Methotrexaat bij handeczeem

Laatst beoordeeld: 21-11-2019

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van methotrexaat bij de behandeling van patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse?

Aanbeveling

Methotrexaat kan worden overwogen als off-label behandeling voor ernstig chronisch handeczeem.

 

Bij gastro-intestinale klachten kan toediening van methotrexaat via injecties worden overwogen.

Overwegingen

Er is tot nu toe weinig literatuur beschikbaar over het langdurig gebruik (> 24 weken) van MTX bij zowel handeczeem als constitutioneel eczeem. In een observationele follow-up studie van Roekevisch et al. werden 42 patiënten met constitutioneel eczeem die geïncludeerd waren in een eerdere RCT van Schram et al. (2011) gevraagd te participeren in drie maandelijkse controles gedurende twee jaar. [Roekevisch 2018, Schram 2011] in de aanvankelijke trial werden patiënten behandeld met MTX of AZA gedurende 12 tot 24 weken. Uit de observationele follow-up studie werd geconcludeerd dat MTX (alsook AZA) geschikte en veilige opties zijn voor de behandeling van volwassenen met ernstig constitutioneel eczeem. In de dagelijkse praktijk is het eveneens de ervaring dat langdurig gebruik van MTX (>1 jaar) bij constitutioneel eczeem veilig gegeven kan worden. Voorts is er ruime ervaring met langdurige behandeling met MTX bij psoriasis. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

De werkgroep is van mening dat behandeling met methotrexaat voor handeczeem mogelijk effectief en veilig zou kunnen zijn op langere termijn (>1 jaar). Een maximale behandelduur kan niet worden aangegeven. Voorwaarde voor lange termijn behandeling is het consequent blijven vervolgen van bloedbeeld en leverwaarden.

 

Tabel 2. Monitoringsschema behandeling met MTX bij handeczeem

Parameter

Bij intake

Periode in weken

Tijdens onderhouds- dosering (elke 3 mnd)

< 4

8

12

Photographic guide for severity of hand eczema*

x

x

x

x

x

Bloedonderzoek

 

 

 

 

 

Hb, leukocyten, trombocyten

x

x

x

x

x

Leukocyten differentiatie

x

x

x

x

x

ALAT, ɣ-GT

x

x

x

x

x

Serum creatinine

x

x

x

x

x

Urinesediment**

x

       

HIV§

x

       

HBV/HCV§

x

       

Zwangerschap§

x

       

X-Thorax***

x

       

Grenswaarden: Leukocyten <3,0 x 10^9/L; Trombocyten <100 x 10^12/L; ALAT en/of ɣ-GT >2x de bovengrens van normaalwaarde à overleg/verwijzen MDL arts; Bij stijging van serum creatinine > 130% boven de uitgangswaarde van de patiënt, dient de frequentie van controles geïntensiveerd te worden en evt. de dosering aangepast te worden.

* Ernst handeczeem bepalen middels Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

** Standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie.

*** De werkgroep adviseert na overleg met de NVALT dat er een baseline X-thorax van maximaal 6 maanden oud beschikbaar moet zijn ter vergelijking bij verdenking op MTX-pneumonitis.

§ Uitsluiten (anamnestisch of testen).

Op indicatie: serum albumine (bijv. bij verdenking op hypoalbuminemie of bij patiënten die andere medicatie gebruiken met sterke binding aan serumalbumine), urinezuur.

Inleiding

Methotrexaat (MTX) is een foliumzuurantagonist. MTX is niet geregistreerd voor de behandeling van handeczeem, maar wordt voor deze indicatie regelmatig off-label voorgeschreven. MTX verhindert de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren en bij de celdeling.

Samenvatting literatuur

Er zijn geen RCT’s verschenen waarin de effectiviteit van MTX bij patiënten met chronisch handeczeem wordt beschreven. Slechts twee retrospectieve studies rapporteren hierover [O’Shea 2015, Politiek 2016b]. Deze twee studies werden niet meegenomen in de GRADE beoordeling, omdat de studies niet vergelijkend zijn opgezet of niet bruikbaar zijn vanwege confounding bias. Vanwege dit hoge risico op bias en methodologische heterogeniteit zijn de studies kwalitatief beschreven en dragen ze niet bij aan de bewijskracht. Hieronder worden de studies beschreven, maar worden er geen conclusies getrokken. Overige kennis aangaande de werking en veiligheid van MTX komt hoofdzakelijk uit studies die zijn verricht bij patiënten met constitutioneel eczeem, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten en maligniteiten.

