena

Patholoog

VUMC, Amsterdam

NVVP

Prof.dr. M.A.A.J. van den Bosch

Radioloog

UMCU, Utrecht

NVvR

Dr. O.M. van Delden

Radioloog

AMC, Amsterdam

NVvR

Dr. K.J. van Erpecum

MDL-arts

UMCU, Utrecht

NVMDL

Dr. F.A.L.M. Eskens

Internist-oncoloog

EMC, Rotterdam

NIV

Prof.dr. P.L.M. Jansen

MDL-arts

AMC, Amsterdam

NVMDL

Dr. K.P. de Jong

Chirurg

UMCG, Groningen

NVVH

Dr. H.J. Klümpen

Internist-oncoloog

AMC, Amsterdam

NIV

Mw. T.M.J. Kleijwegt

Verpleegkundig specialist

EMC, Rotterdam

V&VN oncologie

G. Koerts

Ervaringsdeskundige

Onstwedde

NLV

Mw. dr. A.M. Mendez Romero

Radiotherapeut

EMC, Rotterdam

NVRO

Mw. dr. J. Verheij

Patholoog

AMC, Amsterdam

NVVP

Dr. C. Verhoef

Chirurg

EMC, Rotterdam

NVVH

Mw. drs. T. Brouwer

Onderzoeker

Athena Instituut

n.v.t.

Mw. C.A. Pittens, MSc

Onderzoeker

Athena Instituut

n.v.t.

Dr. J. Vlayen

Methodoloog

ME-TA

n.v.t.

Mw. G.H. Schrier MSc, procesbegeleider

 

IKNL, Rotterdam

n.v.t

Mw. S. Janssen-van Dijk

secretaresse

 

IKNL, Rotterdam

n.v.t.

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld.

Inbreng patiëntenperspectief

Om rekening te houden met het patiëntenperspectief zijn aan de hand van telefonische interviews in juni 2011 ervaringen van patiënten met de zorgverlening geïnventariseerd. Tevens waren de patiëntvertegenwoordigers aanwezig bij alle vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld ten einde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

De werkgroep is in mei 2011 voor de eerste maal bijeengekomen. Op basis van een eerste inventarisatie van de knelpunten door de werkgroepleden is, door middel van een enquête onder professionals die betrokken zijn bij patiënten met (een verhoogd risico op) HCC, een knelpunteninventarisatie gehouden. Na het versturen van de enquête hebben 60 professionals gerespondeerd en knelpunten geprioriteerd en/of ingebracht. De meest relevante knelpunten zijn uitgewerkt tot twaalf uitgangsvragen. Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd.
Bij de evidence-based beantwoording van zeven van de twaalf uitgangsvragen verzorgde een externe methodoloog het literatuuronderzoek. Dit betrof het uitvoeren van een systematische literatuursearch, het kritisch beoordelen van de literatuur en het verwerken van de literatuur in evidence tabellen. Daarnaast werd door de methodoloog een concept literatuurbespreking met bijbehorende conclusies aangeleverd voor deze uitgangsvragen. De werkgroepleden pasten vervolgens de concept literatuurbespreking en conclusies aan en stelden overige overwegingen en aanbevelingen op volgens de checklist ‘overige overwegingen en formuleren van aanbevelingen' (zie aanverwante producten).
Voor de consensus-based beantwoording van de resterende vijf uitgangsvragen raadpleegden de werkgroepleden de relevante bestaande literatuur. Op basis hiervan hebben de werkgroepleden de wetenschappelijke conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen geformuleerd. Er is voor de consensus-based beantwoording geen systematisch literatuuronderzoek verricht door een externe methodoloog.

De werkgroep heeft gedurende vijf maanden gewerkt aan de tekst van de conceptrichtlijn. Alle teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren door de werkgroep geaccordeerd.

De conceptrichtlijn is op 28 september 2012 naar alle betrokken wetenschappelijke-, beroeps- en patiëntenverenigingen en naar de landelijke en regionale tumorwerkgroepen gestuurd voor commentaar d.m.v. een enquête. Alle commentaren werden vervolgens beoordeeld door  de richtlijnwerkgroep. Voor een overzicht van de commentaren en op welke wijze hier mee om is gegaan wordt verwezen naar de aanverwante producten. De richtlijn is in een plenaire vergadering op 10 december 2012 inhoudelijk vastgesteld. Ten slotte is de richtlijn 18 januari 2013 ter autorisatie/ter accordering gestuurd naar de betrokken verenigingen/instanties.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

Inleiding
In de inleiding van elk hoofdstuk wordt aangegeven op welke vragen het hoofdstuk een antwoord geeft.

Beschrijving van de literatuur
De antwoorden op de uitgangsvragen (daardoor de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.

Tabel 1: Diagnostische tests: indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische test;

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)


Tabel 2: Interventiestudies (preventie of therapie): indeling van onderzoeksresultaten naarmate van bewijskracht 

A1

Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn.

A2

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie.

B

Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt -controle-onderzoek)

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)


Tabel 3: Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs

Niveau van bewijs

Conclusie gebaseerd op

1

minimaal 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2

2

tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

minimaal 1 onderzoek van niveau A2, B of C

4

mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)


Deze indeling is vooral geschikt voor het beoordelen van de waarde van therapeutische interventies. De waarde van diagnostische en prognostische factoren kunnen niet door gerandomiseerd onderzoek worden beoordeeld. Derhalve kan voor deze vaak zeer uitgebreid onderzochte factoren, hooguit een niveau 3 worden aangegeven.

Overige overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden besproken onder het kopje ‘overige overwegingen'.

Aanbeveling
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen.

Literatuur
Elk onderdeel wordt afgesloten met een alfabetische literatuurlijst van de in dat hoofdstuk aangehaalde referenties.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Nacontrole en nazorg