Ciclosporine-A bij handeczeem

Laatst beoordeeld: 21-11-2019

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van ciclosporine-A bij de behandeling van patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse?

Aanbeveling

Ciclosporine-A kan worden overwogen als off-label behandeling voor ernstig chronisch handeczeem. De werkgroep adviseert ciclosporine-A met name te overwegen bij vesiculeus handeczeem.

Overwegingen

Hoge kwaliteit studies naar de effectiviteit en veiligheid van ciclosporine bij ernstig chronisch handeczeem ontbreken. Het is daarom niet mogelijk om concrete aanbevelingen te doen. De werkgroep is van mening dat CsA kan worden overwogen als off-label behandeling voor ernstig chronisch handeczeem, met name voor vesiculeus handeczeem.

Inleiding

Ciclosporine (CsA) is een immunosuppressivum in de vorm van een calcineurine remmer. CsA is niet geregistreerd voor de behandeling van handeczeem, maar wordt voor deze indicatie regelmatig off-label voorgeschreven.

CsA is een cyclisch polypeptide dat specifiek en reversibel de proliferatie van T-lymfocyten remt. CsA remt op cellulair niveau de lymfokine-productie en -vrijmaking uit geactiveerde T-cellen. Naast remming van IL-2, is ook een remmend effect op IL-3, IL-4, GM-CSF, TNFalpha en IFN-gamma expressie beschreven. CsA wordt hepatisch gemetaboliseerd via het cytochroom P4503A4 iso-enzym. De eliminatie is voornamelijk met de feces.

Conclusies

Effectiviteit CsA bij volwassen patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse

Laag

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door de patiënt

 

Ciclosporine zou jeuk kunnen verminderen, echter dit verschilt weinig tot niet ten opzichte van behandeling met betamethason dipropionaat 0,05% crème.

 

Ciclosporine zou de slaapkwaliteit iets kunnen verbeteren.

 

Granlund 1996 en 1997

 

Laag

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel

 

Ciclosporine lijkt de ziekte ernst niet of nauwelijks te verbeteren vergeleken met betamethason dipropionaat 0,05% crème.

 

Granlund 1996 en1997

 

Laag

Uitkomstmaat: kwaliteit van leven beoordeeld door de patiënt

 

Ciclosporine lijkt de kwaliteit van leven niet of nauwelijks te verbeteren vergeleken met betamethason dipropionaat 0,05% crème.

 

Granlund 1996 en 1997

 

Laag

Uitkomstmaat: terugval na staken van de behandeling

 

Het aantal patiënten dat terugvalt na staken van behandeling met ciclosporine lijkt niet of nauwelijks te verminderen vergeleken met betamethason dipropionaat 0,05% crème.

 

Granlund 1996 en 1997

 

Veiligheid CsA bij volwassen patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem

 

 

Laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.

 

Ciclosporine lijkt het aantal patiënten dat uitvalt door bijwerkingen niet of nauwelijks te verminderen vergeleken met betamethason diproprionaat 0,05% crème behandeling.

 

Granlund 1996 en 1997

Samenvatting literatuur

Over de behandeling van handeczeem met CsA zijn drie publicaties verschenen van Granlund et al. (1996, 1997 en 1998), waarin de effectiviteit, kwaliteit van leven en 1-jaar follow-up van een RCT worden beschreven, en één observationele studie van Christoffers et al. (2016). [Christoffers 2016, Granlund 1996, Granlund 1997, Granlund 1998] Granlund et al. (1998) werd geëxcludeerd uit de GRADE beoordeling, omdat het een follow-up studie betrof en er geen controlegroep werd geïncludeerd. De studie van Christoffers et al. (2016) werd geëxcludeerd vanwege de lage kwaliteit van bewijs op basis van de manier van correctie voor confounders (backward selection op basis van univariate analyse) en aangezien de bijwerkingen niet verder zijn uitgewerkt dan in een survival plot. Deze studies worden hieronder wel kort ter informatie beschreven maar worden niet meegenomen in de conclusies en bij de formulering van aanbevelingen.

 

