Alitretinoïne bij handeczeem

Laatst beoordeeld: 21-11-2019

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van alitretinoïne bij de behandeling van patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse?

Aanbeveling

Alitretinoïne 30 mg is de eerste keuze systemische therapie bij volwassenen met ernstig chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden.

 

Alitretinoïne 30 mg is minder effectief bij volwassenen met vesiculeus handeczeem; bij deze groep kan behandeling met ciclosporine een alternatief zijn.

 

Indien na 12 weken behandeling met alitretinoïne verbetering van het handeczeem optreedt wordt aanbevolen patiënten tot 24 weken te behandelen en daarna behandeling te staken.

 

Alitretinoïne lijkt effectief bij herbehandeling van volwassen patiënten met chronisch handeczeem en kan eveneens leiden tot remissie wanneer tijdens eerdere behandeling met alitretinoïne remissie niet werd bereikt. Indien recidief optreedt na staken wordt een herbehandeling van 24 weken aanbevolen.

Overwegingen

De kwaliteit van het bewijs is redelijk voor alitretinoïne 30 mg. Voor de lagere doseringen is de kwaliteit van bewijs laag tot zeer laag. Over deze doseringen valt dus ook geen goede aanbeveling te doen. De studies die zijn verricht hadden een looptijd van 24 weken. Wat betreft bijwerkingen is er dan ook niet meer bekend dan wat er gedurende 24 weken is geregistreerd. Daardoor valt er geen aanbeveling te doen omtrent langdurige behandeling. Een actieve zwangerschapswens maakt het niet mogelijk om alitretinoïne te gebruiken. Strikte zwangerschapspreventie gecombineerd met een maandelijkse zwangerschapstest is noodzakelijk. Daarnaast dienen er frequente bloedcontroles uit te worden gevoerd. Mogelijk is alitretinoïne niet even effectief bij alle subtypen: met name bij vesiculeus handeczeem is het effect twijfelachtig. [Ruzicka 2008] Toch overstijgen de voordelen van het effect van alitretinoïne 30 mg volgens de werkgroep de nadelen. Het gebruik van het middel is volgens de werkgroep goed haalbaar, aangezien het een inname van een enkel tablet per dag betreft.

 

Indien recidief optreedt na behandeling met alitretinoïne wordt een herbehandeling van 24 weken aanbevolen. Bij het ontwikkelen van milde klachten na staken van alitretinoïne verdient het de voorkeur om eerst opnieuw met lokale corticosteroïden te behandelen.

 

Er zijn head-to-head studies nodig om alitretinoïne te vergelijken met andere systemische middelen die off-label worden voorgeschreven voor handeczeem om een adequate plaatsbepaling van deze middelen in het therapeutisch algoritme te bepalen.

Inleiding

Alitretinoïne is een retinoïd. Het effect van retinoïden kan waarschijnlijk worden verklaard door het effect dat deze middelen hebben op cel proliferatie, cel differentiatie, apoptose, angiogenese, keratinisatie, sebum secretie en immunomodulatie. Waar andere retinoïden specifieke antagonisten zijn van RAR of RXR receptoren, bindt alitretinoïne aan receptoren van beide typen. Het exacte werkingsmechanisme van alitretinoïne bij handeczeem is onbekend. Het is aangetoond dat alitretinoïne immunomodulatoire en anti-inflammatoire effecten heeft die relevant zijn bij huidontsteking. CXCR3 liganden en CCL20 chemokines, die tot expressie worden gebracht in eczemateuze huid, worden geremd door alitretinoïne in door cytokines gestimuleerde keratinocyten en dermale endotheelcellen. Verder onderdrukt alitretinoïne de expansie van door cytokines geactiveerde subsets van leukocyten en antigeen presenterende cellen. In mensen heeft alitretinoïne slechts minimaal effect op de sebum secretie. Alitretinoïne is op het moment van schrijven van deze richtlijn het enige geregistreerde systemische middel in Nederland voor alle typen van ernstig chronisch handeczeem. Het middel is zeer teratogeen en is daarom absoluut gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen. Het wordt geadviseerd om twee anticonceptieve methoden te gebruiken tijdens het gebruik van alitretinoïne.

Van alle systemische medicamenten voor handeczeem is alitretinoïne het middel waar het meeste onderzoek naar is verricht. Het middel is alleen geregistreerd voor gebruik bij volwassenen.

Conclusies

Alitretinoïne 30 mg

Effectiviteit alitretinoïne 30 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem

Redelijk

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door de patiënt en het studiepersoneel op basis van proportie patiënten dat een effect in respectievelijk PaGA-score en PGA haalt (volgens studies ‘clear’ of ‘almost clear’) vanaf baseline.

 

Alitretinoïne 30 mg verbetert de ernst van het handeczeem waarschijnlijk aanzienlijk in vergelijking met placebo volgens patiënten en studiepersoneel.

 

Fowler 2014, Ruzicka 2008

 

Redelijk

Uitkomstmaat: kwaliteit van leven beoordeeld door de patiënt

 

Alitretinoïne 30 mg verbetert de kwaliteit van leven (Skindex-29) bij patiënten met handeczeem waarschijnlijk in vergelijking met placebo.

 

Ruzicka 2008

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten met recidief op enig tijdstip na behandeling

 

Het effect van alitretinoïne 30 mg op het aantal patiënten met handeczeem dat recidiveert in vergelijking met placebo na het staken van de behandeling is onzeker.

 

Fowler 2014

 

Veiligheid alitretinoïne 30 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem

Laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de behandeling van 24 weken) stopt vanwege bijwerkingen of proportie patiënten met bijwerking leidend tot dosisreductie of extra medicatie.

 

Alitretinoïne 30 mg zou meer bijwerkingen in vergelijking met placebo kunnen veroorzaken, maar het is onbekend hoeveel patiënten stoppen door bijwerkingen.

 

Fowler 2014, Ruzicka 2008

 

Alitretinoïne 20 mg

Effectiviteit alitretinoïne 20 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem

Laag

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door de patiënt en studiepersoneel op basis van proportie patiënten dat een effect in respectievelijk PaGA-score en PGA haalt (volgens studies ‘clear’ of ‘almost clear’) vanaf baseline.

 

Alitretinoïne 20 mg lijkt de ernst van het handeczeem te verminderen volgens patiënten en studiepersoneel in vergelijking met placebo.

 

Ruzicka 2004

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: kwaliteit van leven beoordeeld door patiënt

 

Kwaliteit van leven (DLQI) zou kunnen verbeteren tijdens behandeling met alitretinoïne, met een trend richting positievere effecten bij hogere doseringen.

 

De werkgroep is onzeker over het effect van alitretinoïne 20 mg op de beoordeling van de kwaliteit van leven (DLQI) in vergelijking met placebo, vanwege een kleine studiepopulatie, hoge aantallen drop outs tijdens de studie en een onbekend verschil in effect tussen de groepen.

 

Ruzicka 2004

 

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten met een recidief op enig tijdstip na behandeling

 

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de gevonden RCT.