 

Effectiviteit

O’Shea et al. voerden een retrospectieve studie uit bij 83 patiënten. 29 patiënten kregen systemische therapie, waarvan 17 acitretine of methotrexaat. Twaalf volwassen patiënten werden behandeld met MTX voor chronisch handeczeem (duur niet gerapporteerd) met een gemiddelde dosering van 12,79 mg/week. [O’Shea 2015] Effectiviteit werd gemeten op een 3-puntsschaal (0=geen verandering of verslechtering; 1=verbetering van fissuren, erytheem en/of desquamatie; 2=remissie van deze symptomen). Na zes maanden bereikte 0% een bijna volledige/volledige remissie. Dit percentage steeg door naar 40% na 12 maanden behandeling. Op dit moment waren er nog 5/12 patiënten in de studie.

 

In de retrospectieve studie van Politiek et al. werden 42 volwassen patiënten met chronisch handeczeem behandeld met MTX 5-10 mg/week met een maximale dosering van 20 mg/week. [Politiek 2016b] Effectiviteit werd bepaald middels een via dossiers bepaalde 3-punts Physician Global Assessment (PGA; 1=good effect; 2=moderate effect; 3=falen van behandeling). Drug survival werd eveneens bepaald. Na 8-12 weken behandeling toonde 36,8% van de patiënten een goed effect op MTX (47,6% in hyperkeratotisch handeczeem, vergeleken met 25,0% in de niet-hyperkeratotische subgroep; niet statistisch significant). De mediane drug survival was 5,2 maanden (95% BI 2,5-7,9). Na zes maanden, één jaar en twee jaar was behandeling gestaakt door ineffectiviteit in respectievelijk 33,3%, 46,9% en 46,9% van de patiënten.

 

Veiligheid

De prevalentie en ernst van de bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosis en het doseringsschema. Bijwerkingen waren met name te zien als afwijkingen in het laboratoriumonderzoek (stijging van cholesterol, triglyceriden en leverenzymen). [O’Shea 2015] Verder werd droogheid van de huid gezien. Bijwerkingen leidden niet tot dosisreductie. Politiek et al. beschreven bijwerkingen bij enkele patiënten zoals gastro-intestinale symptomen, griepachtige klachten, hoofdpijn, urineweginfectie, hematomen, moeheid, en het vermoeden van een reactie op ofwel MTX, ofwel gelijktijdig gegeven foliumzuur. Behandeling was gestaakt door bijwerkingen bij 19,2% van de patiënten na 6 maanden, 34,4% na één jaar en 34,4% na twee jaar. [Politiek 2016b]

 

Instructies voor gebruik

Onderstaande instructies voor gebruik zijn conform de NVDV richtlijnen Constitutioneel eczeem 2019 en Psoriasis 2017.

 

Bijwerkingen/veiligheid

De prevalentie en ernst van de bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosis en het doseringsschema. Wanneer bijwerkingen optreden, moet de dosis eventueel worden verlaagd of de behandeling worden onderbroken. Ook kunnen maatregelen worden genomen, zoals het suppleren van folinezuur bij overdosering. De twee belangrijkste bijwerkingen geassocieerd met MTX behandeling zijn beenmergsuppressie en hepatotoxiciteit.

 

Tabel 1.  Overzicht bijwerkingen MTX

Zeer frequent

Verlies van eetlust, nausea, braken, buikpijn, inflammatie en ulceratie van de slijmvliezen van mond en keel, stijging van leverenzymen (ALAT, ASAT, alkalisch fosfatase en bilirubine)

Frequent

Leukocytopenie, thrombocytopenie, anemie, hoofdpijn, vermoeidheid, sufheid, paresthesie, pulmonale complicaties te wijten aan interstitiële alveolitis/pneumonitis en gerelateerde sterfgevallen, diarree, exantheem, erytheem, jeuk