Granlund et al. (1996 en 1997) voerden een dubbel geblindeerde RCT uit met een deels cross-over ontwerp bij 41 volwassen patiënten met sinds minstens zes maanden bestaand histologisch bevestigd handeczeem waardoor deze patiënten significant werden beperkt (meetinstrument niet gerapporteerd) en onvoldoende reagerend op conventionele therapie. [Granlund 1996 en 1997] De interventiegroep bestond uit 20 patiënten (gemiddeld 36 jaar, 95% BI 32-40 jaar, waarvan zeven mannen) en werden gedurende zes weken behandeld met oraal CsA 3 mg/kg/dag, gecombineerd met placebocrème. De controlegroep bestond uit 21 patiënten (gemiddeld 40 jaar, 95% BI 35-45 jaar, waarvan 11 mannen) en werden behandeld met lokaal betamethason dipropionaat 0,05% crème, gecombineerd met placebocapsules. Zes patiënten vielen uit in deel één, dus de aantallen van de groepen waren in de interventiegroep 16 en in de controlegroep 19. Na zes weken begon de tweede fase en konden patiënten overstappen op de andere behandeling bij falen van therapie of doorgaan naar de follow-up. Data zijn alleen gebruikt van de eerste zes weken met de aantallen van patiënten die zijn geïncludeerd. Effectiviteit van de behandeling werd beoordeeld door zowel de onderzoeker als de patiënt zelf op een 5-puntsschaal (1=zeer goed effect, 5=geen effect). Behandelsucces werd gezien als een afname van 50% in ernst vergeleken met baseline. Daarnaast werd de ziekte activiteit gescoord door onderzoekers op een 3-puntsschaal op basis van symptomen zoals erytheem, schilfering e.d. (0=geen, 1=mild, 2=gemiddeld, 3=ernstig) en de uitgebreidheid van de ziekte, gebruik van indifferente middelen, VAS score in jeuk en slaap (0-100mm), behandelsucces, bijwerkingen en kwaliteit van leven. De data uit de grafieken zijn niet gebruikt voor de data extractie in verband met onbetrouwbaarheid in aflezen.

 

Een jaar na bovenstaande behandeling met CsA was de gemiddelde ziekteactiviteit nog altijd significant lager dan op baseline (-7; 95% BI -5 – -9). [Granlund 1998] Hiervoor werd primair een scoringssysteem gebruikt dat ook was meegenomen in de initiële studie, waarin erytheem, schilfering, infiltratie, excoriatie, crustavorming en blaasjes werden gescoord op een 3-puntsschaal met een maximum score van 36. Significant minder patiënten hadden gedurende de follow-up periode ziekenhuisopname nodig gehad en ze hadden minder ziekteverzuim dan voorafgaand aan de initiële studie. De meeste patiënten werden behandeld met een minder potent lokaal corticosteroïd dan voorafgaand aan de initiële studie. Geen patiënt was opnieuw behandeld met CsA gedurende follow-up.

 

In de observationele studie van Christoffers et al. werden 102 volwassen patiënten met handeczeem behandeld met CsA. [Christoffers 2016] Twee doseringen werden aangehouden. Een step-up regime, waarbij werd gestart met een dosering ≤3,5 mg/kg/dag die langzamerhand werd verhoogd naar maximaal 5 mg/kg/dag; en een step-down regime waarbij werd gestart met >3,5–5 mg/kg/dag en deze dosering langzamerhand werd verlaagd. De primaire uitkomstmaat was drug survival. Mediane drug survival duur was 10,3 maanden. Totale drug survival na zes maanden, één jaar, twee jaar en drie jaar waren respectievelijk 61,7%, 45,2%, 18,6% en 13,9%. Belangrijkste redenen voor het staken van de behandeling waren bijwerkingen (48,0%) en ineffectiviteit (22,5%) terugkijkend over een periode van drie jaar. Na drie maanden werd een goede behandelrespons gezien in 62,9% van de patiënten (retrospectief vastgesteld op basis van dossieronderzoek).

 

Effectiviteit

Ciclosporine-A vs. Betamethason dipropionaat 0,05% crème

Voor de beoordeling van de ziekte ernst door patiënten is de VAS score gebruikt voor slaapstoornis en jeuk. De jeuk verminderde in beide groepen gelijk. Slaap verbeterde in de interventiegroep met een significant verschil.

 

De totale ziekte activiteit beoordeeld door de onderzoeker was na zes weken voor de interventiegroep lager (-0,3, 95% BI -3,07 – 2,47).

 

De door de onderzoeker bepaalde effectiviteit na zes weken was goed/zeer goed in 60% in de CsA groep, vergeleken met 31% in de betamethason groep (RR 1,88, 95% BI 0,88-3,99). De door de patiënt bepaalde effectiviteit na zes weken was goed/zeer goed in 60% in de CsA groep, vergeleken met 48% in de betamethason groep (RR 1,25, 95% BI 0,69-2,27).

 

Kwaliteit van leven werd door Granlund et al. bepaald met de Eczema Disability Index (EDI) ingevuld door patiënten. [Granlund 1997] De EDI score daalde significant in beide groepen ten opzichte van baseline na zes weken (-2, 95% BI -11,13 – 7,04). Er werd geen verschil tussen beide groepen gezien.

 

Het aantal patiënten dat twee weken na de behandeling terugviel was niet verschillend tussen de groepen (RR 1,00, 95% BI 0,35-2,88). Alleen de patiënten met behandelingssucces zijn meegenomen in deze fase (n=14, interventiegroep 8 en controlegroep 6).

 

Veiligheid

In beide groepen stopte één patiënt wegens bijwerkingen (RR 1,05, 95% BI 0,07-15,68). In de interventiegroep wegens duizeligheid, braken en oedeem van het gelaat. In de controlegroep vanwege ernstige slapeloosheid. Negentien van de 28 patiënten in de interventiegroep en 15 van de 27 patiënten in de controlegroep hadden overige bijwerkingen (niet expliciet benoemd), maar er was geen sprake van hypertensie of serum creatinine niveaus boven de normaalwaarden.

