Azathioprine bij handeczeem

Laatst beoordeeld: 21-11-2019

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van azathioprine bij de behandeling van patiënten met chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse?

Aanbeveling

Azathioprine kan worden overwogen als off-label behandeling voor ernstig chronisch handeczeem.

Overwegingen

Hoge kwaliteit studies naar de effectiviteit en veiligheid van azathioprine bij ernstig chronisch handeczeem ontbreken. Het is daarom niet mogelijk om concrete aanbevelingen te doen. De werkgroep is van mening dat azathioprine kan worden overwogen als off-label behandeling voor ernstig chronisch handeczeem.

Inleiding

Azathioprine (AZA) is niet geregistreerd voor de behandeling van handeczeem, maar wordt voor deze indicatie regelmatig off-label voorgeschreven. Azathioprine (AZA) is een immunosuppressivum in de vorm van een purineantagonist (antimetaboliet); een prodrug van 6-mercaptopurine (6-MP). 6-MP wordt hepatisch gemetaboliseerd via drie concurrerende ‘pathways’:

  • Thiopurinemethyltransferase (TPMT) welke 6-MP omzet naar 6-methylmercaptopurine (6-MMP);
  • Xanthineoxidase (XO) welke 6-MP omzet naar 6-thio-urinezuur;
  • Hypoxanthineguaninefosforibosyltransferase (HGPRT) en inosine-5-monofosfaat dehydrogenase (IMPDH) welke 6-MP omzetten naar 6-thioguanine nucleotiden (6-TGN).

6-TGN is het therapeutisch actieve metaboliet dat intracellulair zorgt voor cytotoxiciteit als gevolg van inbouw in het DNA, remming van de purinebiosynthese en van de endonuclease-repareeractiviteit van DNA-polymerase.

De excretie is 2%, onveranderd renaal. Het klinisch effect is na 6-12 weken te beoordelen.

Conclusies

Effectiviteit AZA 50 mg eenmaal daags in combinatie met clobetasolpropionaat 0,05% crème bij volwassen patiënten met ernstig chronisch handeczeem

Laag

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door de patiënt

 

AZA in combinatie met intermitterend clobetasolpropionaat 0,05% crème zou mogelijk een klein effect op de jeuk kunnen hebben volgens patiënten. Het verschil met behandeling met clobetasolpropionaat 0,05% is waarschijnlijk onbelangrijk.

 

Agarwal 2013

 

Laag

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel

 

AZA in combinatie met intermitterend clobetasolpropionaat 0.05% crème zou de ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel enigszins kunnen verminderen.

 

Agarwal 2013

 

-

Uitkomstmaat: kwaliteit van leven beoordeeld door de patiënt

 

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de gevonden RCT.

 

Agarwal 2013

 

-

Uitkomstmaat: terugval na staken van de behandeling

 

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de gevonden RCT.

 

Agarwal 2013

 

Veiligheid AZA 50 mg eenmaal daags in combinatie met clobetasolproprionaat 0,05% crème bij volwassen patiënten met ernstig chronisch handeczeem

Laag

Proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.

 

Het gebruikt van AZA 50 mg eenmaal daags lijkt het aantal patiënten dat uitvalt door bijwerkingen niet te beïnvloeden.

 

Agarwal 2013

Samenvatting literatuur

Er is slechts één RCT verricht met AZA voor handeczeem. [Agarwal 2013] Agarwal et al. voerden een 24 weken durende eenzijdig geblindeerde gerandomiseerde studie uit bij 108 volwassen patiënten met een klinische diagnose van handeczeem, minstens zes maanden bestaand. Het is onbekend hoeveel patiënten er per groep werden geïncludeerd. Zeventien van de 108 (16%) patiënten vielen uit. Van de overgebleven 91 patiënten zijn de data gebruikt voor de GRADE beoordeling. De interventiegroep bestond uit 45 patiënten, waarbij behandeling bestond uit eenmaal daags oraal AZA 50 mg, gecombineerd met lokaal clobetasolpropionaat crème 0,05%. De controlegroep bestond uit 46 patiënten die enkel lokaal clobetasolpropionaat crème 0,05% kregen. De verschillen tussen de groepen zijn niet bekend. Patiënten werden geïnstrueerd om de zalf intermitterend te smeren, waarbij mocht worden gestaakt bij verdwijnen van de symptomen. Bij opvlamming diende het smeren opnieuw te worden gestart. De ziekte ernst werd door patiënten beoordeeld door middel van een jeuk score (VAS score van 0-10). Het minimale belangrijke verschil ligt hierbij tussen de 2 en 3. [Reich 2016] De ‘observers’ gebruikten de verandering in HECSI score.

De studie is alleen geblindeerd voor de ‘observer’ en de methode van toewijzing (allocation concealment) is onbekend. Daarnaast gaat het om een kleine sample size aangezien er ook niet kon worden gepoold met andere studies. De kwaliteit van bewijs is hierdoor laag.