 

Ruzicka 2004

 

Veiligheid alitretinoïne 20 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem

Zeer laag

Uitkomstmaat: proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de van de behandeling van 24 weken) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking leidend tot dosisreductie of extra medicatie.

 

De werkgroep is onzeker over het aantal patiënten dat voortijdig stopt door bijwerkingen bij het gebruik van alitretinoïne 20 mg in vergelijking met placebo.

 

Ruzicka 2004

 

Alitretinoïne 10 mg

Effectiviteit alitretinoïne 10 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem

Redelijk

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door de patiënt en studiepersoneel op basis van proportie patiënten dat een effect in respectievelijk PaGA-score en PGA haalt (volgens studies ‘clear’ of ‘almost clear’) vanaf baseline.

 

Alitretinoïne 10 mg vermindert de ernst van het handeczeem waarschijnlijk licht in vergelijking met placebo volgens patiënten en studiepersoneel.

 

Ruzicka 2008, Ruzicka 2004

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: kwaliteit van leven beoordeeld door patiënt

 

Kwaliteit van leven (DLQI) zou kunnen verbeteren tijdens behandeling met alitretinoïne, met een trend richting positievere effecten bij hogere doseringen.

 

De werkgroep is onzeker over het effect van alitretinoïne 10 mg op de beoordeling van de kwaliteit van leven (DLQI) in vergelijking met placebo, vanwege een kleine studiepopulatie, hoge aantallen drop outs tijdens de studie en een onbekend verschil in effect tussen de groepen.

 

Ruzicka 2004

 

-

Uitkomstmaat: proportie patiënten met recidief op enig tijdstip na behandeling

 

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de gevonden RCT.

 

Ruzicka 2008; Ruzicka 2004

 

Veiligheid alitretinoïne 10 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met matig tot ernstig chronisch handeczeem

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking leidend tot dosisreductie of extra medicatie.

 

De werkgroep is onzeker over het aantal patiënten dat voortijdig stopt door bijwerkingen bij het gebruik van alitretinoïne 10 mg in vergelijking met placebo.

 

Ruzicka 2004

Samenvatting literatuur

Drie dubbel geblindeerde gerandomiseerde placebo gecontroleerde studies zijn geïncludeerd voor de bewijsvoering van deze uitgangsvraag. Namelijk de interventionele studies van Ruzicka et al. (2004 en 2008) en Fowler et al. (2014). [Ruzicka 2004, Ruzicka 2008, Fowler 2014] De uitkomstmaten zijn gepoold per dosering van 10, 20 en 30 mg en zijn vergelijkbaar tussen de studies. De evidence tabellen en de tekst zijn ook op deze manier opgebouwd.

 

Twee RCT’s vergeleken alitretinoïne 30 mg met placebo voor matig tot ernstig handeczeem en scoorden ziekte ernst op een Patient Global Assessment (PaGA) en Physicians Global Assessment (PGA) schaal (clear, almost clear, mild, moderate, severe). Respons werd gedefinieerd als een PaGA of PGA score van ‘clear’ of ‘almost clear’ na 12 of 24 weken. Het aantal patiënten met bijwerkingen werd beschreven, maar niet het aantal patiënten dat uitviel door bijwerkingen behalve door hoofdpijn. [Ruzicka 2008, Fowler 2014] In totaal werden 1210 patiënten geïncludeerd. De uitkomstmaten kwaliteit van leven (gescoord door middel van de Skindex-29) en het aantal patiënten dat terugval in PGA had werden alleen beschreven door Fowler et al. (2014). Hiervoor werden respectievelijk 596 en 127 patiënten geïncludeerd.

 

Eén RCT vergeleek alitretinoïne 20 mg met placebo en includeerde in totaal 158 patiënten. De uitkomstmaten voor ziekte ernst zijn vergelijkbaar met bovenstaande twee studies. [Ruzicka 2004] Daarnaast werd uitval door bijwerkingen besproken en de kwaliteit van leven werd geanalyseerd door middel van de DLQI. Deze studie vergeleek ook alitretinoïne 10 mg bij patiënten met matig tot ernstig handeczeem. Deze studie kon worden gepoold met Ruzicka et al. (2008) en dit leidde in totaal tot 781 patiënten voor de uitkomstmaten ziekte ernst door middel van de PGA en PaGa. [Ruzicka 2004 en 2008] Voor het beoordelen van de uitkomstmaten kwaliteit van leven gescoord op basis van de DLQI en het aantal patiënten dat uitviel door bijwerkingen bij matig tot chronisch handeczeem werden 158 patiënten geïncludeerd. [Ruzicka 2004]

 

Bissonnette et al. beschrijven een placebo gecontroleerde trial die focust op herbehandeling. [Bissonnette 2009] Deze studie is geëxcludeerd, omdat de randomisatie gebaseerd is op resultaten van de bovenstaande BACH (Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Eczema) studie van Ruzicka et al. [Ruzicka 2008] Dit leidt tot een over- dan wel onderschatting van een aantal uitkomstmaten door een groot risico op bias.

 

Naast de RCT’s werden er ook acht observationele studies gevonden in de systematische zoekactie over het gebruik van alitretinoïne bij chronisch handeczeem. [Diepgen 2012, Dirschka 2010, Dua 2013 (abstract), Khoury 2016 (abstract), Kumari 2016, Lynde 2012, Politiek 2016a, Thaci 2016] Deze studies zijn niet meegenomen in de GRADE beoordeling, omdat het om case series gaat en bovenstaande RCT’s van voldoende kwaliteit zijn. Een samenvatting van de literatuur is in te zien in het overzicht van de karakteristieken en resultaten van de observationele studies in de evidence tabellen.

 

Effectiviteit

Alitretinoïne 30 mg vs placebo

De ziekte ernst wordt gescoord door middel van de PaGA en PGA. Het aantal responders volgens de patiënt was 143/1000 voor placebo en 392/1000 voor alitretinoïne 30 mg (RR 2,74, 95% BI 2,17 – 3,47). Het aantal responders zoals beoordeeld door studiepersoneel was 155/1000 voor placebo en 430/1000 voor alitretinoïne 30 mg (RR 2,77, 95% BI 2,22 – 3,46). Het aantal patiënten dat een terugval had vanaf het einde van de behandeling tot 72 weken na behandeling waren 10/1000 (RR 3,22, 95% BI 0,18 – 58,27). De kwaliteit van leven, gemeten met de Skindex-29, verbeterde bij patiënten die alitretinoïne gebruikten (een score van -33 vs. -15, p<0,001).

 

Alitretinoïne 20 mg vs placebo

Het aantal responders volgens de patiënt was 115/1000 voor placebo en 313/1000 voor alitretinoïne 20 mg (RR 2,71, 95% BI 1,35 – 5,43). Het aantal responders zoals beoordeeld door studiepersoneel was 269/1000 voor placebo en 401/1000 voor alitretinoïne 20 mg (RR 1,49, 95% BI 0,94 – 2,34). De kwaliteit van leven verbeterde bij patiënten die alitretinoïne in een hoge dosis gebruikten. Het is onbekend of dit om alitretinoïne 20 mg ging.