 

Bewijskracht van de literatuur

In de GRADE evidence tabellen is te vinden op welke manier de bewijskracht per uitkomstmaat is beoordeeld. De bewijskracht voor de uitkomstmaten is laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet vanwege de cross-over opzet met overplaatsen van patiënten tussen de groepen in verschillende fasen van de studie waardoor alleen gegevens van de eerste zes weken werden gebruikt en onbekendheid over manier van randomisatie. Daarnaast is er afgewaardeerd voor imprecisie door het geringe aantal patiënten.

 

Instructies voor gebruik

Bijwerkingen/veiligheid

De meest voorkomende bijwerkingen die het gebruik van CsA beperken zijn hypertensie en nefrotoxiciteit. Daarnaast zijn er ook verschillende subjectieve bijwerkingen die kunnen leiden tot staken van de behandeling. Veel bijwerkingen die zijn geassocieerd met CsA therapie zijn dosisafhankelijk en reageren op een verlaging van de dosis.

 

Tabel 1. Overzicht bijwerkingen ciclosporine

Zeer frequent

Hyperlipidemie, tremor, hoofdpijn, hypertensie, hirsutisme, verstoorde nierfunctie

Frequent

Hyperglykemie, anorexie, hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, leukopenie, convulsies, paresthesie, flushing, misselijkheid, braken, ongemak van de buik, buikpijn, diarree, tandvleeshyperplasie, maagzweer, abnormale leverfunctie, acne, hypertrichose, myalgie, spierkrampen, pyrexie, vermoeidheid

Incidenteel

Trombocytopenie, anemie, encefalopathie met inbegrip van Posterieur Reversibel Encefalopathiesyndroom (PRES), klachten en symptomen zoals convulsies, verwardheid, desoriëntatie, verminderde aanspreekbaarheid, agitatie, slapeloosheid, visusstoornissen, corticale blindheid, coma, parese, cerebellaire ataxie, allergische rash, oedeem, gewichtstoename

Zelden

Hemolytisch uremisch syndroom, micro-angiopathische hemolytische anemie, motorische polyneuropathie, pancreatitis, spierzwakte, myopathie, menstruatiestoornissen, gynaecomastie

Zeer zelden

Oedeem van de optische discus, waaronder papillair oedeem, gepaard gaande met

eventuele visusstoornissen secundair aan benigne intracraniële hypertensie

Bron: SmPC tekst Neoral® 2015

 

Voor overige bijwerkingen beschreven in RCT’s en observationele studies die niet zijn uitgevoerd in handeczeem, zie NVDV richtlijn Constitutioneel Eczeem. [NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

Dosering

De dosis CsA noodzakelijk voor het induceren van een remissiefase is vaak hoger dan de onderhoudsdosis noodzakelijk voor het onderhouden van de remissie. Over het algemeen wordt gekozen voor een startdosering (5 mg/kg/dag), waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na drie tot zes weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosis (2,5-3 mg/kg/dag). Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.

De dagelijkse dosis orale CsA kan het beste in twee doses worden voorgeschreven en op vaste tijdstippen worden ingenomen voor maximaal resultaat [SmPC tekst, Sidbury 2014].

 

Behandelduur

Lange-termijnbehandeling van handeczeem met CsA kan overwogen worden wanneer aan de voorwaarden van controles wordt voldaan. Een behandeling met ciclosporine-A voor handeczeem lijkt tot minimaal een jaar te kunnen zorgen voor een lagere ziekteactiviteit met minder ziekteverzuim en een lagere zorgconsumptie. [Granlund 1998]

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

Er bestaan verschillende absolute contra-indicaties voor het gebruik van CsA. De bekendste zijn een gestoorde nierfunctie en slecht ingestelde arteriële hypertensie. Andere absolute contra-indicaties voor het gebruik van CsA zijn overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen (zie SmPC tekst), combinatie met producten die Hypericum perforatum (Sint-Janskruid) bevatten, combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor de ‘multidrug efflux transporter’ P-glycoproteïne of de organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en bij welke verhoogde plasmaconcentraties in verband zijn gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen (bijvoorbeeld bosentan, dabigatranetexilaat en aliskiren), ernstige infecties, maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom), gelijktijdige UVB of PUVA behandeling en vaccinatie met levende vaccins. [SmPC tekst]

 

Relatieve contra-indicaties

Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliemie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA >1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen). [SmPC tekst]

 

Interacties

Voorzichtigheid is geboden als CsA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de

plasmaspiegel van CsA in belangrijke mate verhogen of verlagen door remming of inductie

van CYP3A4 en/of P-glycoproteïne. De nefrotoxiciteit moet worden gecontroleerd als CsA wordt gestart in combinatie met werkzame stoffen die de ciclosporinespiegels verhogen of met stoffen met een synergetische nefrotoxische werking. Het gelijktijdig gebruik van CsA en tacrolimus moet vermeden worden.