Incidenteel

Na intramusculair gebruik van methotrexaat, kunnen lokale bijwerkingen (brandend gevoel) of beschadigingen (vorming van steriele abcessen, vernietiging van vetweefsel) voorkomen op de injectieplaats, inflammatie en ulceratie van de vagina, foetale malformaties, inflammatie en ulceratie van de blaas (mogelijk met hematurie), dysurie, artralgie, myalgie, osteoporose, urticaria, fotosensibiliteit, toegenomen huidpigmentatie, haaruitval, nodulose, pijnlijke laesies van psoriasis plaques, ernstige toxische reacties: herpetiforme huideruptie, StevensJohnson syndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), ontwikkeling van steatose, fibrose en cirrose :daling van serumalbumine, gastrointestinale ulcera en bloeding, pancreatitis, longfibrose, pleura-effusie, vasculitis (als ernstig toxisch symptoom), hemiparese, vertigo, verwarring, convulsies, leukoencefalopathie/encefalopathie (bij parenterale toediening), depressie, diabetes mellitus, ernstige allergische reacties tot aan anafylactische shock, pancytopenie, agranulocytose, haematopoëtische stoornissen, individuele gevallen van lymfoom, herpes zoster

Zelden

Sepsis, megaloblastische anemie, stemmings – wisselingen, voorbijgaande stoornissen in perceptie, parese, spraakstoornissen, waaronder dysartria en afasie, ernstige visusstoornissen (wazig of troebel zicht), ernstige dysopia van onbekende oorzaak, hypotensie, tromboembolieën, faryngitis, respiratoir arrest, enteritis, melaena gingivitis, acute hepatitis en hepatotoxiciteit, toegenomen pigment veranderingen van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymosen, erythema multiforme, erythemateuze erupties, stressfractuur, azotemie, abortus, oligospermie, menstruatiestoornissen, die terugkeren naar normaal aan het einde van de behandeling,

Zeer zelden

Koorts, verstoorde ovogenese, spermatogenese, verlies van libido, impotentie, vaginale afscheiding, infertiliteit, foetale sterfte, proteïnurie, acute paronychia, furunculose, telangiëctasie, acute levernecrose, hematemesis, pneumocystis cariniipneumonie, chronisch obstructief longlijden, bronchiale astma, pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponade, conjunctivitis, pijn, myasthenia in de extremiteiten, dysgeusie, veranderingen van de smaakzin (metaalsmaak), acute aseptische meningitis met meningisme (paralyse, braken), hypogammaglobulinemie, ernstig verloop van beenmergdepressie, aplastische anemie, herpes simplex, hepatitis

Bron: SmPC tekst 2015

 

Dosering

Op basis van expert-opinie wordt een startdosis van 15 mg MTX/week voor gezonde, volwassen patiënten geadviseerd. Bij oudere patiënten of bij patiënten met co-morbiditeiten kan een startdosis van 7,5-10 mg MTX/week worden gegeven. Bij een matig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 20–50 ml/min) de dosering aanpassen tot 50% van de normale dosis. Na de startdosis wordt na 4 weken lab-controle geadviseerd. Als na acht weken geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot 30 mg/week. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

 

Naast het éénwekelijkse doseerschema kan ook gedoseerd worden volgens het Weinstein schema waarbij één dosis verdeeld wordt over drie gelijke dosis, ieder twaalf uur na elkaar ingenomen. Er wordt gerapporteerd dat inname in Weinstein-schema minder (gastro-intestinale) bijwerkingen geeft, echter het bewijs hiervoor is laag. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

 

Bij bijwerkingen bij tabletgebruik (gastro-intestinaal) kan het ook raadzaam zijn om eventueel op subcutane injecties over te gaan. Bij de overschakeling van orale toediening naar parenterale toediening kan een dosisverlaging vereist zijn vanwege de variabele biologische beschikbaarheid van methotrexaat na orale toediening. [SmPC tekst]

 

Foliumzuursuppletie wordt aanbevolen bij alle patiënten met MTX therapie, om de kans op hematologische en gastro-intestinale toxiciteit te verminderen. Geadviseerd wordt 5 mg foliumzuur eenmaal per week, ten minste 24 uur na MTX inname indien dosis MTX <15 mg per week. Bij een dosis ≥15 mg MTX per week wordt de dosis foliumzuur verhoogd naar 10 mg per week, ten minste 24 uur na MTX inname. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

 

Dosisaanpassing

Dosis verlagen bij:

  • Leukocyten <3,0 x 10^9/l of trombocyten <100 x 10^9/l
  • Nierfunctiestoornis:
    • Bij creatinine klaring 25-50 ml/min: 50% van dosis geven
    • Bij creatinine klaring 10-25 ml/min: 25% van dosis geven
    • Bij creatinine klaring <10 ml/min: geen MTX geven
  • Leverfunctiestoornis (bij circa 2 à 3x bovenwaarde leverfunctie matige dosisreductie)

 

Behandeling staken bij:

  • Leukocyten <2,5 x 10^9/l of trombocyten <20 x 10^9/l
  • Ernstige nierfunctiestoornis (creatinine klaring <10 ml/min)
  • ASAT/ALAT >3x bovengrens, na normalisatie hervatten MTX in lagere dosering

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

  • overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
  • ernstig verminderde leverfunctie, als de bilirubinespiegel >5 mg/dl (85,5 µmol/l) bedraagt
  • alcoholmisbruik
  • ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, of serum creatinine waarden boven 2 mg/dl
  • reeds bestaande bloeddyscrasieën, zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie
  • immunodeficiëntie
  • ernstige, acute of chronische infecties zoals tuberculose en HIV
  • ulcera in de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulceratieve aandoening,
  • zwangerschap, borstvoeding
  • gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins

 

Relatieve contra-indicaties

Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliëmie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen) en carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Ook maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom), vaccinatie met levende vaccins en jicht. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties). Er kunnen maligne lymfomen ontstaan bij patiënten onder behandeling met een lage dosis MTX; in dat geval moet behandeling worden stopgezet. Als de lymfomen geen spontane regressie vertonen, moet een cytotoxische behandeling worden ingesteld. [SmPC tekst]

 

Interacties

Onderstaand slechts enkele van de vele bekende interacties van MTX met andere medicijnen. Voorafgaand aan een behandeling dienen de mogelijke interacties met andere medicijnen altijd te worden bekeken in het Farmacotherapeutisch Kompas. Raadpleeg een apotheker voor advies bij twijfel of onduidelijkheid over mogelijke interacties.

 

Na absorptie bindt MTX deels aan serumalbumine. Medicatie zoals salicylaten, sulfonamiden, diphenylhydantoine en sommige antibiotica (bijvoorbeeld penicilline, tetracyclines, chlooramfenicol, trimetroprim), kunnen deze binding verminderen en vergroten daardoor het risico op MTX toxiciteit. Tubulaire secretie wordt geremd door probenecide en voorzichtigheid is geboden wanneer dit gecombineerd wordt met MTX. De combinatie met medicamenteuze therapieën met bekende nier- of lever toxiciteit, evenals alcohol, zouden moeten worden vermeden.

 

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die tegelijkertijd AZA of retinoïden gebruiken. Sommige non-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) kunnen MTX spiegels verhogen en daardoor ook de MTX toxiciteit, vooral wanneer hoge doses MTX worden gegeven. Gelijktijdige behandeling met NSAIDs is relatief gecontra-indiceerd, het advies is om per patient naar de noodzaak te kijken en bij gelijktijdige behandeling het bloedbeeld, lever- en nierfunctie regelmatig te controleren. Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA-schade en mogelijke fotocarcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

 

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’ in de NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem. [NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

MTX kan fertiliteitsstoornissen geven, inclusief amenorroe en afwijkingen in de spermatogenese. Het gebruik van MTX is gecontra-indiceerd bij zwangerschap gezien het teratogene effect. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling. [SmPC] Ook het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd. [SmPC] Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens gebruik en gedurende ten minste drie tot zes maanden na staken.

 

Monitoring

Bij voorschrijven van MTX is goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De werkgroep is van mening dat monitoring het volgende dient in te houden:

  • Bij start en bij ieder vervolgconsult dient de ernst van het handeczeem te worden bepaald middels de Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.
  • Veiligheidslab: zie monitoringsschema tabel 2.
  • Pro-collageen type III N-terminal peptide (PIIINP) monitoring wordt (in consensus met de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen) niet meer geadviseerd. Bij significante afwijkingen van ALAT/γ-GT dient verwezen te worden naar de MDL. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

 

NB. Het monitoringsschema (tabel 2) werd opgesteld n.a.v. een initiatief vanuit de NVDV om de monitoring van MTX en CsA in de verschillende richtlijnen te uniformeren. Het schema werd opgesteld in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