 

Daarnaast is er één observationele studie gepubliceerd [Oosterhaven 2017], welke hieronder wordt beschreven. Deze studie werd niet meegenomen in de GRADE beoordeling wegens lage kwaliteit van bewijs, omdat alle patiënten de behandeling van interesse kregen. Derhalve wordt deze studie ook niet meegenomen in de conclusies en bij de formulering van aanbevelingen.

 

In de observationele studie van Oosterhaven et al. zijn 30 volwassen patiënten beschreven die tot een maximum van zes jaar werden behandeld met AZA in doseringen van 50-250 mg/dag. [Oosterhaven 2017] De primaire uitkomstmaat was drug survival. Zeventien van de 30 patiënten staakten behandeling binnen drie maanden, waarvan 15 door bijwerkingen. Vijf van de overige 13 patiënten staakten therapie na drie maanden vanwege onvoldoende respons. De patiënten die langer dan drie maanden AZA gebruikten toonden allen een redelijk tot goede verbetering van het handeczeem (retrospectief vastgesteld op basis van dossieronderzoek). Bijwerkingen waren zowel objectief (verhoogde leverenzymen, verlaagd hemoglobine) als subjectief (gastro-intestinale klachten, griepachtige symptomen, artralgie, hoofdpijn, moeheid).

 

Overige kennis aangaande de werking en veiligheid van AZA komt hoofdzakelijk uit studies die zijn verricht bij patiënten met constitutioneel eczeem, inflammatoire darmziekten en transplantaties.

 

Effectiviteit

De ziekte ernst werd beoordeeld door de patiënt als een verbetering in jeuk score in de interventiegroep met een gemiddeld verschil van -1,48 (95% Bl -2,43 – -0,53) ten opzichte van de controlegroep bestaande uit patiënten die werden behandeld met clobetasolpropionaat 0,05% crème tweemaal daags.

 

De ziekte ernst beoordeeld door het studiepersoneel werd beoordeeld op basis van de HECSI score, waarbij de HECSI score verbeterde in de interventiegroep met een gemiddeld verschil van -10,79 (95% BI -16,81 – -4,77) ten opzichte van gebruik van alleen clobetasolpropionaat 0,05% crème. [Agarwal 2013]

 

De kwaliteit van leven voor patiënten en terugval werden niet gerapporteerd.

 

Veiligheid

Er werden geen bijwerkingen gemeld die leidden tot dosisreductie of staken van behandeling in beide groepen.

 

Bewijskracht van de literatuur

In de GRADE evidence tabellen is te vinden op welke manier de bewijskracht per uitkomstmaat is beoordeeld. De bewijskracht voor de uitkomstmaten is laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (detectiebias en attrition bias) en imprecisie door het geringe aantal patiënten.

 

Instructies voor gebruik

Bijwerkingen/veiligheid

 

Tabel 1. Overzicht bijwerkingen azathioprine

Zeer frequent

Virale, bacteriële en schimmelinfecties bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan en die azathioprine krijgen in combinatie met andere immunosuppressieve middelen, beenmergdepressie, leukopenie

Frequent

Trombocytopenie, misselijkheid

Incidenteel

Virale, bacteriële en schimmelinfecties, anemie, overgevoeligheidsreacties, pancreatitis, cholestase en verslechtering van leverfunctietesten

Zelden

Neoplasmen, inclusief lymfoproliferatieve aandoeningen, huidkankers (melanomen en non-melanomen), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) en “in situ”- baarmoederhalskanker, acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom, agranulocytose, pancytopenie, aplastische anemie, megaloblastische anemie, erytroïde hyperplasie, levensbedreigende leverschade, alopecia

Zeer zelden

Gevallen van PML, geassocieerd met JC-virus, zijn gemeld na gebruik van azathioprine in combinatie met andere immunosuppressieve middelen, hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD), bij gebruik in combinatie met anti-TNF-middelen, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, reversibele pneumonitis, colitis, diverticulitis en darmperforatie gerapporteerd bij de transplantatiegroep patiënten, ernstige diarree bij de patiëntengroep met inflammatoire darmziekten

Bron: SmPC tekst 2017

 

Thiopurine methyltransferase (TPMT)

Als bijwerking bij het gebruik van AZA kan beenmergsuppressie optreden. Myelosuppressie kan grotendeels voorspeld worden door tevoren een fenotypering of genotypering van het thiopurine methyltransferase (TPMT) te bepalen. De TPMT-activiteit is genetisch bepaald. Homozygotie voor het lage-activiteit allel komt bij 0,3% van de bevolking voor (TPMT <2 nmol/g.Hb/uur (Nederlandse referentiewaarde, Universitair Medisch Centrum Groningen) [Kroplin 1998]. Dit gaat vaak gepaard met acute beenmergsuppressie direct na inname van AZA vanwege accumulatie van 6-thioguanine nucleotiden (6-TGN). [Murphy 2002] Bij deze patiënten wordt het gebruik van AZA afgeraden. Bij 11% van de bevolking is er heterozygote voor het lage-activiteit allel. Bij deze groep patiënten wordt een verlaagde dosering van AZA geadviseerd. Ook op basis van de RCT van Meggit et al. lijkt het aangewezen de dosis AZA op de TPMT activiteit af te stemmen om myelosuppressie te beperken. [Meggitt 2006]