 

Ciclosporine is een remmer van het CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-glycoproteïne en organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit. Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine samen met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend of gelijktijdig gebruik moet worden vermeden. Ciclosporine verhoogt de blootstelling aan HMGCoA-reductaseremmers (statines). Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines worden vermeden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rhabdomyolyse. Na het gelijktijdig toedienen van CsA en lercanidipine, was de AUC van lercanidipine verdrievoudigd en de AUC van CsA was met 21% toegenomen. Daarom dient de simultane combinatie van CsA en lercanidipine te worden vermeden. Toediening van CsA drie uur na lercanidipine gaf geen wijziging van de AUC van lercanidipine, maar de AUC van CsA was met 27% toegenomen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij deze combinatie met een interval van ten minste drie uur. [SmPC tekst]

 

Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA schade en mogelijke foto carcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

 

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’ in de Nederlandse richtlijn Constitutioneel Eczeem. [NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

Monitoring

Bij voorschrijven van CsA is goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De monitoring staat beschreven in onderstaande tabel. De ernst van het handeczeem dient te worden bepaald middels de Photographic guide for severity of hand eczema. [Coenraads 2005] Zie appendix 1 voor dit instrument.

 

Monitoring van de bloedspiegels van CsA wordt niet geadviseerd. Het bepalen van bloedspiegels CsA is wel van toegevoegde waarde als men twijfelt aan de therapietrouw van de patiënt. Afhankelijk van patiënt en eventuele co-medicatie: volledig bloedbeeld, kalium en leverenzymen en controles frequenter inplannen.

Eventuele dosisaanpassing vindt plaats op geleide van klinisch effect of bijwerkingenprofiel.

Let op: bij evt. dosisaanpassingen kan tussentijds frequentere controle nodig zijn.

 

Bij eenmalige bloeddrukstijging wordt geadviseerd om de meting te herhalen, eventueel via de huisarts. Indien de bloeddrukstijging blijvend is, dient een dosisreductie overwogen te worden of dient een antihypertensivum (bijvoorbeeld amlodipine 5 mg) toegevoegd te worden. Bij creatinine stijging >130% ten opzichte van uitgangswaarde dient de meting herhaald te worden binnen twee weken. Indien er weer een stijging van >130% is, dan is een dosisreductie (met circa 25-50%) geïndiceerd. Wanneer er na de dosisreductie geen daling van het serum creatinine plaatsvindt, moet men de behandeling staken.

 

Daarnaast is het belangrijk om mogelijke interacties met co-medicatie (cave NSAID’s!) met de patiënt te bespreken. Levende vaccins moeten worden vermeden en er moet uitleg gegeven worden over het vermijden van zonexpositie en het risico op het krijgen van infecties. Ook moet de huid gecontroleerd worden op eventuele maligniteiten, met name het plaveiselcelcarcinoom. Check ook op palpabele lymfeklieren. Tot slot dient de huisarts altijd op de hoogte gesteld te worden van een behandeling met CsA.

 

Tabel 2. Monitoringsschema behandeling met Ciclosporine-A bij handeczeem

Parameter

Bij intake

Periode in weken

Tijdens onderhouds- dosering (elke 3-6 mnd)

1x per jaar

afh. van start dosering 4

8

12

Photographic guide for severity of hand eczema*

x

x

x

x

x

 

Bloeddruk

x

x

x

x

x

 

Bloedonderzoek

 

 

 

 

 

 

Hb, leukocyten, trombocyten

x

   

x

x

 

Leukocyten differentiatie

x

   

x

x

 

ALAT, ɣ-GT, bilirubine

x

       

 

Serum creatinine

x

x

x

x

x

 

Cholesterol en triglyceriden

x

x

 

 

 

x

Kalium, urinezuur**

x

 

 

 

 

 

Urinesediment**

x

       

 

HIV§

x

       

 

HBV/HCV§

x

       

 

Zwangerschap§

x

       

 

Grenswaarden: Leukocyten <3,0 x 10^9/L; Trombocyten <100 x 10^12/L; ALAT >2x de bovengrens van normaalwaarde à overleg/verwijzen MDL arts; Bij stijging van serum creatinine > 130% boven de uitgangswaarde van de patiënt, dient de frequentie van controles geïntensiveerd te worden en evt. de dosering aangepast te worden.

* Ernst handeczeem bepalen middels Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

**Standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie.

§ Uitsluiten (anamnestisch of testen).

Op indicatie: Magnesium (bij spierkrampen).

NB. Ciclosporine kan zo nodig veilig gegeven worden in de zwangerschap, i.o.m./onder begeleiding gynaecoloog/kinderarts.