 

Alitretinoïne 10 mg vs placebo

Het aantal responders volgens de patiënt was 141/1000 voor placebo en 240/1000 voor alitretinoïne 10 mg (RR 1,70, 95% BI 1,23 – 2,36). Het aantal responders zoals beoordeeld door studiepersoneel was 194/1000 voor placebo en 309/1000 voor alitretinoïne 10 mg (RR 1,59, 95% BI 1,20 – 2,10). De kwaliteit van leven verbeterde bij patiënten die alitretinoïne in een hoge dosis gebruikten, dus de werkgroep neemt aan dat dit niet voor de dosis van 10 mg geldt.

 

Veiligheid

Het aantal patiënten dat uitviel of dosis reductie nodig hadden door bijwerkingen is onbekend. Ruzicka et al. rapporteerden wel het aantal patiënten dat uitviel door hoofdpijn bij 30 mg alitretinoïne: 4% van de patiënten en 1% in de controlegroep. In Fowler et al. had 73% van de patiënten die alitretinoïne 30 mg gebruikten bijwerkingen in vergelijking met 52% van de patiënten in de controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van alitretinoïne waren hoofdpijn, misselijkheid, blozen en verhoogde triglyceriden waarden. Dit is deels vergelijkbaar met de bijwerkingen die Ruzicka et al. rapporteerden. In die studie werden ook droge lippen en erytheem genoemd als bijwerkingen, alsook een verlaagd TSH bij 30 mg alitretinoïne gebruik.

Het aantal patiënten dat uitviel door bijwerkingen bij alitretinoïne 10 en 20 mg gebruik was lager: 63 per 1000 vs. 51 per 1000 in de controle groep (RR 1,22, 95% BI 0,4 – 4,37).

 

Zie hieronder voor een overzicht van de bijwerkingen van alitretinoïne (tabel 1).

 

Bewijskracht van de literatuur

In de GRADE evidence tabellen is te vinden op welke manier de bewijskracht per uitkomstmaat is beoordeeld. De bewijskracht voor de uitkomstmaten is over het algemeen redelijk. Gezien het grote aantal patiënten dat uitvalt gedurende de drie studies is er afgewaardeerd voor risk of bias. Over het algemeen is de bewijskracht gewaardeerd als redelijk. Voor enkele uitkomstmaten zoals voor bijwerkingen of terugval is de bewijskracht gewaardeerd als laag tot zeer laag door imprecisie of indirectheid door respectievelijk een laag aantal geïncludeerde patiënten en het niet overeenkomen van de uitkomstmaat in de studies. Sommige auteurs van de drie studies waren werkzaam bij de firma’s die de studies gesponsord hebben of hadden andere vormen van mogelijke belangenverstrengeling.

 

Instructies voor gebruik

Bijwerkingen/veiligheid

Tabel 1. Overzicht bijwerkingen alitretinoïne

Zeer vaak (≥ 1/10)

Hoofdpijn; hypertriglyceridemie; verlaagd HDL; hypercholesterolemie

Vaak (≥ 1/100 < 1/10)

Anemie; verhoogd ijzerbindend vermogen; lager aantal monocyten; hoger aantal trombocyten; verminderde TSH-waarde; verminderde waarde voor vrij T4; depressie; duizeligheid; conjunctivitis; droge ogen; geïrriteerde ogen; oorsuizen; blozen; hypertensie; misselijkheid; droge mond; braken; verhoogde transaminasewaarde; droge huid; droge lippen; cheilitis; eczeem; dermatitis; erytheem; alopecia; artralgie; myalgie; vermoeidheid; verhoogd creatininefosfokinase in het bloed

Soms (≥ 1/1.000 < 1/100)

Wazig zien; cataract; epistaxis; dyspepsie; pruritus; huiduitslag; afschilferende huid; asteatotisch eczeem; exostose (hyperostose); ankyloserende spondylitis

Zelden (≥ 1/10.000 < 1/1.000)

Goedaardige intracraniale hypertensie; vasculitis

Niet bekend

Anafylactische reacties; overgevoeligheid; stemmingswisselingen; suïcidale ideeën; verminderd nachtelijk zicht; inflammatoire darmziekten; perifeer oedeem

Bron: SmPC tekst 2015

 

Dosering

De dosering van alitretinoïne capsules 30 mg is eenmaal daags gedurende12 tot 24 weken per kuur. Indien na 12 weken het handeczeem nog steeds ernstig is, dient stopzetten van de behandeling te worden overwogen. Dosisaanpassing kan worden overwogen in de volgende situaties:

Bij patiënten met diabetes, obesitas, cardiovasculaire risicofactoren of een stoornis van het lipidenmetabolisme, kan tijdens de behandeling een frequentere controle van lipidenwaarden of bloedglucose noodzakelijk zijn. Het wordt aanbevolen deze patiënten te laten starten met 10 mg, eenmaal daags en, indien nodig, de dosis te verhogen tot 30 mg/dag.

In het geval van hyperlipidemie (bij nuchtere triglyceriden >5 mmol/l en/of bij totaal cholesterol van >8 mmol/l) kan de startdosering van 30 mg/dag worden verlaagd naar 10 mg/dag.

Wanneer dosisreductie ongewenst is, of leidt tot een flare van het eczeem, kan handhaving van alitretinoïne in een dosering van 30 mg/dag worden overwogen met het gebruik van co-medicatie (deze adviezen gelden alleen voor een behandelduur van 24 weken):

Voor hypertriglyceridemie: gemfibrozil 600 mg 2dd. Werking binnen één week. Mild bijwerkingenpatroon (met name gastro-intestinale klachten). Alternatieven zijn ciprofibraat 100 mg 1dd en bezafibraat 400 mg 1dd. Indien na 2-4 weken geen effect van gemfibrozil, overleg met internist aangeraden.

Voor hypercholesterolemie: start statine in overleg met internist. Cave: interactie met alitretinoïne waardoor verhoogde kans op myotoxiciteit.

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

  • Zwangerschap(swens) en lactatie. Alitretinoïne is teratogeen. Adequate anticonceptie vereist bij vrouwen: laag gedoseerd progesteron (‘minipil’) volstaat niet als anticonceptivum
  • Overgevoeligheid voor alitretinoïne, voor andere retinoïden of in het geval van een allergie voor pinda of soja
  • Ernstige nierfunctiestoornis
  • Ernstige leverfunctiestoornis
  • Alcoholabusis
  • Hepatitis
  • Sterk verhoogde serumlipidenspiegels (m.n. nuchter triglyceriden >5 mmol/l (cave acute pancreatitis))
  • Erfelijke fructose intolerantie (zeldzaam)

 

Relatieve contra-indicaties

  • Leverinsufficiëntie
  • Nierinsufficiëntie
  • Hyperlipidemie
  • Hypervitaminose A
  • Hypothyreoïdie
  • Ernstige depressie, suïcidaliteit
  • Alitretinoïne wordt afgeraden voor gebruik in kinderen (i.v.m. premature sluiting epifysaire schijven)

 

Voor een uitgebreid overzicht van alle andere contra-indicaties voor de behandeling met alitretinoïne raadpleegt u de SmPC tekst.