 

Het AZA metabolisme is erg complex en uitgebreid. [Al Hadity 2005] De laatste jaren is hier steeds meer onderzoek naar gedaan en steeds meer over bekend. Naast TPMT zijn meerdere enzymen betrokken bij de omzetting van AZA in de verschillende werkzame metabolieten. Dat betekent dat het meten van TPMT niet alle myelotoxiciteit en niet het risico op overige bijwerkingen zal voorspellen. Ook kan de TPMT activiteit licht veranderen gedurende de behandeling. Voorts kan toxiciteit bepaald worden door interactie met andere medicatie. De voorschrijver dient zich hiervan bewust te zijn. Het op regelmatige basis controleren van het bloedbeeld blijft van essentieel belang.

De laatste jaren is er, vooral bij patiënten met chronische darmziekten maar ook bij andere (huid)aandoeningen, steeds meer ervaring met het meten van de twee belangrijkste metabolieten van AZA: 6-thioguanine nucleotide (6-TGN) en methylated-6-methyl-mercaptopurine (6-MMP). 6-TGN zorgt voor het immunosuppressieve effect, maar te hoge waarden (boven 350) zijn een risico voor myelotoxiciteit. Hoge waarden van 6-MMP (boven 5700) vormen een risico voor het ontwikkelen van leverfunctiestoornissen en subjectieve bijwerkingen. Het meten van deze metabolieten kan inzicht geven in het AZA metabolisme van de individuele patiënt. Omdat deze metingen kostbaar zijn en niet in alle ziekenhuizen kunnen worden uitgevoerd, adviseert de werkgroep niet om dit standaard te meten. Maar in het geval van onverklaarbare bijwerkingen of het uitblijven van effectiviteit bij een adequate AZA dosering, kan het meten van de metaboliet spiegels van toegevoegde waarde zijn.

 

Wanneer er voor wordt gekozen om voorafgaand aan de AZA behandeling geen TPMT activiteit of genotypering te bepalen, is het essentieel om op regelmatige basis het bloedbeeld te controleren alvorens de dosering AZA wordt opgehoogd (bij voorkeur elke week gedurende de eerste maand).

 

Tabel 2. TPMT activiteit en gerelateerde AZA dosis

Groepen

TPMT activiteit*

(nmol/g.Hb/uur)

Advies maximum dosis na proefbehandeling 2 weken

(mg/kg)

Geen activiteit (homozygote mutatie)

<2

Niet gebruiken

Lage activiteit (heterozygoot)

2–37,5

1

Normale activiteit (homozygoot wild type)

>37,5

2,5-3

Onbekende activiteit*

 

2-2,5

*Bij (nog) onbekende TPMT activiteit kan de dosis, na proefdosering, worden opgehoogd naar maximaal 2-2,5 mg/kg per dag, op voorwaarde dat er tijdens de proefperiode 1x per week controle van bloedbeeld plaatsvindt, en ook wekelijks gedurende de eerste 2 weken na dosisverhoging.

 

NB. Het bepalen van TPMT is niet altijd mogelijk en de bepaling duurt lang. TPMT genotypering kan worden aangevraagd bij het Erasmus MC. Indien er gestart wordt met de behandeling met AZA, zonder dat de TPMT waarde bekend is, begin dan met een proefdosering (zie kopje ‘Doseringen’) en controleer het bloedbeeld op regelmatige basis. Ook bij patiënten met een lage TPMT enzym activiteit wordt AZA in lage doses gegeven. Daarbij zijn ook frequente laboratorium controles nodig om bijwerkingen op het beenmerg tijdig op te kunnen werken en dosis aanpassingen te kunnen doen (zie tabel 2). Let op dat andere laboratoria hun eigen referentiewaarden kunnen hebben die afwijken van de in tabel 2 genoemde.

 

Dosering

Vanwege de valkuilen met betrekking tot beenmergsuppressie alsmede wegens frequent voorkomende intestinale intolerantie wordt aangeraden om eerst gedurende twee weken op proef een lage dosis (50 mg/dag) te geven, met na één en twee weken controle van het bloedbeeld. [Siegel 2005] Als het geneesmiddel wordt verdragen kan vervolgens bij een TPMT-waarde in het normale bereik de dosis worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag en bij intermediaire waarden naar 1–1,5 mg/kg/dag. [Al Hadithy 2005, Siegel 2005] Vervolgens dient gecontroleerd te worden op eventuele myelosuppressie twee, vier en acht weken na overgang op de therapeutische dosis. Daarna kan iedere drie maanden worden gecontroleerd. Ook als TPMP-waarde niet bekend is kan de dosis worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg per dag op voorwaarde dat het bloedbeeld gedurende twee weken na dosisverhoging eenmaal per week gecontroleerd wordt (zie tabel 3).