 

NB. Bovenstaand monitoringsschema werd opgesteld op initiatief van de NVDV om de monitoring van MTX en CsA in de verschillende richtlijnen te uniformeren. Onderstaand schema werd opgesteld door de werkgroep ‘uniformering monitoringsschema’s methotrexaat en ciclosporine’ in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

 

P: patiënten met matig tot chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse

I: systemische middelen (alitretinoïne, acitretine, azathioprine, ciclosporine-A, methotrexaat)

C: placebo, geen behandeling, ander middel

O: zie hieronder

 

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities, waarbij de indeling van effectiviteit en veiligheid wordt aangehouden in de tekst:

  • Ziekte ernst beoordeeld door patiënt:
    Verbetering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van de uitkomst van de studie in PaGA.
  • Ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel:
    Verandering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van uitkomst studie in PGA.
  • Kwaliteit van leven:
    Verandering vanaf baseline na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld door middel van de uitkomstmaat DLQI.
  • Bijwerkingen:
    Proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.
  • Terugval na staken van de behandeling:
    Proportie patiënten met terugval op enig tijdstip.

 

Zoekstrategie

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), observationele, niet-gerandomiseerde studies en retrospectieve evaluatiestudies werden geselecteerd op toepasbaarheid na een uitvoerige zoekopdracht in EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Daarbij werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie (zoekstrategie t/m 2016). [Christoffers 2019] Deze zoekstrategie is opnieuw verricht op 07-06-2017. De zoekopdracht naar observationele studies is verricht op 9 oktober 2017 met een zoekdatum van 2007 t/m 2017. Voor deze uitgangsvraag werd geselecteerd op studies over systemische behandelmethodes. Beide zoekstrategieën zijn toegevoegd als zoekverantwoording.

 

Resultaten

Er werden in totaal 893 studies gevonden op basis van de zoekstrategie naar RCT’s voor handeczeem en 1222 studies binnen de zoekstrategie naar observationele studies. Er zijn uiteindelijk 20 studies geïncludeerd op basis van bovenstaande inclusie en exclusie criteria. Voor de GRADE beoordeling werden geen observationele studies meegenomen. Specifieke redenen voor exclusie per studie zijn benoemd in de tabel in de evidence tabellen. In totaal werden zeven RCT’s geïncludeerd voor alle middelen tezamen, waarbij er alleen voor ciclosporine en alitretinoïne resultaten van studies konden worden gepoold. Voor methotrexaat zijn er geen RCT’s geïncludeerd. Vooral voor alitretinoïne is er voldoende bewijs beschikbaar en praktisch alle uitkomstmaten worden behandeld in de studies naar dit middel. Zie de evidence tabellen voor een overzicht van de GRADE beoordelingen. Een overzicht van de observationele studies is tevens te vinden in de evidence tabellen.