 

Interacties

  • Tetracyclinen: verhoogde kans op benigne intracraniële hypertensie
  • Methotrexaat: verhoogde kans op hepatitis
  • Fenytoïne: toename biologische beschikbaarheid fenytoïne
  • Carbamazepine: afname biologische beschikbaarheid carbamazepine
  • Vitamine A: verhoogt toxiciteit
  • Antimycotica (azolen): levertoxiciteit
  • Statines: verhoogde kans op myotoxiciteit
  • Minipil: vermindering anticonceptief effect
  • Het gebruik van Sint-janskruid dient vermeden te worden gezien een mogelijke interactie met hormonale anticonceptiva. Dit maakt deze anticonceptiva minder betrouwbaar.

 

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Alitretinoïne is sterk teratogeen. Het is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. Voor alle systemische retinoïden is een zwangerschapspreventieprogramma van kracht. Dit omvat voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

  • Verplichting tot het verkrijgen van ondertekend informed consent.
  • Vrouwen moeten ten minste één, maar bij voorkeur twee elkaar aanvullende anticonceptiemiddelen gebruiken (waaronder een barrièremiddel), ook vrouwen die niet seksueel actief zijn of waarbij sprake is van amenorroe.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen adequate anticonceptie toe te passen vanaf één maand voorafgaand aan de behandeling, tijdens de behandeling en gedurende ten minste één maand na staken ervan.
  • Zwangerschap dient te worden uitgesloten met een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling en vervolgens iedere 28 dagen tijdens de behandeling. Tevens dient vijf weken na staken van de behandeling een zwangerschapstest te worden uitgevoerd.

 

Monitoring

Bij voorschrijven van alitretinoïne is intensieve controle middels laboratoriumonderzoek en monitoring van de huid noodzakelijk.

De monitoring staat beschreven in onderstaande tabel. De ernst van het handeczeem dient te worden bepaald middels de Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

 

Tabel 2. Monitoringsschema behandeling met alitretinoïne bij handeczeem

 

Parameter

 

 

Bij intake

Periode in weken*

4

8

12

24

Photographic guide for severity of hand eczema**

x

x

x

x

x

Bloedonderzoek

 

 

 

 

 

Hb, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten

x

x

Op indicatie

x

x

ALAT, ɣ-GT

x

x

x

x

x

Cholesterol, triglyceriden, HDL

x

x

x

x

Op indicatie

TSH, FT4

x

x

Op indicatie

x

Op indicatie

Glucose

x

Op indicatie

Op indicatie

Op indicatie

Op indicatie

Serum creatinine

x

Op indicatie

Op indicatie

Op indicatie

Op indicatie

Zwangerschapstest (urine)*

x

x

x

x

x

Afhankelijk van patiënt en eventuele co-medicatie kunnen de controles frequenter plaatsvinden.

* Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient tevens controle 5 weken na staken behandeling plaats te vinden.

** Ernst handeczeem bepalen middels Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

 

NB. Bovenstaand monitoringsschema werd opgesteld op initiatief van de NVDV.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

 

P: patiënten met matig tot chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse

I: systemische middelen (alitretinoïne, acitretine, azathioprine, ciclosporine-A, methotrexaat)

C: placebo, geen behandeling, ander middel

O: zie hieronder

 

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities, waarbij de indeling van effectiviteit en veiligheid wordt aangehouden in de tekst:

  • Ziekte ernst beoordeeld door patiënt:
    Verbetering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van de uitkomst van de studie in PaGA.
  • Ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel:
    Verandering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van uitkomst studie in PGA.
  • Kwaliteit van leven:
    Verandering vanaf baseline na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld door middel van de uitkomstmaat DLQI.
  • Bijwerkingen:
    Proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.
  • Terugval na staken van de behandeling:
    Proportie patiënten met terugval op enig tijdstip.

 

Zoekstrategie

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), observationele, niet-gerandomiseerde studies en retrospectieve evaluatiestudies werden geselecteerd op toepasbaarheid na een uitvoerige zoekopdracht in EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Daarbij werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie (zoekstrategie t/m 2016). [Christoffers 2019] Deze zoekstrategie is opnieuw verricht op 07-06-2017. De zoekopdracht naar observationele studies is verricht op 9 oktober 2017 met een zoekdatum van 2007 t/m 2017. Voor deze uitgangsvraag werd geselecteerd op studies over systemische behandelmethodes. Beide zoekstrategieën zijn toegevoegd als zoekverantwoording.

 

Resultaten

Er werden in totaal 893 studies gevonden op basis van de zoekstrategie naar RCT’s voor handeczeem en 1222 studies binnen de zoekstrategie naar observationele studies. Er zijn uiteindelijk 20 studies geïncludeerd op basis van bovenstaande inclusie en exclusie criteria. Voor de GRADE beoordeling werden geen observationele studies meegenomen. Specifieke redenen voor exclusie per studie zijn benoemd in de tabel in de evidence tabellen. In totaal werden zeven RCT’s geïncludeerd voor alle middelen tezamen, waarbij er alleen voor ciclosporine en alitretinoïne resultaten van studies konden worden gepoold. Voor methotrexaat zijn er geen RCT’s geïncludeerd. Vooral voor alitretinoïne is er voldoende bewijs beschikbaar en praktisch alle uitkomstmaten worden behandeld in de studies naar dit middel. Zie de evidence tabellen voor een overzicht van de GRADE beoordelingen. Een overzicht van de observationele studies is tevens te vinden in de evidence tabellen.