 

P: patiënten met matig tot chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse

I: systemische middelen (alitretinoïne, acitretine, azathioprine, ciclosporine-A, methotrexaat)

C: placebo, geen behandeling, ander middel

O: zie hieronder

 

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities, waarbij de indeling van effectiviteit en veiligheid wordt aangehouden in de tekst:

  • Ziekte ernst beoordeeld door patiënt:
    Verbetering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van de uitkomst van de studie in PaGA.
  • Ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel:
    Verandering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van uitkomst studie in PGA.
  • Kwaliteit van leven:
    Verandering vanaf baseline na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld door middel van de uitkomstmaat DLQI.
  • Bijwerkingen:
    Proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.
  • Terugval na staken van de behandeling:
    Proportie patiënten met terugval op enig tijdstip.

 

Zoekstrategie

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), observationele, niet-gerandomiseerde studies en retrospectieve evaluatiestudies werden geselecteerd op toepasbaarheid na een uitvoerige zoekopdracht in EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Daarbij werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie (zoekstrategie t/m 2016). [Christoffers 2019] Deze zoekstrategie is opnieuw verricht op 07-06-2017. De zoekopdracht naar observationele studies is verricht op 9 oktober 2017 met een zoekdatum van 2007 t/m 2017. Voor deze uitgangsvraag werd geselecteerd op studies over systemische behandelmethodes. Beide zoekstrategieën zijn toegevoegd als zoekverantwoording.

 

Resultaten

Er werden in totaal 893 studies gevonden op basis van de zoekstrategie naar RCT’s voor handeczeem en 1222 studies binnen de zoekstrategie naar observationele studies. Er zijn uiteindelijk 20 studies geïncludeerd op basis van bovenstaande inclusie en exclusie criteria. Voor de GRADE beoordeling werden geen observationele studies meegenomen. Specifieke redenen voor exclusie per studie zijn benoemd in de tabel in de evidence tabellen. In totaal werden zeven RCT’s geïncludeerd voor alle middelen tezamen, waarbij er alleen voor ciclosporine en alitretinoïne resultaten van studies konden worden gepoold. Voor methotrexaat zijn er geen RCT’s geïncludeerd. Vooral voor alitretinoïne is er voldoende bewijs beschikbaar en praktisch alle uitkomstmaten worden behandeld in de studies naar dit middel. Zie de evidence tabellen voor een overzicht van de GRADE beoordelingen. Een overzicht van de observationele studies is tevens te vinden in de evidence tabellen.

