Ciclosporine (CsA) is een immunosuppressivum in de vorm van een calcineurine remmer. CsA is niet geregistreerd voor de behandeling van handeczeem, maar wordt voor deze indicatie regelmatig off-label voorgeschreven.

CsA is een cyclisch polypeptide dat specifiek en reversibel de proliferatie van T-lymfocyten remt. CsA remt op cellulair niveau de lymfokine-productie en -vrijmaking uit geactiveerde T-cellen. Naast remming van IL-2, is ook een remmend effect op IL-3, IL-4, GM-CSF, TNFalpha en IFN-gamma expressie beschreven. CsA wordt hepatisch gemetaboliseerd via het cytochroom P4503A4 iso-enzym. De eliminatie is voornamelijk met de feces.

Over de behandeling van handeczeem met CsA zijn drie publicaties verschenen van Granlund et al. (1996, 1997 en 1998), waarin de effectiviteit, kwaliteit van leven en 1-jaar follow-up van een RCT worden beschreven, en één observationele studie van Christoffers et al. (2016). [Christoffers 2016, Granlund 1996, Granlund 1997, Granlund 1998] Granlund et al. (1998) werd geëxcludeerd uit de GRADE beoordeling, omdat het een follow-up studie betrof en er geen controlegroep werd geïncludeerd. De studie van Christoffers et al. (2016) werd geëxcludeerd vanwege de lage kwaliteit van bewijs op basis van de manier van correctie voor confounders (backward selection op basis van univariate analyse) en aangezien de bijwerkingen niet verder zijn uitgewerkt dan in een survival plot. Deze studies worden hieronder wel kort ter informatie beschreven maar worden niet meegenomen in de conclusies en bij de formulering van aanbevelingen.

Granlund et al. (1996 en 1997) voerden een dubbel geblindeerde RCT uit met een deels cross-over ontwerp bij 41 volwassen patiënten met sinds minstens zes maanden bestaand histologisch bevestigd handeczeem waardoor deze patiënten significant werden beperkt (meetinstrument niet gerapporteerd) en onvoldoende reagerend op conventionele therapie. [Granlund 1996 en 1997] De interventiegroep bestond uit 20 patiënten (gemiddeld 36 jaar, 95% BI 32-40 jaar, waarvan zeven mannen) en werden gedurende zes weken behandeld met oraal CsA 3 mg/kg/dag, gecombineerd met placebocrème. De controlegroep bestond uit 21 patiënten (gemiddeld 40 jaar, 95% BI 35-45 jaar, waarvan 11 mannen) en werden behandeld met lokaal betamethason dipropionaat 0,05% crème, gecombineerd met placebocapsules. Zes patiënten vielen uit in deel één, dus de aantallen van de groepen waren in de interventiegroep 16 en in de controlegroep 19. Na zes weken begon de tweede fase en konden patiënten overstappen op de andere behandeling bij falen van therapie of doorgaan naar de follow-up. Data zijn alleen gebruikt van de eerste zes weken met de aantallen van patiënten die zijn geïncludeerd. Effectiviteit van de behandeling werd beoordeeld door zowel de onderzoeker als de patiënt zelf op een 5-puntsschaal (1=zeer goed effect, 5=geen effect). Behandelsucces werd gezien als een afname van 50% in ernst vergeleken met baseline. Daarnaast werd de ziekte activiteit gescoord door onderzoekers op een 3-puntsschaal op basis van symptomen zoals erytheem, schilfering e.d. (0=geen, 1=mild, 2=gemiddeld, 3=ernstig) en de uitgebreidheid van de ziekte, gebruik van indifferente middelen, VAS score in jeuk en slaap (0-100mm), behandelsucces, bijwerkingen en kwaliteit van leven. De data uit de grafieken zijn niet gebruikt voor de data extractie in verband met onbetrouwbaarheid in aflezen.

Een jaar na bovenstaande behandeling met CsA was de gemiddelde ziekteactiviteit nog altijd significant lager dan op baseline (-7; 95% BI -5 – -9). [Granlund 1998] Hiervoor werd primair een scoringssysteem gebruikt dat ook was meegenomen in de initiële studie, waarin erytheem, schilfering, infiltratie, excoriatie, crustavorming en blaasjes werden gescoord op een 3-puntsschaal met een maximum score van 36. Significant minder patiënten hadden gedurende de follow-up periode ziekenhuisopname nodig gehad en ze hadden minder ziekteverzuim dan voorafgaand aan de initiële studie. De meeste patiënten werden behandeld met een minder potent lokaal corticosteroïd dan voorafgaand aan de initiële studie. Geen patiënt was opnieuw behandeld met CsA gedurende follow-up.