 

De dosis AZA kan worden uitgeslopen, maar mag ook abrupt gestopt worden.

 

Dosisaanpassing

Bij pre-existente nier- en/of leverfunctiestoornissen dient azathioprine aan de lage kant van het spectrum gedoseerd te worden. Bij het voorschrijven van azathioprine aan ouderen dient hier eveneens rekening mee te worden gehouden. Bij het ontwikkelen van nier- en/of leverfunctiestoornissen dient de dosis verlaagd te worden.

Bij misselijkheid kan de dosis eventueel (tijdelijk) worden verlaagd.

Bij leukocyten <4,0 x 109/l of trombocyten <100 x 109/l dient de dosis te worden verlaagd.

Bij overgevoeligheidssyndromen (eosinofilie) en leukocyten <2,5 x 109/l dient azathioprine te worden gestaakt.

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

Absolute contra-indicaties voor het gebruik van AZA zijn overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen (zie SmPC tekst), ernstige infecties, vaccinatie met levende vaccins, zwangerschap, het geven van borstvoeding en een actieve kinderwens (zowel man als vrouw, tot drie maanden na de behandeling met AZA). [SmPC tekst, Sidbury 2014]

 

Relatieve contra-indicaties

Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliëmie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties).

 

Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen, waaronder azathioprine, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve aandoeningen en andere maligniteiten, met name huidkankers (melanoom en non-melanoom), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) en ‘in situ’-baarmoederhalskanker. Het verhoogde risico lijkt verband te houden met de mate en de duur van de immunosuppressie. Er is gemeld dat het staken van de immunosuppressie partiële regressie van de lymfoproliferatieve aandoening kan opleveren. Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. [SmPC tekst]

 

Interacties

Gelijktijdige toediening van ribavirine en AZA wordt niet aangeraden, omdat ribavirine de werkzaamheid van azathioprine kan verlagen en de toxiciteit ervan kan verhogen. Ook rifampicine kan de werkzaamheid van AZA verlagen (hepatotoxisch). Zo mogelijk dient de gelijktijdige toediening van cytostatica of van middelen met een mogelijke remmende werking op het beenmerg te worden vermeden. Bij de toediening van levende vaccins bestaat het risico op ernstige, mogelijk fatale infecties. Allopurinol versterkt de werking en de toxische effecten van AZA, wat kan leiden tot een beenmergdepressie en pancytopenie. De kans op myelosuppressie neemt toe bij de combinatie met ACE remmers, trimetroprim/sulfamethoxazol, cimetidine, indometacine en aminosalicylzuurderivaten (zoals mesalazine en sulfasalazine) (de laatste vooral bij patiënten met een deficiëntie van het enzym TPMT). Bij gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva of infliximab dient rekening te worden gehouden met overmatige immunosuppressie. Bij een combinatie met clozapine is een verhoogd risico op agranulocytose. Bij een combinatie met antistollingsmiddelen dient de stolling nauwlettend gevolgd te worden, omdat AZA het anticoagulerend effect kan remmen, waardoor hogere doses anticoagulantia nodig kunnen zijn. [SmPC tekst, Sidbury 2014]

 

Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA-schade en mogelijke fotocarcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

 

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Gevallen van vroeggeboorte, laag geboortegewicht en spontane abortus zijn gemeld bij AZA gebruik door moeder of vader. AZA heeft geen invloed op de mannelijke fertiliteit. De invloed op de vrouwelijke fertiliteit is niet bekend. AZA en 6-MP passeren de placenta. Het advies is om het gebruik van AZA in de zwangerschap te beperken tot patiënten met ernstige ziekte, met name als er geen veiliger alternatief beschikbaar is. Het gebruik van AZA wordt tijdens het geven van borstvoeding ontraden. Voor verdere informatie, zie ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’ in de Nederlandse richtlijn Constitutioneel Eczeem. [NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

Monitoring

Bij voorschrijven van azathioprine is intensieve controle door middel van laboratoriumonderzoek en monitoring van de huid noodzakelijk. De monitoring staat beschreven in onderstaande tabel. De ernst van het handeczeem dient te worden bepaald middels de Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

 

Tabel 3. Monitoringsschema behandeling met AZA bij handeczeem, bij normale TPMT waarden

Parameter

Bij intake

 

1 en 2 weken na proef dosering**

Periode in weken

 

Tijdens onderhouds- dosering
(elke 3 mnd.)