Referenties

  1. Agarwal US, Besarwal RK. Topical clobetasol propionate 0.05% cream alone and in combination with azathioprine in patients with chronic hand eczema: an observer blinded randomized comparative trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(1):101-3.
  2. Al Hadithya AFY, de Boer NKH, Derijks LJJ, Eschere JC, Mulder CJJ, Brouwers JRBJ. Thiopurines in inflammatory bowel disease: pharmacogenetics, therapeutic drug monitoring and clinical recommendations. Digestive and Liver Disease 2005;37:282–297.
  3. Bissonnette R, Worm M, Gerlach B, Guenther L, Cambazard F, Ruzicka T, et al. Successful retreatment with alitretinoin in patients with relapsed chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2010;162(2):420-6.
  4. Christoffers WA, Politiek K, Coenraads PJ, van der Schaft J, de Bruin-Weller MS, Schuttelaar ML. Drug survival of cyclosporine in the treatment of hand eczema: a multicentre, daily use study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(1):63-6.
  5. Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019;Apr 26;4.
  6. Coenraads PJ, Van Der Walle H, Thestrup-Pedersen K, Ruzicka T, Dreno B, De La Loge C, Viala M, Querner S, Brown T, Zultak M. Construction and validation of a photographic guide for assessing severity of chronic hand dermatitis. Br J Dermatol. 2005; Feb;152(2):296-301.
  7. Diepgen TL, Pfarr E, Zimmermann T. Efficacy and tolerability of alitretinoin for chronic hand eczema under daily practice conditions: results of the TOCCATA open study comprising 680 patients. Acta Derm Venereol. 2012;92(3):251-5.
  8. Dirschka T, Reich K, Bissonnette R, Maares J, Brown T, Diepgen TL. An open-label study assessing the safety and efficacy of alitretinoin in patients with severe chronic hand eczema unresponsive to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol. 2011;36(2):149-54.
  9. Dua J, Gallacher N, Warburton K, S.M. Cooper SM. Our experience with alitretinoin in the management of patients with chronic, severe hand eczema. British Association of Dermatologists. 2013;169 (Suppl. 1), pp129–137.
  10. Farmacotherapeutisch Kompas. Online beschikbaar op www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  11. Fowler JF, Graff O, Hamedani AG. A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of alitretinoin (BAL4079) in the treatment of severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroid therapy. J Drugs Dermatol. 2014;13(10):1198-204.
  12. Granlund H, Erkko P, Eriksson E, Reitamo S. Comparison of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate in the treatment of severe chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1996;76(5):371-6.
  13. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Comparison of the influence of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate treatment on quality of life in chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1997;77(1):54-8.
  14. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Long-term follow-up of eczema patients treated with cyclosporine. Acta Derm Venereol. 1998;78(1):40-3.
  15. Khoury R, Sheva B, Shalom G, Cohen A. Alitretinoin for the treatment of patients with severe refractory chronic hand eczema. Am Acad Dermatol. 2016;74(5): AB42.
  16. Kroplin T, Weyer N, Iven H. Determination of thiopurine methyltransferase activity in erythrocytes using 6-thioguanine as the substrate. Advances in experimental medicine and biology. 1998;431.
  17. Kumari V, Timm K, Kuhl AA, Heine G, Worm M. Impact of systemic alitretinoin treatment on skin barrier gene and protein expression in patients with chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2016;175(6):1243-50.
  18. Lynde C, Cambazard F, Ruzicka T, Sebastian M, Brown TC, Maares J. Extended treatment with oral alitretinoin for patients with chronic hand eczema not fully responding to initial treatment. Clin Exp Dermatol. 2012;37(7):712-7.
  19. Megitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of azathioprine 2011, Br J Dermatol. 2011; 165(4): 711-34.
  20. Murphy L-A, Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression. British Journal of Dermatology. 2002; 147: 308–315.
  21. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel Eczeem. Utrecht: NVDV, 2019). Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  22. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Psoriasis. Utrecht: NVDV, 2017. Online beschikbaar op www.nvdv.nl.
  23. Oosterhaven JA, Politiek K, Schuttelaar MA. Azathioprine treatment and drug survival in patients with chronic hand eczema - results from daily practice. Contact Dermatitis. 2017;76(5):304-7.
  24. O'Shea PM, Lugo-Somolinos A. Methotrexate versus Acitretin in the Treatment of Chronic Hand Dermatitis. J Drugs Dermatol. 2015;14(12):1389-91.
  25. Politiek (a): Politiek K, Christoffers WA, Coenraads PJ, Schuttelaar MA. Alitretinoin and acitretin in severe chronic hand eczema; results from a retrospective daily practice study. Dermatol Ther. 2016;29(5):364-71.
  26. Politiek (b): Politiek K, van der Schaft J, Christoffers WA, Coenraads PJ, van den Reek JM, de Jong EM, et al. Drug survival of methotrexate treatment in hand eczema patients: results from a retrospective daily practice study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(8):1405-7.
  27. Reich A, Riepe C, Anastasiadou Z, Medrek K, Augustin M, Szepietowski JC, Ständer S. Itch Assessment with Visual Analogue Scale and Numerical Rating Scale: Determination of Minimal Clinically Important Difference in Chronic Itch. Acta Derm Venereol. 2016;96:978–980.
  28. Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG, Brouwer MWD, Gerbens LAA, Bos JD, Spuls PI. Methotrexate versus azathioprine in patients with atopic dermatitis: 2-year follow-up data. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018;141:825-827.e10.
  29. Ruzicka T, Larsen FG, Galewicz D, Horvath A, Coenraads PJ, Thestrup-Pedersen K, et al. Oral alitretinoin (9-cis-retinoic acid) therapy for chronic hand dermatitis in patients refractory to standard therapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Dermatol. 2004;140(12):1453-9.
  30. Schram ME, Roekevisch E, Leefland MM, Bos JD, Schmitt J, Spuls PI. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema.J Allergy Clin Immunol. 2011;128:353-359.
  31. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014; Aug;71(2):327-49.
  32. Siegel CA, Sands BE. Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 1–16.
  33. SmPC teksten. Online beschikbaar op www.cbg-meb.nl.
  34. Swart EL, Van der Waal RIF, Van Doorn MBA. Systemische medicatie in de dermatologie (3e druk). Houten: Prelum. 2015; p. 63-67.
  35. Thaci D, Augustin M, Westermayer B, Kamps A, Hennig M. Effectiveness of alitretinoin in severe chronic hand eczema: PASSION, a real-world observational study. J Dermatolog Treat. 2016;27(6):577-83.
  36. Thestrup-Pedersen K, Andersen KE, Menné T, Veien NK. Treatment of Hyperkeratotic Dermatitis of the Palms (Eczema Keratoticum) with Oral Acitretin. A Singe-blind Placebo-controlled Study. Acta Derm Venereol. 2001;81:353-355.