In de observationele studie van Christoffers et al. werden 102 volwassen patiënten met handeczeem behandeld met CsA. [Christoffers 2016] Twee doseringen werden aangehouden. Een step-up regime, waarbij werd gestart met een dosering ≤3,5 mg/kg/dag die langzamerhand werd verhoogd naar maximaal 5 mg/kg/dag; en een step-down regime waarbij werd gestart met >3,5–5 mg/kg/dag en deze dosering langzamerhand werd verlaagd. De primaire uitkomstmaat was drug survival. Mediane drug survival duur was 10,3 maanden. Totale drug survival na zes maanden, één jaar, twee jaar en drie jaar waren respectievelijk 61,7%, 45,2%, 18,6% en 13,9%. Belangrijkste redenen voor het staken van de behandeling waren bijwerkingen (48,0%) en ineffectiviteit (22,5%) terugkijkend over een periode van drie jaar. Na drie maanden werd een goede behandelrespons gezien in 62,9% van de patiënten (retrospectief vastgesteld op basis van dossieronderzoek).

Effectiviteit

Ciclosporine-A vs. Betamethason dipropionaat 0,05% crème

Voor de beoordeling van de ziekte ernst door patiënten is de VAS score gebruikt voor slaapstoornis en jeuk. De jeuk verminderde in beide groepen gelijk. Slaap verbeterde in de interventiegroep met een significant verschil.

De totale ziekte activiteit beoordeeld door de onderzoeker was na zes weken voor de interventiegroep lager (-0,3, 95% BI -3,07 – 2,47).

De door de onderzoeker bepaalde effectiviteit na zes weken was goed/zeer goed in 60% in de CsA groep, vergeleken met 31% in de betamethason groep (RR 1,88, 95% BI 0,88-3,99). De door de patiënt bepaalde effectiviteit na zes weken was goed/zeer goed in 60% in de CsA groep, vergeleken met 48% in de betamethason groep (RR 1,25, 95% BI 0,69-2,27).

Kwaliteit van leven werd door Granlund et al. bepaald met de Eczema Disability Index (EDI) ingevuld door patiënten. [Granlund 1997] De EDI score daalde significant in beide groepen ten opzichte van baseline na zes weken (-2, 95% BI -11,13 – 7,04). Er werd geen verschil tussen beide groepen gezien.

Het aantal patiënten dat twee weken na de behandeling terugviel was niet verschillend tussen de groepen (RR 1,00, 95% BI 0,35-2,88). Alleen de patiënten met behandelingssucces zijn meegenomen in deze fase (n=14, interventiegroep 8 en controlegroep 6).

Veiligheid

In beide groepen stopte één patiënt wegens bijwerkingen (RR 1,05, 95% BI 0,07-15,68). In de interventiegroep wegens duizeligheid, braken en oedeem van het gelaat. In de controlegroep vanwege ernstige slapeloosheid. Negentien van de 28 patiënten in de interventiegroep en 15 van de 27 patiënten in de controlegroep hadden overige bijwerkingen (niet expliciet benoemd), maar er was geen sprake van hypertensie of serum creatinine niveaus boven de normaalwaarden.

Bewijskracht van de literatuur

In de GRADE evidence tabellen is te vinden op welke manier de bewijskracht per uitkomstmaat is beoordeeld. De bewijskracht voor de uitkomstmaten is laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet vanwege de cross-over opzet met overplaatsen van patiënten tussen de groepen in verschillende fasen van de studie waardoor alleen gegevens van de eerste zes weken werden gebruikt en onbekendheid over manier van randomisatie. Daarnaast is er afgewaardeerd voor imprecisie door het geringe aantal patiënten.

Instructies voor gebruik

Bijwerkingen/veiligheid

De meest voorkomende bijwerkingen die het gebruik van CsA beperken zijn hypertensie en nefrotoxiciteit. Daarnaast zijn er ook verschillende subjectieve bijwerkingen die kunnen leiden tot staken van de behandeling. Veel bijwerkingen die zijn geassocieerd met CsA therapie zijn dosisafhankelijk en reageren op een verlaging van de dosis.