Referenties

  1. Agarwal US, Besarwal RK. Topical clobetasol propionate 0.05% cream alone and in combination with azathioprine in patients with chronic hand eczema: an observer blinded randomized comparative trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(1):101-3.
  2. Al Hadithya AFY, de Boer NKH, Derijks LJJ, Eschere JC, Mulder CJJ, Brouwers JRBJ. Thiopurines in inflammatory bowel disease: pharmacogenetics, therapeutic drug monitoring and clinical recommendations. Digestive and Liver Disease 2005;37:282–297.
  3. Bissonnette R, Worm M, Gerlach B, Guenther L, Cambazard F, Ruzicka T, et al. Successful retreatment with alitretinoin in patients with relapsed chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2010;162(2):420-6.
  4. Christoffers WA, Politiek K, Coenraads PJ, van der Schaft J, de Bruin-Weller MS, Schuttelaar ML. Drug survival of cyclosporine in the treatment of hand eczema: a multicentre, daily use study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(1):63-6.
  5. Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019;Apr 26;4.
  6. Coenraads PJ, Van Der Walle H, Thestrup-Pedersen K, Ruzicka T, Dreno B, De La Loge C, Viala M, Querner S, Brown T, Zultak M. Construction and validation of a photographic guide for assessing severity of chronic hand dermatitis. Br J Dermatol. 2005; Feb;152(2):296-301.
  7. Diepgen TL, Pfarr E, Zimmermann T. Efficacy and tolerability of alitretinoin for chronic hand eczema under daily practice conditions: results of the TOCCATA open study comprising 680 patients. Acta Derm Venereol. 2012;92(3):251-5.
  8. Dirschka T, Reich K, Bissonnette R, Maares J, Brown T, Diepgen TL. An open-label study assessing the safety and efficacy of alitretinoin in patients with severe chronic hand eczema unresponsive to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol. 2011;36(2):149-54.
  9. Dua J, Gallacher N, Warburton K, S.M. Cooper SM. Our experience with alitretinoin in the management of patients with chronic, severe hand eczema. British Association of Dermatologists. 2013;169 (Suppl. 1), pp129–137.
  10. Farmacotherapeutisch Kompas. Online beschikbaar op www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  11. Fowler JF, Graff O, Hamedani AG. A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of alitretinoin (BAL4079) in the treatment of severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroid therapy. J Drugs Dermatol. 2014;13(10):1198-204.
  12. Granlund H, Erkko P, Eriksson E, Reitamo S. Comparison of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate in the treatment of severe chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1996;76(5):371-6.
  13. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Comparison of the influence of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate treatment on quality of life in chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1997;77(1):54-8.
  14. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Long-term follow-up of eczema patients treated with cyclosporine. Acta Derm Venereol. 1998;78(1):40-3.
  15. Khoury R, Sheva B, Shalom G, Cohen A. Alitretinoin for the treatment of patients with severe refractory chronic hand eczema. Am Acad Dermatol. 2016;74(5): AB42.
  16. Kroplin T, Weyer N, Iven H. Determination of thiopurine methyltransferase activity in erythrocytes using 6-thioguanine as the substrate. Advances in experimental medicine and biology. 1998;431.
  17. Kumari V, Timm K, Kuhl AA, Heine G, Worm M. Impact of systemic alitretinoin treatment on skin barrier gene and protein expression in patients with chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2016;175(6):1243-50.
  18. Lynde C, Cambazard F, Ruzicka T, Sebastian M, Brown TC, Maares J. Extended treatment with oral alitretinoin for patients with chronic hand eczema not fully responding to initial treatment. Clin Exp Dermatol. 2012;37(7):712-7.
  19. Megitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of azathioprine 2011, Br J Dermatol. 2011; 165(4): 711-34.
  20. Murphy L-A, Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression. British Journal of Dermatology. 2002; 147: 308–315.
  21. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel Eczeem. Utrecht: NVDV, 2019). Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  22. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Psoriasis. Utrecht: NVDV, 2017. Online beschikbaar op www.nvdv.nl.
  23. Oosterhaven JA, Politiek K, Schuttelaar MA. Azathioprine treatment and drug survival in patients with chronic hand eczema - results from daily practice. Contact Dermatitis. 2017;76(5):304-7.
  24. O'Shea PM, Lugo-Somolinos A. Methotrexate versus Acitretin in the Treatment of Chronic Hand Dermatitis. J Drugs Dermatol. 2015;14(12):1389-91.
  25. Politiek (a): Politiek K, Christoffers WA, Coenraads PJ, Schuttelaar MA. Alitretinoin and acitretin in severe chronic hand eczema; results from a retrospective daily practice study. Dermatol Ther. 2016;29(5):364-71.
  26. Politiek (b): Politiek K, van der Schaft J, Christoffers WA, Coenraads PJ, van den Reek JM, de Jong EM, et al. Drug survival of methotrexate treatment in hand eczema patients: results from a retrospective daily practice study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(8):1405-7.
  27. Reich A, Riepe C, Anastasiadou Z, Medrek K, Augustin M, Szepietowski JC, Ständer S. Itch Assessment with Visual Analogue Scale and Numerical Rating Scale: Determination of Minimal Clinically Important Difference in Chronic Itch. Acta Derm Venereol. 2016;96:978–980.
  28. Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG, Brouwer MWD, Gerbens LAA, Bos JD, Spuls PI. Methotrexate versus azathioprine in patients with atopic dermatitis: 2-year follow-up data. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018;141:825-827.e10.
  29. Ruzicka T, Larsen FG, Galewicz D, Horvath A, Coenraads PJ, Thestrup-Pedersen K, et al. Oral alitretinoin (9-cis-retinoic acid) therapy for chronic hand dermatitis in patients refractory to standard therapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Dermatol. 2004;140(12):1453-9.
  30. Schram ME, Roekevisch E, Leefland MM, Bos JD, Schmitt J, Spuls PI. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema.J Allergy Clin Immunol. 2011;128:353-359.
  31. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014; Aug;71(2):327-49.
  32. Siegel CA, Sands BE. Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 1–16.
  33. SmPC teksten. Online beschikbaar op www.cbg-meb.nl.
  34. Swart EL, Van der Waal RIF, Van Doorn MBA. Systemische medicatie in de dermatologie (3e druk). Houten: Prelum. 2015; p. 63-67.
  35. Thaci D, Augustin M, Westermayer B, Kamps A, Hennig M. Effectiveness of alitretinoin in severe chronic hand eczema: PASSION, a real-world observational study. J Dermatolog Treat. 2016;27(6):577-83.
  36. Thestrup-Pedersen K, Andersen KE, Menné T, Veien NK. Treatment of Hyperkeratotic Dermatitis of the Palms (Eczema Keratoticum) with Oral Acitretin. A Singe-blind Placebo-controlled Study. Acta Derm Venereol. 2001;81:353-355.

Evidence tabellen

Summary of Findings tabellen GRADE

De tabellen met ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ en ‘risk of bias’ tabellen van de studies die via GRADE uitgewerkt zijn, zijn niet in deze bijlage opgenomen. Deze zijn via de NVDV op te vragen.

 

Alitretinoin 30mg compared to placebo for patients with moderate to severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroids

Patient or population: patients with moderate to severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroids

Setting:

Intervention: alitretinoin 30mg

Comparison: placebo

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo

Risk with alitretinoin 30mg

Disease severity according to patients
assessed with: PaGA of clear or almost clear (responders)
follow up: range 12 weeks to 24 weeks

143 per 1.000

392 per 1.000
(311 to 497)

RR 2.74
(2.17 to 3.47)

1210
(2 RCTs) a

⨁⨁⨁◯
MODERATE b

Alitretinoin 30 mg probably results in a large improvement of disease severity according to the patients.

Disease severity according to physician
assessed with: PGA of clear or almost clear (responders)
follow up: range 12 weeks to 24 weeks

155 per 1.000

430 per 1.000
(344 to 537)

RR 2.77
(2.22 to 3.46)

1210
(2 RCTs) a

⨁⨁⨁◯
MODERATE b

Alitretinoin 30 mg probably results in a large improvement of disease severity according to the physicians.

Change from baseline in health related quality of life
assessed with: Skindex-29
follow up: 24 weeks

The decrease from baseline at EOT in total Skindex-29 scores was significantly greater in alitretinoin- vs placebo treated patients (-33 vs -15; p<0.001).

 

596
(1 RCT) c

⨁⨁⨁◯
MODERATE d

Alitretinoin 30mg probably improves quality of life according to patients.