Evidence tabellen

Summary of Findings tabellen GRADE

De tabellen met ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ en ‘risk of bias’ tabellen van de studies die via GRADE uitgewerkt zijn, zijn niet in deze bijlage opgenomen. Deze zijn via de NVDV op te vragen.

 

Karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies (observationeel)

Author (year of publication)

Study design

Patients (N)

Inclusion criteria

Follow-up

Outcome measures

Results

Lost to follow-up

Comments

O’Shea 2015

Methotrexate versus Acitretin in the Treatment of Chronic Hand Dermatitis

Retrospective study

Intervention: Methotrexate and acitretin

Also reviewed for usage of other types of systemic therapy (oral prednisone and dapson)

83 charts

Patients with CHD (from 2007-2013)

-

Efficacy (response to therapy was graded on a 3-point scale: 0 corresponded to no change or worsening from baseline; 1 corresponded to improvement of fissuring, erythema, and/or desquamation; and 2 corresponded to resolution of erythema, fissuring, and desquamation, or presence of only mild desquamation or erythema) and safety of methotrexate and acitretin

29 patients received systemic therapy, of which 17 (26.5%) were treated systemically with acitretin and/or methotrexate. 4/17 patients received courses of both acitretin and methotrexate independently after failing the alternative treatment course. At 6 months, acitretin achieved clearance/almost clearance in 44% of patients, compared to 0% of those treated with methotrexate. At 12 months, 100% of patients treated with acitretin achieved clearance/almost clearance compared to 40% of patients treated with methotrexate. Adverse effects were minimal and as expected.

-

 

Politiek 2016b

Drug survival of methotrexate treatment in hand eczema patients: results from a retrospective daily practice study

Retrospective study

Intervention: methotrexate

5–10 mg per week and maximum dose 20 mg/ week

42 patients

Adult patients with chronic hand eczema, treated with methotrexate between 1997 and December 2014.

-

Effectiveness (according to PGA) and drug survival of methotrexate.

After 8–12 weeks of treatment, 36.8% of the patients showed a good effect of treatment (47.6% in hyperkeratotic hand eczema compared to 25.0% in the non-hyperkeratotic subgroup (not statistically significant)). The median survival duration was 5.2 (95% CI: 2.5–7.9) months. After 6 months, 1 year and 2 years, treatment was discontinued in 33.3%, 46.9% and 46.9% of the patients due to ineffectiveness, and in 19.2%, 34.4% and 34.4% due to adverse events.

4

 

Abbreviations: HE, hand eczema; PGA, physician’s global assessment.

 

Exclusietabel

Artikel

Reden van exclusie

Al Dhubaibi 2018

Review

Bissonnette 2009

Zelfde populatie gebruikt als Ruzicka 2008, studie naar herbehandeling met alitretinoïne

Garritsen 2017

Geen geschikte uitkomstmaten

Granlund 1998

Pseudo-gerandomiseerd

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd : 21-11-2019

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
  • Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over handeczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met handeczeem. Deze richtlijn is als aanvulling op de huidige richtlijnen Contacteczeem en Constitutioneel Eczeem van de NVDV. [NVDV Richtlijn Contacteczeem 2013, NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem, zoals dermatologen, huisartsen, bedrijfsartsen, huidtherapeuten en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar als folder op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder). Wetenschappelijke verenigingen zoals de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Nederlands huisartsengenootschap (NHG), Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE), Patiëntenfederatie Nederland en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) werden voor knelpuntenanalyse en deelname aan de werkgroep uitgenodigd. Tevens zijn Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) en Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde. De Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) werd uitgenodigd voor de commentaarronde. NHG, NVH, NVZ en VIG participeerden alleen in de commentaarronde en namen geen deel aan de werkgroep. Er werd geen reactie ontvangen van de NFU en ZN.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NCvB