Referenties

  1. Agarwal US, Besarwal RK. Topical clobetasol propionate 0.05% cream alone and in combination with azathioprine in patients with chronic hand eczema: an observer blinded randomized comparative trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(1):101-3.
  2. Al Hadithya AFY, de Boer NKH, Derijks LJJ, Eschere JC, Mulder CJJ, Brouwers JRBJ. Thiopurines in inflammatory bowel disease: pharmacogenetics, therapeutic drug monitoring and clinical recommendations. Digestive and Liver Disease 2005;37:282–297.
  3. Bissonnette R, Worm M, Gerlach B, Guenther L, Cambazard F, Ruzicka T, et al. Successful retreatment with alitretinoin in patients with relapsed chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2010;162(2):420-6.
  4. Christoffers WA, Politiek K, Coenraads PJ, van der Schaft J, de Bruin-Weller MS, Schuttelaar ML. Drug survival of cyclosporine in the treatment of hand eczema: a multicentre, daily use study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(1):63-6.
  5. Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019;Apr 26;4.
  6. Coenraads PJ, Van Der Walle H, Thestrup-Pedersen K, Ruzicka T, Dreno B, De La Loge C, Viala M, Querner S, Brown T, Zultak M. Construction and validation of a photographic guide for assessing severity of chronic hand dermatitis. Br J Dermatol. 2005; Feb;152(2):296-301.
  7. Diepgen TL, Pfarr E, Zimmermann T. Efficacy and tolerability of alitretinoin for chronic hand eczema under daily practice conditions: results of the TOCCATA open study comprising 680 patients. Acta Derm Venereol. 2012;92(3):251-5.
  8. Dirschka T, Reich K, Bissonnette R, Maares J, Brown T, Diepgen TL. An open-label study assessing the safety and efficacy of alitretinoin in patients with severe chronic hand eczema unresponsive to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol. 2011;36(2):149-54.
  9. Dua J, Gallacher N, Warburton K, S.M. Cooper SM. Our experience with alitretinoin in the management of patients with chronic, severe hand eczema. British Association of Dermatologists. 2013;169 (Suppl. 1), pp129–137.
  10. Farmacotherapeutisch Kompas. Online beschikbaar op www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  11. Fowler JF, Graff O, Hamedani AG. A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of alitretinoin (BAL4079) in the treatment of severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroid therapy. J Drugs Dermatol. 2014;13(10):1198-204.
  12. Granlund H, Erkko P, Eriksson E, Reitamo S. Comparison of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate in the treatment of severe chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1996;76(5):371-6.
  13. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Comparison of the influence of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate treatment on quality of life in chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1997;77(1):54-8.
  14. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Long-term follow-up of eczema patients treated with cyclosporine. Acta Derm Venereol. 1998;78(1):40-3.
  15. Khoury R, Sheva B, Shalom G, Cohen A. Alitretinoin for the treatment of patients with severe refractory chronic hand eczema. Am Acad Dermatol. 2016;74(5): AB42.
  16. Kroplin T, Weyer N, Iven H. Determination of thiopurine methyltransferase activity in erythrocytes using 6-thioguanine as the substrate. Advances in experimental medicine and biology. 1998;431.
  17. Kumari V, Timm K, Kuhl AA, Heine G, Worm M. Impact of systemic alitretinoin treatment on skin barrier gene and protein expression in patients with chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2016;175(6):1243-50.
  18. Lynde C, Cambazard F, Ruzicka T, Sebastian M, Brown TC, Maares J. Extended treatment with oral alitretinoin for patients with chronic hand eczema not fully responding to initial treatment. Clin Exp Dermatol. 2012;37(7):712-7.
  19. Megitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of azathioprine 2011, Br J Dermatol. 2011; 165(4): 711-34.
  20. Murphy L-A, Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression. British Journal of Dermatology. 2002; 147: 308–315.
  21. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel Eczeem. Utrecht: NVDV, 2019). Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  22. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Psoriasis. Utrecht: NVDV, 2017. Online beschikbaar op www.nvdv.nl.
  23. Oosterhaven JA, Politiek K, Schuttelaar MA. Azathioprine treatment and drug survival in patients with chronic hand eczema - results from daily practice. Contact Dermatitis. 2017;76(5):304-7.
  24. O'Shea PM, Lugo-Somolinos A. Methotrexate versus Acitretin in the Treatment of Chronic Hand Dermatitis. J Drugs Dermatol. 2015;14(12):1389-91.
  25. Politiek (a): Politiek K, Christoffers WA, Coenraads PJ, Schuttelaar MA. Alitretinoin and acitretin in severe chronic hand eczema; results from a retrospective daily practice study. Dermatol Ther. 2016;29(5):364-71.
  26. Politiek (b): Politiek K, van der Schaft J, Christoffers WA, Coenraads PJ, van den Reek JM, de Jong EM, et al. Drug survival of methotrexate treatment in hand eczema patients: results from a retrospective daily practice study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(8):1405-7.
  27. Reich A, Riepe C, Anastasiadou Z, Medrek K, Augustin M, Szepietowski JC, Ständer S. Itch Assessment with Visual Analogue Scale and Numerical Rating Scale: Determination of Minimal Clinically Important Difference in Chronic Itch. Acta Derm Venereol. 2016;96:978–980.
  28. Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG, Brouwer MWD, Gerbens LAA, Bos JD, Spuls PI. Methotrexate versus azathioprine in patients with atopic dermatitis: 2-year follow-up data. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018;141:825-827.e10.
  29. Ruzicka T, Larsen FG, Galewicz D, Horvath A, Coenraads PJ, Thestrup-Pedersen K, et al. Oral alitretinoin (9-cis-retinoic acid) therapy for chronic hand dermatitis in patients refractory to standard therapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Dermatol. 2004;140(12):1453-9.
  30. Schram ME, Roekevisch E, Leefland MM, Bos JD, Schmitt J, Spuls PI. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema.J Allergy Clin Immunol. 2011;128:353-359.
  31. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014; Aug;71(2):327-49.
  32. Siegel CA, Sands BE. Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 1–16.
  33. SmPC teksten. Online beschikbaar op www.cbg-meb.nl.
  34. Swart EL, Van der Waal RIF, Van Doorn MBA. Systemische medicatie in de dermatologie (3e druk). Houten: Prelum. 2015; p. 63-67.
  35. Thaci D, Augustin M, Westermayer B, Kamps A, Hennig M. Effectiveness of alitretinoin in severe chronic hand eczema: PASSION, a real-world observational study. J Dermatolog Treat. 2016;27(6):577-83.
  36. Thestrup-Pedersen K, Andersen KE, Menné T, Veien NK. Treatment of Hyperkeratotic Dermatitis of the Palms (Eczema Keratoticum) with Oral Acitretin. A Singe-blind Placebo-controlled Study. Acta Derm Venereol. 2001;81:353-355.

Evidence tabellen

Summary of Findings tabellen GRADE

De tabellen met ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ en ‘risk of bias’ tabellen van de studies die via GRADE uitgewerkt zijn, zijn niet in deze bijlage opgenomen. Deze zijn via de NVDV op te vragen.

 

Cyclosporine compared to betamethason for patients with chronic hand eczema not or insufficient reactive to topical corticosteroid therapy of high class

Patient or population: patients with chronic hand eczema not or insufficient reactive to topical corticosteroid therapy of high class

Setting:

Intervention: cyclosporine

Comparison: betamethason

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with betamethason

Risk with cyclosporine

Disease severity according to patient
assessed with: VAS itch and sleep
follow up: mean 6 weeks

Decrease in occurrence of itch from baseline was significant in both groups. Decrease in sleep disturbance was only significant for cyclosporine. (no data because only graphically displayed at 6 weeks).