Proportion of patients that dropped out due to adverse events
follow up: range 24 weeks to 28 weeks

In Fowler et al. the number of patients with AE during treatment up to 7 days after EOT was for the intervention group N=216 73% and in the control group N=155 52%. Most common were headache, nausea, upper respiratory tract infection and flushing in the alitretinoin group. In Ruzicka et al. it was unclear how many people reported at least one adverse event. Headache was the most frequently reported AE (more in 30mg group than in the other two groups, N=20, 5%) and most frequent for withdrawal. No other AE led to more than two withdrawals in any group (data not published). Withdrawal because of headache: Alitretinoin N=17 , 4% and control group N=1, 1%. Most common were headache, erythema, nasopharyngitis and flushing.

 

1210
(2 RCTs) a

⨁⨁◯◯
LOW b,e

The evidence suggests that alitretinoin 30mg causes more adverse events than placebo.

Number of patients that relapsed at any time point
follow up: range 24 weeks to 72 weeks

3 per 1.000

10 per 1.000
(1 to 177)

RR 3.22
(0.18 to 58.27)

127
(1 RCT) c

⨁◯◯◯
VERY LOW d,f

We are uncertain about the effect of alitretinoin 30 mg on the number of patients that relapse.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. Fowler 2014 and Ruzicka 2008

b. Downgraded one level for serious risk of bias due to high drop out rates in both studies.

c. Fowler 2014

d. Downgraded one level for serious risk of bias due to high drop out rates during the study.

e. Downgraded one level for serious indirectness because the outcomes of the studies did not exactly match our predefined outcome. It is unclear in both studies how many patients dropped out due to AE.

f. Downgraded two levels for very serious imprecision due to very wide confidence interval (includes both appreciable harm and appreciable benefit).

 

Alitretinoin 20mg compared to placebo for patients with moderate to severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroids

Patient or population: patients with moderate to severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroids

Setting:

Intervention: alitretinoin 20mg

Comparison: placebo

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo

Risk with alitretinoin 20mg

Disease severity according to patients
assessed with: PaGA of clear or almost clear (responders)
follow up: range 12 weeks to 24 weeks

115 per 1.000

313 per 1.000
(156 to 627)

RR 2.71
(1.35 to 5.43)

158
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW b,c

Alitretinoin 20mg appears to improve disease severity according to patients.

Disease severity according to physician
assessed with: PGA of clear or almost clear (responders)
follow up: range 12 weeks to 24 weeks

269 per 1.000

401 per 1.000
(253 to 630)

RR 1.49
(0.94 to 2.34)

158
(1 RCT) a

⨁⨁◯◯
LOW b,c

Alitretinoin 20mg appears to improve disease severity according to physician.

Change from baseline in health related quality of life according to patient
assessed with: DLQI
follow up: 24 weeks

Ruzicka et al. (2004) stated that DLQI improved during treatment with a general trend to more positive effects with higher drug doses without reaching the α level of statistical significance of p=0.05.

 

158
(1 RCT) a

⨁◯◯◯
VERY LOW b,c,d

We are uncertain about the effect of alitretinoin 20 mg on the improvement of quality of life compared to placebo.

Proportion of patients that dropped out due to adverse events
follow up: range 12 weeks to 24 weeks

51 per 1.000

63 per 1.000
(17 to 224)

RR 1.22
(0.34 to 4.37)

158
(1 RCT) a

⨁◯◯◯
VERY LOW b,e

We are uncertain about the effect of alitretinoin 20mg on withdrawal due to adverse events.

Number of patients that relapsed at any time point - not measured

No study addressed this outcome.

 

-

-

We are very uncertain about the effect of alitretinoin 20mg on the number of patients that relapsed at any time point during the study.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).
CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. Ruzicka 2004

b. Downgraded one level for serious risk of bias due to high drop out rates during the study. (attrition bias)

c. Downgraded one level for serious imprecision due to small sample size.

d. Downgraded one level for serious indirectness due to unknown difference in effect between groups.

e. Downgraded two levels for very serious imprecision due to small sample size and due to very wide confidence interval (includes both appreciable harm and appreciable benefit).

 

Alitretinoin 10mg compared to placebo for patients with moderate to severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroids

Patient or population: patients with moderate to severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroids

Setting:

Intervention: alitretinoin 10mg

Comparison: placebo

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo

Risk with alitretinoin 10mg

Disease severity according to patients
assessed with: PaGA of clear or almost clear (responders)
follow up: range 12 weeks to 24 weeks

141 per 1.000

240 per 1.000
(174 to 334)

RR 1.70
(1.23 to 2.36)

781
(2 RCTs) a

⨁⨁⨁◯
MODERATE b

Alitretinoin 10mg probably improves disease severity according to patients slightly.

Disease severity according to physician
assessed with: PGA of clear or almost clear (responders)
follow up: range 12 weeks to 24 weeks

194 per 1.000

309 per 1.000
(233 to 408)

RR 1.59
(1.20 to 2.10)

781
(2 RCTs) a

⨁⨁⨁◯
MODERATE b

Alitretinoin 10mg probably improves disease severity according to physicians slitghly.

Change from baseline in health related quality of life
assessed with: DLQI
follow up: 24 weeks

Ruzicka et al. (2004) stated that DLQI improved during treatment with a general trend to more positive effects with higher drug doses without reaching the α level of statistical significance of p=0.05.

 

158
(1 RCT) c

⨁◯◯◯
VERY LOW b,d,e

We are uncertain about the effect of alitretinoin 10 mg on the improvement of quality of life compared to placebo.

Proportion of patients that dropped out due to adverse events
follow up: 24 weeks

In Ruzicka et al. (2008) it was unclear how many people dropped out because of adverse events. Headache was the most frequently reported AE and most frequent for withdrawal (N=6 vs. N=1 in control group, both 1%). No other AE led to more than two withdrawals in any group (data not published). In Ruzicka et al. (2004) withdrawal because of headache was N=1 (1%) and unknown for control group.

 

158
(1 RCT) c

⨁◯◯◯
VERY LOW b,f

We are uncertain about the effect of alitretinoin 10mg on drop out due to adverse events.

Number of patients that relapsed at any time point - not measured

No study addressed this outcome.

 

-

-

We are very uncertain about the effect of alitretinoin 10mg on the number of patients that relapsed at any time point.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. Ruzicka 2004 and Ruzicka 2008

b. Downgraded one level for serious risk of bias due to high drop out rates in both studies (attrition bias).

c. Ruzicka 2004

d. Downgraded one level for serious indirectness due to unknown effect between groups.

e. Downgraded one level for serious imprecision due to small sample size.

f. Downgraded two levels for very serious imprecision due to inclusion of null effect and appreciable benefit or harm and small sample size.

 

Karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies (observationeel)

Author (year of publication)

Study design

Patients (N)

Inclusion criteria

Follow-up

Outcome measures

Results

Lost to follow-up

Comments

Diepgen 2012

Efficacy and Tolerability of Alitretinoin for Chronic Hand Eczema Under Daily Practice Conditions: Results of the TOCCATA Open Study Comprising 680 Patients

Non-interventional observational open study

(TOCCATA)

Intervention: oral alitretinoin (Toctino®, 30 or 10 mg daily)

680 patients

Patients with severe chronic hand eczema (CHE) unresponsive to potent topical corticosteroids during routine medical practice*

Stratification at baseline morphology: Vesicular/pompholyx, hyperkeratotic rhagadiform and fingertip.