Tabel 1. Overzicht bijwerkingen ciclosporine

Bron: SmPC tekst Neoral® 2015

Voor overige bijwerkingen beschreven in RCT’s en observationele studies die niet zijn uitgevoerd in handeczeem, zie NVDV richtlijn Constitutioneel Eczeem. [NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

Dosering

De dosis CsA noodzakelijk voor het induceren van een remissiefase is vaak hoger dan de onderhoudsdosis noodzakelijk voor het onderhouden van de remissie. Over het algemeen wordt gekozen voor een startdosering (5 mg/kg/dag), waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na drie tot zes weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosis (2,5-3 mg/kg/dag). Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.

De dagelijkse dosis orale CsA kan het beste in twee doses worden voorgeschreven en op vaste tijdstippen worden ingenomen voor maximaal resultaat [SmPC tekst, Sidbury 2014].

Behandelduur

Lange-termijnbehandeling van handeczeem met CsA kan overwogen worden wanneer aan de voorwaarden van controles wordt voldaan. Een behandeling met ciclosporine-A voor handeczeem lijkt tot minimaal een jaar te kunnen zorgen voor een lagere ziekteactiviteit met minder ziekteverzuim en een lagere zorgconsumptie. [Granlund 1998]

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

Er bestaan verschillende absolute contra-indicaties voor het gebruik van CsA. De bekendste zijn een gestoorde nierfunctie en slecht ingestelde arteriële hypertensie. Andere absolute contra-indicaties voor het gebruik van CsA zijn overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen (zie SmPC tekst), combinatie met producten die Hypericum perforatum (Sint-Janskruid) bevatten, combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor de ‘multidrug efflux transporter’ P-glycoproteïne of de organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en bij welke verhoogde plasmaconcentraties in verband zijn gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen (bijvoorbeeld bosentan, dabigatranetexilaat en aliskiren), ernstige infecties, maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom), gelijktijdige UVB of PUVA behandeling en vaccinatie met levende vaccins. [SmPC tekst]

Relatieve contra-indicaties

Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliemie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA >1000 J/cm² of 150-200 behandelingen). [SmPC tekst]

Interacties

Voorzichtigheid is geboden als CsA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de

plasmaspiegel van CsA in belangrijke mate verhogen of verlagen door remming of inductie

van CYP3A4 en/of P-glycoproteïne. De nefrotoxiciteit moet worden gecontroleerd als CsA wordt gestart in combinatie met werkzame stoffen die de ciclosporinespiegels verhogen of met stoffen met een synergetische nefrotoxische werking. Het gelijktijdig gebruik van CsA en tacrolimus moet vermeden worden.

Ciclosporine is een remmer van het CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-glycoproteïne en organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit. Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine samen met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend of gelijktijdig gebruik moet worden vermeden. Ciclosporine verhoogt de blootstelling aan HMGCoA-reductaseremmers (statines). Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines worden vermeden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rhabdomyolyse. Na het gelijktijdig toedienen van CsA en lercanidipine, was de AUC van lercanidipine verdrievoudigd en de AUC van CsA was met 21% toegenomen. Daarom dient de simultane combinatie van CsA en lercanidipine te worden vermeden. Toediening van CsA drie uur na lercanidipine gaf geen wijziging van de AUC van lercanidipine, maar de AUC van CsA was met 27% toegenomen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij deze combinatie met een interval van ten minste drie uur. [SmPC tekst]

Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA schade en mogelijke foto carcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’ in de Nederlandse richtlijn Constitutioneel Eczeem. [NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

Monitoring

Bij voorschrijven van CsA is goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De monitoring staat beschreven in onderstaande tabel. De ernst van het handeczeem dient te worden bepaald middels de Photographic guide for severity of hand eczema. [Coenraads 2005] Zie appendix 1 voor dit instrument.

Monitoring van de bloedspiegels van CsA wordt niet geadviseerd. Het bepalen van bloedspiegels CsA is wel van toegevoegde waarde als men twijfelt aan de therapietrouw van de patiënt. Afhankelijk van patiënt en eventuele co-medicatie: volledig bloedbeeld, kalium en leverenzymen en controles frequenter inplannen.

Eventuele dosisaanpassing vindt plaats op geleide van klinisch effect of bijwerkingenprofiel.

Let op: bij evt. dosisaanpassingen kan tussentijds frequentere controle nodig zijn.