4

8

12

Photographic guide for severity of hand eczema*

x

 

x

x

x

x

TPMT (optioneel)**

x

 

 

 

 

 

Bloedonderzoek

 

 

 

 

 

 

Hb, leukocyten, trombocyten

x

x

x

x

x

x

Leukocyten differentiatie

x

x

x

x

x

x

ALAT, ɣ-GT

x

x

x

x

x

x

Serum creatinine

x

 

x

x

x

x

HIV§

x

 

 

 

 

 

HBV/HCV§

x

 

 

 

 

 

Zwangerschap§

x

 

 

 

 

 

* Ernst handeczeem bepalen middels Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

** Bij lage TPMT activiteit: na 1 en 2 weken proefdosis, daarna na 2, 4 en 8 weken, en vervolgens elke 3 maanden. Bij onbekende TPMT geldt hetzelfde schema, maar ook wekelijks gedurende de eerste 2 weken na verhoging van de dosering.

§ Uitsluiten (anamnestisch of testen).

Op indicatie: urinezuur.

 

NB. Bovenstaand monitoringsschema werd opgesteld op initiatief van de NVDV.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

 

P: patiënten met matig tot chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse

I: systemische middelen (alitretinoïne, acitretine, azathioprine, ciclosporine-A, methotrexaat)

C: placebo, geen behandeling, ander middel

O: zie hieronder

 

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities, waarbij de indeling van effectiviteit en veiligheid wordt aangehouden in de tekst:

  • Ziekte ernst beoordeeld door patiënt:
    Verbetering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van de uitkomst van de studie in PaGA.
  • Ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel:
    Verandering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van uitkomst studie in PGA.
  • Kwaliteit van leven:
    Verandering vanaf baseline na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld door middel van de uitkomstmaat DLQI.
  • Bijwerkingen:
    Proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.
  • Terugval na staken van de behandeling:
    Proportie patiënten met terugval op enig tijdstip.

 

Zoekstrategie

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), observationele, niet-gerandomiseerde studies en retrospectieve evaluatiestudies werden geselecteerd op toepasbaarheid na een uitvoerige zoekopdracht in EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Daarbij werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie (zoekstrategie t/m 2016). [Christoffers 2019] Deze zoekstrategie is opnieuw verricht op 07-06-2017. De zoekopdracht naar observationele studies is verricht op 9 oktober 2017 met een zoekdatum van 2007 t/m 2017. Voor deze uitgangsvraag werd geselecteerd op studies over systemische behandelmethodes. Beide zoekstrategieën zijn toegevoegd als zoekverantwoording.

 

Resultaten

Er werden in totaal 893 studies gevonden op basis van de zoekstrategie naar RCT’s voor handeczeem en 1222 studies binnen de zoekstrategie naar observationele studies. Er zijn uiteindelijk 20 studies geïncludeerd op basis van bovenstaande inclusie en exclusie criteria. Voor de GRADE beoordeling werden geen observationele studies meegenomen. Specifieke redenen voor exclusie per studie zijn benoemd in de tabel in de evidence tabellen. In totaal werden zeven RCT’s geïncludeerd voor alle middelen tezamen, waarbij er alleen voor ciclosporine en alitretinoïne resultaten van studies konden worden gepoold. Voor methotrexaat zijn er geen RCT’s geïncludeerd. Vooral voor alitretinoïne is er voldoende bewijs beschikbaar en praktisch alle uitkomstmaten worden behandeld in de studies naar dit middel. Zie de evidence tabellen voor een overzicht van de GRADE beoordelingen. Een overzicht van de observationele studies is tevens te vinden in de evidence tabellen.