Max 24 weeks

Investigation of effectiveness and tolerability of alitretinoin, and collection of structured data under daily dermatological practice conditions.

Subtypes of hand eczema defined according to the German guidelines “Guideline on the management of hand eczema” after the PGA for definition of severity of HE, helped by a validated photographic guide.

Overall assessment of effectiveness and tolerability by patient

 

333 (49%) patients completed treatment ahead of schedule (45% stated “clearance of hand eczema”). 57% of patients achieved a PGA rating of “clear” or “almost clear” hands with a continuous increase in response observed during the treatment course.

Slightly higher response rates (61%) were observed for patients rated PGA-moderate at the beginning and slightly lower rates (53%) for patients rated PGA-severe at baseline.

Total of 298 ADR were recorded in 23% of the 680 patients with headache as the most frequent one (7.5%) followed by increased blood triglycerides (4.9%) and increased blood cholesterol (3.8%). Serious adverse drug reactions were documented in only four (0.6%) patients (lymphatic oedema, paranoia, recto-sigmoiditis and soft-tissue swelling).

NS

272 patients completed treatment ahead of schedule other than clearance of HE

(Reasons: patient decision, Insufficient efficacy, AE /ADR (n=42), lab. value change, patient did not return, other)

*inclusion criteria:
- Disease duration ≥ 3 months or > 2 flares within the last 12months
- pretreatment with topical corticosteroids
- no long-lasting healing under adequate topical treatment
- no other active severe skin diseases or acute skin infections dominating the clinical picture

From visit T3 onwards (week 12), treatment could be stopped if patient showed total clearance.

Level B because of large study group, clear inclusion criteria, long follow up. Comparative in dose, but no placebo.

Dirschka 2010

An open-label study assessing the safety and efficacy of alitretinoin in patients with severe chronic hand eczema unresponsive to topical corticosteroids

Open-label study

Intervention: oral alitretinoin 30mg 1dd for up to 24 weeks

249 patients

 

CHE ≥ 6 months, aged 18–75 years old and unresponsive to standard treatment including topical corticosteroids.

24 weeks

NS

They evaluated safety and efficacy of alitretinoin: adverse events, Physician’s Global Assessment (response defined as a rating of ‘clear’ or ‘almost clear’, and partial response defined as ‘clear’ almost clear’ or ‘mild disease’), modified Total Lesion Symptom Score (mTLSS), Patient’s Global Assessment, extent of disease, intensity of pain and pruritus as determined by visual analogue scale (VAS) and a categorical scale for pruritus.

Alitretinoin was well tolerated when given for up to 24 weeks. Dose reduction occurred in 16.5% of patients. Dose interruption was required for 15.7% of patients, most commonly for headache. AEs and laboratory changes comprised effects typical of the retinoid class. A PGA response of ‘clear’ or ‘almost clear’ was reported for 46.6% of patients. Results of VAS and categorical assessments of pruritus provided supporting evidence of efficacy, and treatment was assessed as providing meaningful benefits to patients.

190 (76.3%) completed the full 24 weeks

59 (23.7%) were prematurely withdrawn from the study

 

Dua 2013

Our experience with alitretinoin in the management of patients with chronic, severe hand eczema

Prospective study

Intervention: alitretinoin 30mg or 10mg for 4 to 36 weeks

28 patients

 

Adults with severe, chronic hand eczema unresponsive to potent topical corticosteroids.

4-36 weeks

PGA ‘clear’ or ‘almost clear’, time to relapse, adverse events.

A satisfactory response (PGA score ‘clear’ or ‘almost clear’ hands): 20 patients (71%) within 24 weeks. 12 patients relapsed (60%) with an average time to relapse of 12 weeks (range1 week–9 months). 6 patients started a second course of alitretinoin. Side-effects were reported by 18 (64%); most common was headache (16 patients, 57%). 2 patients dis-continued treatment due to side-effects (neck pain; rash) and one patient died of unrelated causes.

?

Poster only

Khoury 2016

Alitretinoin for the treatment of patients with severe refractory chronic hand eczema

Prospective study

Intervention: alitretinoin

(dosage and treatment time unknown)

28 patients

 

Unresponsive patients with CHE.

-

Not specified.

They evaluated disease severity (reported by the patient) and the Dermatology Life Quality Index (DLQI).

68% of the patients reported symptoms alleviation after alitretinoin treatment (11% complete remission, 25% pronounced improvement and 32% moderate improvement). Adverse events were tolerated and self-reported adherence was satisfactory.

-

Poster only

Kumari 2016

Impact of systemic alitretinoin treatment on skin barrier gene and protein expression in patients with chronic hand eczema*

Prospective study

Intervention: alitretinoin 30 mg daily up to 27 weeks

15 patients

 

Patients with CHE who are refractory to topical corticosteroids.

Up to 27 weeks

Not specified.

They evaluated disease severity (assessed using the clinical score ‘Manuscore’ and the transepidermal water loss (TEWL))

Patients showed a significant reduction in the clinical score (P = 0.0068) after therapy with alitretinoin whereas the TEWL values before and after treatment remained stable. Analysis of skin biopsies before treatment showed a significant increase in Ki-67-positive cells in the suprabasal layer and a dysregulated expression of various skin barrier genes, such as claudin 1, loricrin, filaggrin and cytokeratin 10, which were normalized after treatment. TSLP was significantly upregulated in patients with CHE and also normalized after alitretinoin treatment and negatively correlated with filaggrin.

?

 

Lynde 2012

Extended treatment with oral alitretinoin for patients with chronic hand eczema not fully responding to initial treatment

Open-label trial

Intervention: alitretinoin 30 mg once daily

 

243 patients

3 groups:
-alitretinoin 30/30 (n=69)

-alitretinoin 10/30 (n=117)

-placebo/30 (n=57)

 

Patients with severe chronic hand eczema (CHE) who did not fully respond to initial treatment in the BACH study: rated as ‘mild’, ‘moderate’ or ‘severe’ eczema according to the Physician’s Global Assessment (PGA).

12-24 weeks.

The primary endpoint was the PGA (using a five-point, predefined scale to rate CHE severity from ‘clear’ to ‘severe’).

Secondary endpoints included the Patient’s Global Assessment (PaGA), Modified Total Lesion Symptom Score (mTLSS), extent of disease and time to response.

By the end of the follow-on study, the PGA response rate to the subsequent course of alitretinoin 30 mg was 50% and 39% in patients treated previously in BACH with 10 or 30 mg per day, respectively, and 51% in patients who previously received placebo in BACH. Alitretinoin was well tolerated, and no significant late-arising toxicities were seen.

?

 

Politiek 2016a

Alitretinoin and acitretin in severe chronic hand eczema; results from a retrospective daily practice study

Retrospective study

Intervention: Alitretinoin 30 mg/day and acitretin 20–30 mg daily

Treatment period is 12–24 weeks depending on the response.

204 patients

Adult patients having a clinical diagnosis of chronic hand eczema (≥3 months), treated with acitretin between 01-01-1994 and 01-08-2015 and/or alitretinoin between 01-09-2013 and 01-08- 2015.