ArbeidsDermatologisch Centrum, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVAB

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

F. Blok, dermatoloog

Dermatologisch Centrum Utrecht, NVDV

T.M. Bruggink, allergoloog

Spaarne Gasthuis, Haarlem, NVvAKI

Mw. dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog Participatie t/m september 2018

Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVDV

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Bureau NVDV, Utrecht

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVAB

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVDV

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Bureau NVDV, Utrecht

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Rijnstate Arnhem, V&VN

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, V&VN

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Dermato-Allergologie, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVDV

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie vanaf december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris),

participatie t/m december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog, ondersteuning GRADE

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVDV

Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

 

Werkgroeplid

Nevenfunctie

Gemelde belangen (firma en activiteit)

Ondernomen actie (indien van toepassing)

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Geen

GSK, consultatie/advisering (niet in dienst)

Almirale, consultatie/adivsering, wetenschappelijk onderzoek (niet in dienst)

Geen

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

F. Blok, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

T.M. Bruggink, allergoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Geen

Geen

Geen

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Geen

Geen

Geen

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Geen

GSK, bijdrage e-learning handeczeem (onbezoldigd)

Geen

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Geen

Geen

Geen

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Geen

Geen

Geen

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Geen

Geen

Geen

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Geen

GSK, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

DEB-Stoko, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

 

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat er patiëntenvertegenwoordigers zitting hadden in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan HPN en VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnendatabase onder aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep handeczeem heeft in 2017-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. De werkgroep heeft per uitgangsvraag uitkomstmaten opgesteld. Deze uitkomstmaten werden gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende modules vermeld.

Het percentage patiënten met self-rated/investigator-rated goede of excellente controle van symptomen werd gebruikt als primaire uitkomstmaat. Secundaire uitkomstmaten waren reductie in ernst van het handeczeem, bijwerkingen en time until relapse.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Voor de modules lokale therapie, fototherapie en systemische therapie werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie. Deze review werd gepubliceerd in april 2019. [Christoffers 2019] Voor de overige modules werden losse zoekstrategieën uitgevoerd.

Studies met deelnemers gediagnosticeerd met handeczeem, ongeacht de onderliggende oorzaak, werden geselecteerd. Het handeczeem was in alle gevallen chronisch en varieerde van matig ernstig tot ernstig en betrof verschillende vormen (dyshidrotisch, atopisch, orthoergisch, contactallergisch, beroepsgebonden en mengbeelden). De termen ‘eczeem’ en ‘dermatitis’ werden beide geaccepteerd als het om de handen ging. Daarnaast zijn de termen ‘pompholyx’, ‘dyshidrosis’ en ‘pulpitis’ meegenomen. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews) en studies waarin verschillende dermatologische aandoeningen werden bestudeerd waarin de gegevens van handeczeem niet afzonderlijk waren weergegeven. Studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

De aldus gevonden studies werden door de arts-onderzoekers van de NVDV (YY en AS en in een later stadium mede door MH en LT) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en de vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie werd een derde persoon gevraagd (JvE). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst werd gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV en eventueel werkgroepleden van de modules. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De zoekstrategieën en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden bij de zoekverantwoording. De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies werden overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. Alle bijlagen zijn opgenomen in een separaat document.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De module Systemische therapie is met de GRADE-methode uitgewerkt.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van vooraf opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de Summary of Findings tabellen in de evidence tabellen.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse-onderzoek

Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

 

 

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde observationele studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- of EBRO-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Ook Glaxo-Smith Kline werd uitgenodigd voor het leveren van commentaar in verband met gegeven toestemming voor gebruik van wetenschappelijke studies. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor het kopje ‘Autorisatie’.

 

Literatuur

  • Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 26;4.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Contacteczeem. Utrecht: NVDV, 2013. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2014. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2019. Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.