Referenties

  1. Agarwal US, Besarwal RK. Topical clobetasol propionate 0.05% cream alone and in combination with azathioprine in patients with chronic hand eczema: an observer blinded randomized comparative trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(1):101-3.
  2. Al Hadithya AFY, de Boer NKH, Derijks LJJ, Eschere JC, Mulder CJJ, Brouwers JRBJ. Thiopurines in inflammatory bowel disease: pharmacogenetics, therapeutic drug monitoring and clinical recommendations. Digestive and Liver Disease 2005;37:282–297.
  3. Bissonnette R, Worm M, Gerlach B, Guenther L, Cambazard F, Ruzicka T, et al. Successful retreatment with alitretinoin in patients with relapsed chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2010;162(2):420-6.
  4. Christoffers WA, Politiek K, Coenraads PJ, van der Schaft J, de Bruin-Weller MS, Schuttelaar ML. Drug survival of cyclosporine in the treatment of hand eczema: a multicentre, daily use study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(1):63-6.
  5. Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019;Apr 26;4.
  6. Coenraads PJ, Van Der Walle H, Thestrup-Pedersen K, Ruzicka T, Dreno B, De La Loge C, Viala M, Querner S, Brown T, Zultak M. Construction and validation of a photographic guide for assessing severity of chronic hand dermatitis. Br J Dermatol. 2005; Feb;152(2):296-301.
  7. Diepgen TL, Pfarr E, Zimmermann T. Efficacy and tolerability of alitretinoin for chronic hand eczema under daily practice conditions: results of the TOCCATA open study comprising 680 patients. Acta Derm Venereol. 2012;92(3):251-5.
  8. Dirschka T, Reich K, Bissonnette R, Maares J, Brown T, Diepgen TL. An open-label study assessing the safety and efficacy of alitretinoin in patients with severe chronic hand eczema unresponsive to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol. 2011;36(2):149-54.
  9. Dua J, Gallacher N, Warburton K, S.M. Cooper SM. Our experience with alitretinoin in the management of patients with chronic, severe hand eczema. British Association of Dermatologists. 2013;169 (Suppl. 1), pp129–137.
  10. Farmacotherapeutisch Kompas. Online beschikbaar op www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  11. Fowler JF, Graff O, Hamedani AG. A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of alitretinoin (BAL4079) in the treatment of severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroid therapy. J Drugs Dermatol. 2014;13(10):1198-204.
  12. Granlund H, Erkko P, Eriksson E, Reitamo S. Comparison of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate in the treatment of severe chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1996;76(5):371-6.
  13. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Comparison of the influence of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate treatment on quality of life in chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1997;77(1):54-8.
  14. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Long-term follow-up of eczema patients treated with cyclosporine. Acta Derm Venereol. 1998;78(1):40-3.
  15. Khoury R, Sheva B, Shalom G, Cohen A. Alitretinoin for the treatment of patients with severe refractory chronic hand eczema. Am Acad Dermatol. 2016;74(5): AB42.
  16. Kroplin T, Weyer N, Iven H. Determination of thiopurine methyltransferase activity in erythrocytes using 6-thioguanine as the substrate. Advances in experimental medicine and biology. 1998;431.
  17. Kumari V, Timm K, Kuhl AA, Heine G, Worm M. Impact of systemic alitretinoin treatment on skin barrier gene and protein expression in patients with chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2016;175(6):1243-50.
  18. Lynde C, Cambazard F, Ruzicka T, Sebastian M, Brown TC, Maares J. Extended treatment with oral alitretinoin for patients with chronic hand eczema not fully responding to initial treatment. Clin Exp Dermatol. 2012;37(7):712-7.
  19. Megitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of azathioprine 2011, Br J Dermatol. 2011; 165(4): 711-34.
  20. Murphy L-A, Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression. British Journal of Dermatology. 2002; 147: 308–315.
  21. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel Eczeem. Utrecht: NVDV, 2019). Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  22. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Psoriasis. Utrecht: NVDV, 2017. Online beschikbaar op www.nvdv.nl.
  23. Oosterhaven JA, Politiek K, Schuttelaar MA. Azathioprine treatment and drug survival in patients with chronic hand eczema - results from daily practice. Contact Dermatitis. 2017;76(5):304-7.
  24. O'Shea PM, Lugo-Somolinos A. Methotrexate versus Acitretin in the Treatment of Chronic Hand Dermatitis. J Drugs Dermatol. 2015;14(12):1389-91.
  25. Politiek (a): Politiek K, Christoffers WA, Coenraads PJ, Schuttelaar MA. Alitretinoin and acitretin in severe chronic hand eczema; results from a retrospective daily practice study. Dermatol Ther. 2016;29(5):364-71.
  26. Politiek (b): Politiek K, van der Schaft J, Christoffers WA, Coenraads PJ, van den Reek JM, de Jong EM, et al. Drug survival of methotrexate treatment in hand eczema patients: results from a retrospective daily practice study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(8):1405-7.
  27. Reich A, Riepe C, Anastasiadou Z, Medrek K, Augustin M, Szepietowski JC, Ständer S. Itch Assessment with Visual Analogue Scale and Numerical Rating Scale: Determination of Minimal Clinically Important Difference in Chronic Itch. Acta Derm Venereol. 2016;96:978–980.
  28. Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG, Brouwer MWD, Gerbens LAA, Bos JD, Spuls PI. Methotrexate versus azathioprine in patients with atopic dermatitis: 2-year follow-up data. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018;141:825-827.e10.
  29. Ruzicka T, Larsen FG, Galewicz D, Horvath A, Coenraads PJ, Thestrup-Pedersen K, et al. Oral alitretinoin (9-cis-retinoic acid) therapy for chronic hand dermatitis in patients refractory to standard therapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Dermatol. 2004;140(12):1453-9.
  30. Schram ME, Roekevisch E, Leefland MM, Bos JD, Schmitt J, Spuls PI. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema.J Allergy Clin Immunol. 2011;128:353-359.
  31. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014; Aug;71(2):327-49.
  32. Siegel CA, Sands BE. Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 1–16.
  33. SmPC teksten. Online beschikbaar op www.cbg-meb.nl.
  34. Swart EL, Van der Waal RIF, Van Doorn MBA. Systemische medicatie in de dermatologie (3e druk). Houten: Prelum. 2015; p. 63-67.
  35. Thaci D, Augustin M, Westermayer B, Kamps A, Hennig M. Effectiveness of alitretinoin in severe chronic hand eczema: PASSION, a real-world observational study. J Dermatolog Treat. 2016;27(6):577-83.
  36. Thestrup-Pedersen K, Andersen KE, Menné T, Veien NK. Treatment of Hyperkeratotic Dermatitis of the Palms (Eczema Keratoticum) with Oral Acitretin. A Singe-blind Placebo-controlled Study. Acta Derm Venereol. 2001;81:353-355.