 

-

Effectiveness of treatment according to the clustered physician’s global assessment (PGA) score (PGA1: good effect of treatment, PGA2: moderate effect, PGA3: failure of treatment), median time to relapse (time until retreatment or time until severe signs and symptoms of hand eczema reoccurred).

95 patients were treated with alitretinoin and 109 patients with acitretin. The main reasons for discontinuation were adverse events and cleared hand eczema, 29.5 and 27.4% in alitretinoin versus 43.1 and 23.9% in acitretin. Patients with hyperkeratotic hand eczema had most often a good effect of treatment: 68.3% in alitretinoin and 50.7% in acitretin treatment. The drug survival rates of alitretinoin and acitretin after 12, 24, 36, and 52 weeks were 69.3, 45.1, 19.6, 7.0% and 74.3, 45.5, 33.8, 23.2%, respectively.

-

 

Thaci 2016

Effectiveness of alitretinoin in severe chronic hand eczema: PASSION, a real-world observational study

Prospective study

Intervention: alitretinoin 30mg once-daily alitretinoin for 24 weeks under standard daily practise conditions

631 patients

Diagnosis of severe CHE with no limit to the duration of disease, scheduled for treatment with alitretinoin.

 

Up to 24 weeks

Effectiveness assessed by Physician Global Assessment (PGA), QoL Assessment (EQ-5D) and work impairment. Tolerability and safety were assessed by adverse event (AE) monitoring.

Of the 631 patients enrolled, 29.8% achieved a PGA rating of clear/almost clear at week 24. Mean (standard deviation) EQ-5D utility and EQ-5D visual analogue scale scores at baseline were 0.76 (0.25) and 53.6 (23.55), respectively, and increased to 0.94 (0.12) and 80.8 (19.23) at Week 24, indicating improved QoL. At baseline, 49.4%/29.1% of patients reported strong/very strong workplace impairment, respectively, and decreased to 8.5%/1.4%, respectively, at Week 24. AEs were reported in 116 (18.4%) patients. No new safety signals were observed.

In total, 279 (44.2%) patients dropped out before Week 24.

 

 

Exclusietabel

Artikel

Reden van exclusie

Al Dhubaibi 2018

Review

Bissonnette 2009

Zelfde populatie gebruikt als Ruzicka 2008, studie naar herbehandeling met alitretinoïne

Garritsen 2017

Geen geschikte uitkomstmaten

Granlund 1998

Pseudo-gerandomiseerd

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd : 21-11-2019

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
  • Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over handeczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met handeczeem. Deze richtlijn is als aanvulling op de huidige richtlijnen Contacteczeem en Constitutioneel Eczeem van de NVDV. [NVDV Richtlijn Contacteczeem 2013, NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem, zoals dermatologen, huisartsen, bedrijfsartsen, huidtherapeuten en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar als folder op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder). Wetenschappelijke verenigingen zoals de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Nederlands huisartsengenootschap (NHG), Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE), Patiëntenfederatie Nederland en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) werden voor knelpuntenanalyse en deelname aan de werkgroep uitgenodigd. Tevens zijn Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) en Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde. De Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) werd uitgenodigd voor de commentaarronde. NHG, NVH, NVZ en VIG participeerden alleen in de commentaarronde en namen geen deel aan de werkgroep. Er werd geen reactie ontvangen van de NFU en ZN.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NCvB

ArbeidsDermatologisch Centrum, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVAB

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

F. Blok, dermatoloog

Dermatologisch Centrum Utrecht, NVDV

T.M. Bruggink, allergoloog

Spaarne Gasthuis, Haarlem, NVvAKI

Mw. dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog Participatie t/m september 2018

Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVDV

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Bureau NVDV, Utrecht

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVAB

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVDV

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Bureau NVDV, Utrecht

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Rijnstate Arnhem, V&VN

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, V&VN

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Dermato-Allergologie, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVDV

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie vanaf december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris),

participatie t/m december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog, ondersteuning GRADE

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVDV

Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

 

Werkgroeplid

Nevenfunctie

Gemelde belangen (firma en activiteit)

Ondernomen actie (indien van toepassing)

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Geen

GSK, consultatie/advisering (niet in dienst)

Almirale, consultatie/adivsering, wetenschappelijk onderzoek (niet in dienst)

Geen

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

F. Blok, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

T.M. Bruggink, allergoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Geen

Geen

Geen

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Geen

Geen

Geen

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Geen

GSK, bijdrage e-learning handeczeem (onbezoldigd)

Geen

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Geen

Geen

Geen

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Geen

Geen

Geen

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Geen

Geen

Geen

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Geen

GSK, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

DEB-Stoko, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

 

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat er patiëntenvertegenwoordigers zitting hadden in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan HPN en VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnendatabase onder aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep handeczeem heeft in 2017-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. De werkgroep heeft per uitgangsvraag uitkomstmaten opgesteld. Deze uitkomstmaten werden gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende modules vermeld.

Het percentage patiënten met self-rated/investigator-rated goede of excellente controle van symptomen werd gebruikt als primaire uitkomstmaat. Secundaire uitkomstmaten waren reductie in ernst van het handeczeem, bijwerkingen en time until relapse.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Voor de modules lokale therapie, fototherapie en systemische therapie werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie. Deze review werd gepubliceerd in april 2019. [Christoffers 2019] Voor de overige modules werden losse zoekstrategieën uitgevoerd.

Studies met deelnemers gediagnosticeerd met handeczeem, ongeacht de onderliggende oorzaak, werden geselecteerd. Het handeczeem was in alle gevallen chronisch en varieerde van matig ernstig tot ernstig en betrof verschillende vormen (dyshidrotisch, atopisch, orthoergisch, contactallergisch, beroepsgebonden en mengbeelden). De termen ‘eczeem’ en ‘dermatitis’ werden beide geaccepteerd als het om de handen ging. Daarnaast zijn de termen ‘pompholyx’, ‘dyshidrosis’ en ‘pulpitis’ meegenomen. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews) en studies waarin verschillende dermatologische aandoeningen werden bestudeerd waarin de gegevens van handeczeem niet afzonderlijk waren weergegeven. Studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

De aldus gevonden studies werden door de arts-onderzoekers van de NVDV (YY en AS en in een later stadium mede door MH en LT) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en de vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie werd een derde persoon gevraagd (JvE). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst werd gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV en eventueel werkgroepleden van de modules. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De zoekstrategieën en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden bij de zoekverantwoording. De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies werden overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. Alle bijlagen zijn opgenomen in een separaat document.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De module Systemische therapie is met de GRADE-methode uitgewerkt.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van vooraf opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de Summary of Findings tabellen in de evidence tabellen.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse-onderzoek

Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

 

 

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde observationele studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- of EBRO-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Ook Glaxo-Smith Kline werd uitgenodigd voor het leveren van commentaar in verband met gegeven toestemming voor gebruik van wetenschappelijke studies. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor het kopje ‘Autorisatie’.

 

Literatuur

  • Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 26;4.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Contacteczeem. Utrecht: NVDV, 2013. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2014. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2019. Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.