Bij eenmalige bloeddrukstijging wordt geadviseerd om de meting te herhalen, eventueel via de huisarts. Indien de bloeddrukstijging blijvend is, dient een dosisreductie overwogen te worden of dient een antihypertensivum (bijvoorbeeld amlodipine 5 mg) toegevoegd te worden. Bij creatinine stijging >130% ten opzichte van uitgangswaarde dient de meting herhaald te worden binnen twee weken. Indien er weer een stijging van >130% is, dan is een dosisreductie (met circa 25-50%) geïndiceerd. Wanneer er na de dosisreductie geen daling van het serum creatinine plaatsvindt, moet men de behandeling staken.

Daarnaast is het belangrijk om mogelijke interacties met co-medicatie (cave NSAID’s!) met de patiënt te bespreken. Levende vaccins moeten worden vermeden en er moet uitleg gegeven worden over het vermijden van zonexpositie en het risico op het krijgen van infecties. Ook moet de huid gecontroleerd worden op eventuele maligniteiten, met name het plaveiselcelcarcinoom. Check ook op palpabele lymfeklieren. Tot slot dient de huisarts altijd op de hoogte gesteld te worden van een behandeling met CsA.

Tabel 2. Monitoringsschema behandeling met Ciclosporine-A bij handeczeem

* Ernst handeczeem bepalen middels Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

**Standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie.

^§ Uitsluiten (anamnestisch of testen).

Op indicatie: Magnesium (bij spierkrampen).

NB. Ciclosporine kan zo nodig veilig gegeven worden in de zwangerschap, i.o.m./onder begeleiding gynaecoloog/kinderarts.

NB. Bovenstaand monitoringsschema werd opgesteld op initiatief van de NVDV om de monitoring van MTX en CsA in de verschillende richtlijnen te uniformeren. Onderstaand schema werd opgesteld door de werkgroep ‘uniformering monitoringsschema’s methotrexaat en ciclosporine’ in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR).

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

P: patiënten met matig tot chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse

I: systemische middelen (alitretinoïne, acitretine, azathioprine, ciclosporine-A, methotrexaat)

C: placebo, geen behandeling, ander middel

O: zie hieronder

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities, waarbij de indeling van effectiviteit en veiligheid wordt aangehouden in de tekst:

• Ziekte ernst beoordeeld door patiënt:
  Verbetering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van de uitkomst van de studie in PaGA.
• Ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel:
  Verandering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van uitkomst studie in PGA.
• Kwaliteit van leven:
  Verandering vanaf baseline na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld door middel van de uitkomstmaat DLQI.
• Bijwerkingen:
  Proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.
• Terugval na staken van de behandeling:
  Proportie patiënten met terugval op enig tijdstip.

Zoekstrategie

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), observationele, niet-gerandomiseerde studies en retrospectieve evaluatiestudies werden geselecteerd op toepasbaarheid na een uitvoerige zoekopdracht in EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Daarbij werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie (zoekstrategie t/m 2016). [Christoffers 2019] Deze zoekstrategie is opnieuw verricht op 07-06-2017. De zoekopdracht naar observationele studies is verricht op 9 oktober 2017 met een zoekdatum van 2007 t/m 2017. Voor deze uitgangsvraag werd geselecteerd op studies over systemische behandelmethodes. Beide zoekstrategieën zijn toegevoegd als zoekverantwoording.

Resultaten

Er werden in totaal 893 studies gevonden op basis van de zoekstrategie naar RCT’s voor handeczeem en 1222 studies binnen de zoekstrategie naar observationele studies. Er zijn uiteindelijk 20 studies geïncludeerd op basis van bovenstaande inclusie en exclusie criteria. Voor de GRADE beoordeling werden geen observationele studies meegenomen. Specifieke redenen voor exclusie per studie zijn benoemd in de tabel in de evidence tabellen. In totaal werden zeven RCT’s geïncludeerd voor alle middelen tezamen, waarbij er alleen voor ciclosporine en alitretinoïne resultaten van studies konden worden gepoold. Voor methotrexaat zijn er geen RCT’s geïncludeerd. Vooral voor alitretinoïne is er voldoende bewijs beschikbaar en praktisch alle uitkomstmaten worden behandeld in de studies naar dit middel. Zie de evidence tabellen voor een overzicht van de GRADE beoordelingen. Een overzicht van de observationele studies is tevens te vinden in de evidence tabellen.