Evidence tabellen

Summary of Findings tabellen GRADE

De tabellen met ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ en ‘risk of bias’ tabellen van de studies die via GRADE uitgewerkt zijn, zijn niet in deze bijlage opgenomen. Deze zijn via de NVDV op te vragen.

 

Azathioprine 50mg once daily with topical clobetasol propionate 0.05% cream twice daily compared to topical clobetasol propionate 0.05% cream twice daily for patients with chronic hand eczema not or insufficient reactive to topical corticosteroid therapy of high class

Patient or population: patients with chronic hand eczema not or insufficient reactive to topical corticosteroid therapy of high class

Setting: Secondary care setting as a single-centre study in a department of Dermatology in India

Intervention: Azathioprine 50mg once daily with topical clobetasol propionate 0.05% cream twice daily

Comparison: topical clobetasol propionate 0.05% cream twice daily

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with topical clobetasol propionate 0.05% cream twice daily

Risk with Azathioprine 50mg once daily with topical clobetasol propionate 0.05% cream twice daily

Disease severity according to patients
assessed with: itching score: improvement from baseline
Scale from: 0 to 10
follow up: 24 weeks

The mean disease severity according to patients was -4.57

The mean disease severity according to patients in the intervention group was 1,48 lower (2,43 lower to 0,53 lower)

-

91
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW b,c

Azathioprine in combination with usage of intermittently clobetasol cream may result in a small effect that may not be an important reduction in itch when compared with clobetasol cream only. MID of VAS itch estimated between 2 and 3 (Reich et al 2016).

Disease severity according to physician
assessed with: HECSI score
Scale from: 0 to 360
follow up: 24 weeks

The mean disease severity according to physician was -11.46

The mean disease severity according to physician in the intervention group was 10,79 lower (16,81 lower to 4,77 lower)

-

91
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW d

Azathioprine in combination with usage of intermittently clobetasol cream may reduce the disease severity according to physician slightly when compared to clobetasol cream only.

Change from baseline in health related quality of life according to patient - not measured

No study adressed this outcome.

 

-

-

We are very uncertain about the effect of azathioprine in combination with usage of intermittently clobetasol cream on the health related quality of life.

Proportion of patients that dropped out due to adverse events or needed action in medication use due to adverse events
follow up: 24 weeks

None of the patients using azathioprine and cream or cream only reported any side effect requiring reduction of dosage or discontinuation of treatment. In the study it was not stated which side effects they were interested in.

 

91
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW b,c

Azathioprine in combination with usage of intermittently clobetasol cream may result in little to no difference in proportion of participants that dropped out due to adverse events or needed action for in medication use when compared to topical clobetasol cream only.

Number of patients that relapsed at any time point during the study - not measured

No study adressed this outcome.

 

-

-

We are very uncertain about the effect of azathioprine in combination with usage of intermittently clobetasol cream on the number of patients that relapsed when compared to clobetasol cream only.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. Agarwal 2013

b. Downgraded one level for serious risk of bias (unclear risk of bias for detection bias and attrition bias).

c. Downgraded one level for serious imprecision. Although the study size is very small, we already downgraded for risk of bias and decided to only downgrade once for imprecision.

d. Downgraded two levels for very serious imprecision due to very small sample size.

 

Karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies (observationeel)

Author (year of publication)

Study design

Patients (N)

Inclusion criteria

Follow-up

Outcome measures

Results

Lost to follow-up

Comments

Oosterhaven 2017

Azathioprine treatment and drug survival in patients with chronic hand eczema – results from daily practice

Retrospective study

Intervention: azathioprine start 50 to 125 mg/day and at discontinuation 50 to 250 mg/day

30 patients

Adult patients with severe chronic hand eczema who were treated with azathioprine (between January 2000 and 16 December 2015).

Patients with concomitant mild atopic dermatitis on other body areas were also included.

 

-

Drug survival

17/30 patients discontinued treatment prior to the 3-month assessment: 15 because of adverse effects. 5/13 patients discontinued treatment at some point following the 3-month assessment, because of insufficient responsiveness or non-responsiveness. These patients all had moderate to good improvement of their hand eczema. 1 patient discontinued treatment with azathioprine because of remission after 13.6 months. 2 patients, who had used azathioprine for approximately 3 and 6 years, were still treated at data lock. Their hand eczema was in full remission at that time.