 

35
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW b,c

Cyclosporine may result in little to no difference in itch when compared with betamethason treatment. Cyclosporine may improve sleep slightly.

Disease severity according to phycisian
assessed with: Total disease activity
follow up: mean 6 weeks

The mean disease severity according to phycisian was -5.7

The mean disease severity according to phycisian in the intervention group was 0,3 lower (3,1 lower to 2,5 higher)

-

35
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW d

Cyclosporine may result in little to no difference in total disease activity according to the physician when compared with betamethason treatment.

Change from baseline in health related quality of life
assessed with: EDI
Scale from: 0 to 90
follow up: mean 6 weeks

The mean change from baseline in health related quality of life was -8.4

The mean change from baseline in health related quality of life in the intervention group was 2 lower (11,13 lower to 7,13 higher)

-

35
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW d

Cyclosporine may result in little to no difference in the quality of life according to the physician when compared with betamethason treatment.

Proportion of patients that dropped out due to adverse events
follow up: 6 months

48 per 1.000

50 per 1.000
(3 to 747)

RR 1.05
(0.07 to 15.68)

41
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW b,c

Cyclosporine may result in little to no difference in the proportion of patients that dropped out due to adverse events when compared with betamethason treatment.

Number of patients that relapsed at any time point during the study
follow up: 2 weeks

500 per 1.000

500 per 1.000
(175 to 1.000)

RR 1.00
(0.35 to 2.88)

14
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW d

Cyclosporine may result in little to no difference in proportion of patients that relapsed when compared with betamethason treatment.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. Granlund 1996/1997

b. Downgraded one level for serious risk of bias (high risk other bias)

c. Downgraded one level for serious imprecision. Although the study size is very small, we already downgraded for risk of bias and decided to only downgrade once for imprecision.

d. Downgraded two levels for very serious imprecision (very low sample size).

 

Karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies (observationeel)

Author (year of publication)

Study design

Patients (N)

Inclusion criteria

Follow-up

Outcome measures

Results

Lost to follow-up

Comments

Christoffers 2015

Drug survival of cyclosporine in the treatment of hand eczema: a multicentre, daily use study

Retrospective study

Intervention: cyclosporine

Two dosages:
- step-up (start with ≤3.5 mg/kg/day and gradually increased in weeks to months to max 5mg/kg)
-step-down regime (start with >3.5–5 mg/kg and slowly tapered).

102 patients

HE patients who were treated with cyclosporine between 01-06-1999 and 01-06-2014 in two Dutch university hospitals

-

Drug survival cyclosporine, effectiveness of treatment according to the clustered PGA score: PGA 1: good effect (>50% improvement); PGA 2: moderate effect (<50% improvement); PGA 3: failure of treatment (no improvement or worse).

The median drug survival rate was 0.86 years (10.3 months). The overall drug survival rate after 6 months, 1, 2 and 3 years were 61.7%, 45.2%, 18.6% and 13.9% respectively. Main reasons for discontinuation were adverse events, especially early in treatment, and ineffectiveness. After 3 months, a good response to treatment was recorded in 62.9% of the patients.

-

Confounders were selected after backward selection

Granlund 1998

 

Long-term follow-up of eczema patients treated with cyclosporine

 

Long-term follow-up of 3 previous studies; for CHE RCT data of Granlund 1996 were used

N = 75 patients in 3 different studies on cyclosporine treatment of eczematous diseases:

CHE: N=27

CAD: N=6 (in abstract, 4 in Methods?)

AD: N=42

Aged 18-70 years with hand eczema (histopathologically confirmed) for at least 6 months causing significant disability and is unresponsive to conventional treatment i.e. topical steroids and/or PUVA

1 year

As described in primary study:

Efficacy:

-disease activity score (scale of 0-3 per symptom such as erythema, infiltration, excoriation etc).

-extent of disease in %

- use of emolliens

- Sleep and itch disturbance (VAS 0-100)

-Overall assessment of efficacy (assessed by both patients and observer on a scale from 1-5, 1=very goodt, 5=none)

 

Treatment success was defined as a 50% decrease of symptom severity score compared to baseline disease severity.

 

After 1 year:

 

Disease activity:

N=20 better, N=1 unchanged, N=6 worse.

Itch:

N=17 less, N=2 unchanged, N=8 worse.

See figure 2 (page 43):

Disease activity changed from baseline 13 to 6 at 1 year post treatment (p<0.001).

Itch from > 5 to around 2 (p<0.001)

 

Relapse:

- 21 patients were in remission

- on sick leave: N=7 compared to N=13 (p<0.01)

- No patient had been treated with cyclosporine during the follow-up period.

 

Long term follow up study with CHE data of Granlund 1996

 

Exclusietabel

Artikel

Reden van exclusie

Al Dhubaibi 2018

Review

Bissonnette 2009

Zelfde populatie gebruikt als Ruzicka 2008, studie naar herbehandeling met alitretinoïne

Garritsen 2017

Geen geschikte uitkomstmaten

Granlund 1998

Pseudo-gerandomiseerd

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd : 21-11-2019

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
  • Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over handeczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met handeczeem. Deze richtlijn is als aanvulling op de huidige richtlijnen Contacteczeem en Constitutioneel Eczeem van de NVDV. [NVDV Richtlijn Contacteczeem 2013, NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem, zoals dermatologen, huisartsen, bedrijfsartsen, huidtherapeuten en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar als folder op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder). Wetenschappelijke verenigingen zoals de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Nederlands huisartsengenootschap (NHG), Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE), Patiëntenfederatie Nederland en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) werden voor knelpuntenanalyse en deelname aan de werkgroep uitgenodigd. Tevens zijn Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) en Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde. De Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) werd uitgenodigd voor de commentaarronde. NHG, NVH, NVZ en VIG participeerden alleen in de commentaarronde en namen geen deel aan de werkgroep. Er werd geen reactie ontvangen van de NFU en ZN.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NCvB

ArbeidsDermatologisch Centrum, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVAB

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

F. Blok, dermatoloog

Dermatologisch Centrum Utrecht, NVDV

T.M. Bruggink, allergoloog

Spaarne Gasthuis, Haarlem, NVvAKI

Mw. dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog Participatie t/m september 2018

Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVDV

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Bureau NVDV, Utrecht

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVAB

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVDV

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Bureau NVDV, Utrecht

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Rijnstate Arnhem, V&VN

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, V&VN

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Dermato-Allergologie, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVDV

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie vanaf december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris),

participatie t/m december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog, ondersteuning GRADE

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVDV

Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

 

Werkgroeplid

Nevenfunctie

Gemelde belangen (firma en activiteit)

Ondernomen actie (indien van toepassing)

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Geen

GSK, consultatie/advisering (niet in dienst)

Almirale, consultatie/adivsering, wetenschappelijk onderzoek (niet in dienst)

Geen

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

F. Blok, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

T.M. Bruggink, allergoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Geen

Geen

Geen

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Geen

Geen

Geen

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Geen

GSK, bijdrage e-learning handeczeem (onbezoldigd)

Geen

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Geen

Geen

Geen

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Geen

Geen

Geen

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Geen

Geen

Geen

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Geen

GSK, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

DEB-Stoko, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

 

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat er patiëntenvertegenwoordigers zitting hadden in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan HPN en VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnendatabase onder aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep handeczeem heeft in 2017-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. De werkgroep heeft per uitgangsvraag uitkomstmaten opgesteld. Deze uitkomstmaten werden gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende modules vermeld.

Het percentage patiënten met self-rated/investigator-rated goede of excellente controle van symptomen werd gebruikt als primaire uitkomstmaat. Secundaire uitkomstmaten waren reductie in ernst van het handeczeem, bijwerkingen en time until relapse.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Voor de modules lokale therapie, fototherapie en systemische therapie werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie. Deze review werd gepubliceerd in april 2019. [Christoffers 2019] Voor de overige modules werden losse zoekstrategieën uitgevoerd.

Studies met deelnemers gediagnosticeerd met handeczeem, ongeacht de onderliggende oorzaak, werden geselecteerd. Het handeczeem was in alle gevallen chronisch en varieerde van matig ernstig tot ernstig en betrof verschillende vormen (dyshidrotisch, atopisch, orthoergisch, contactallergisch, beroepsgebonden en mengbeelden). De termen ‘eczeem’ en ‘dermatitis’ werden beide geaccepteerd als het om de handen ging. Daarnaast zijn de termen ‘pompholyx’, ‘dyshidrosis’ en ‘pulpitis’ meegenomen. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews) en studies waarin verschillende dermatologische aandoeningen werden bestudeerd waarin de gegevens van handeczeem niet afzonderlijk waren weergegeven. Studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

De aldus gevonden studies werden door de arts-onderzoekers van de NVDV (YY en AS en in een later stadium mede door MH en LT) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en de vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie werd een derde persoon gevraagd (JvE). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst werd gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV en eventueel werkgroepleden van de modules. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De zoekstrategieën en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden bij de zoekverantwoording. De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies werden overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. Alle bijlagen zijn opgenomen in een separaat document.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De module Systemische therapie is met de GRADE-methode uitgewerkt.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van vooraf opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de Summary of Findings tabellen in de evidence tabellen.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse-onderzoek

Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

 

 

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde observationele studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- of EBRO-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Ook Glaxo-Smith Kline werd uitgenodigd voor het leveren van commentaar in verband met gegeven toestemming voor gebruik van wetenschappelijke studies. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor het kopje ‘Autorisatie’.

 

Literatuur

  • Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 26;4.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Contacteczeem. Utrecht: NVDV, 2013. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2014. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2019. Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.