-

 

 

Exclusietabel

Artikel

Reden van exclusie

Al Dhubaibi 2018

Review

Bissonnette 2009

Zelfde populatie gebruikt als Ruzicka 2008, studie naar herbehandeling met alitretinoïne

Garritsen 2017

Geen geschikte uitkomstmaten

Granlund 1998

Pseudo-gerandomiseerd

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd : 21-11-2019

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
  • Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over handeczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met handeczeem. Deze richtlijn is als aanvulling op de huidige richtlijnen Contacteczeem en Constitutioneel Eczeem van de NVDV. [NVDV Richtlijn Contacteczeem 2013, NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem, zoals dermatologen, huisartsen, bedrijfsartsen, huidtherapeuten en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar als folder op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder). Wetenschappelijke verenigingen zoals de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Nederlands huisartsengenootschap (NHG), Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE), Patiëntenfederatie Nederland en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) werden voor knelpuntenanalyse en deelname aan de werkgroep uitgenodigd. Tevens zijn Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) en Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde. De Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) werd uitgenodigd voor de commentaarronde. NHG, NVH, NVZ en VIG participeerden alleen in de commentaarronde en namen geen deel aan de werkgroep. Er werd geen reactie ontvangen van de NFU en ZN.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NCvB

ArbeidsDermatologisch Centrum, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVAB

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

F. Blok, dermatoloog

Dermatologisch Centrum Utrecht, NVDV

T.M. Bruggink, allergoloog

Spaarne Gasthuis, Haarlem, NVvAKI

Mw. dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog Participatie t/m september 2018

Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVDV

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Bureau NVDV, Utrecht

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVAB

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVDV

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Bureau NVDV, Utrecht

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Rijnstate Arnhem, V&VN

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, V&VN

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Dermato-Allergologie, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVDV

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie vanaf december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris),

participatie t/m december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog, ondersteuning GRADE

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVDV

Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

 

Werkgroeplid

Nevenfunctie

Gemelde belangen (firma en activiteit)

Ondernomen actie (indien van toepassing)

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Geen

GSK, consultatie/advisering (niet in dienst)

Almirale, consultatie/adivsering, wetenschappelijk onderzoek (niet in dienst)

Geen

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

F. Blok, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

T.M. Bruggink, allergoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Geen

Geen

Geen

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Geen

Geen

Geen

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Geen

GSK, bijdrage e-learning handeczeem (onbezoldigd)

Geen

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Geen

Geen

Geen

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Geen

Geen

Geen

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Geen

Geen

Geen

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Geen

GSK, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

DEB-Stoko, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

 

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat er patiëntenvertegenwoordigers zitting hadden in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan HPN en VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnendatabase onder aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep handeczeem heeft in 2017-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. De werkgroep heeft per uitgangsvraag uitkomstmaten opgesteld. Deze uitkomstmaten werden gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende modules vermeld.

Het percentage patiënten met self-rated/investigator-rated goede of excellente controle van symptomen werd gebruikt als primaire uitkomstmaat. Secundaire uitkomstmaten waren reductie in ernst van het handeczeem, bijwerkingen en time until relapse.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Voor de modules lokale therapie, fototherapie en systemische therapie werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie. Deze review werd gepubliceerd in april 2019. [Christoffers 2019] Voor de overige modules werden losse zoekstrategieën uitgevoerd.

Studies met deelnemers gediagnosticeerd met handeczeem, ongeacht de onderliggende oorzaak, werden geselecteerd. Het handeczeem was in alle gevallen chronisch en varieerde van matig ernstig tot ernstig en betrof verschillende vormen (dyshidrotisch, atopisch, orthoergisch, contactallergisch, beroepsgebonden en mengbeelden). De termen ‘eczeem’ en ‘dermatitis’ werden beide geaccepteerd als het om de handen ging. Daarnaast zijn de termen ‘pompholyx’, ‘dyshidrosis’ en ‘pulpitis’ meegenomen. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews) en studies waarin verschillende dermatologische aandoeningen werden bestudeerd waarin de gegevens van handeczeem niet afzonderlijk waren weergegeven. Studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

De aldus gevonden studies werden door de arts-onderzoekers van de NVDV (YY en AS en in een later stadium mede door MH en LT) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en de vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie werd een derde persoon gevraagd (JvE). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst werd gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV en eventueel werkgroepleden van de modules. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De zoekstrategieën en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden bij de zoekverantwoording. De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies werden overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. Alle bijlagen zijn opgenomen in een separaat document.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De module Systemische therapie is met de GRADE-methode uitgewerkt.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van vooraf opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de Summary of Findings tabellen in de evidence tabellen.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse-onderzoek

Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

 

 

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde observationele studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- of EBRO-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Ook Glaxo-Smith Kline werd uitgenodigd voor het leveren van commentaar in verband met gegeven toestemming voor gebruik van wetenschappelijke studies. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor het kopje ‘Autorisatie’.

 

Literatuur

  • Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 26;4.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Contacteczeem. Utrecht: NVDV, 2013. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2014. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2019. Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.