Acitretine bij handeczeem

Laatst beoordeeld: 21-11-2019

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van acitretine bij de behandeling van patiënten met chronisch handeczeem?

Aanbeveling

Acitretine kan worden overwogen als off-label behandeling voor ernstig chronisch hyperkeratotisch handeczeem.

 

Alitretinoïne heeft de voorkeur boven acitretine bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd indien een behandeling met een retinoïd voor ernstig chronisch handeczeem wordt overwogen.

Overwegingen

Vanwege de zeer lage kwaliteit van bewijs en de onzekerheid over de balans tussen gewenste en ongewenste effecten acht de werkgroep het op basis van de geïncludeerde wetenschappelijke literatuur niet mogelijk concrete aanbevelingen te doen over het voorschrijven van acitretine bij ernstig chronisch hyperkeratotisch handeczeem. Vanwege het langdurig aanhoudende zeer teratogene effect van acitretine beveelt de werkgroep aan om bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd alitretinoïne voor te schrijven, gezien het veel korter aanhouden van teratogeniciteit na staken van de behandeling.

Inleiding

Acitretine is niet geregistreerd voor de behandeling van handeczeem. Het gebruik voor deze indicatie is off-label. Er is zeer beperkte evidence voor de effectiviteit van acitretine bij de behandeling van handeczeem. Daarnaast heeft acitretine een nadeling bijwerkingenprofiel vergeleken met het voor handeczeem geregistreerde retinoïd alitretinoïne (zie hieronder). [Politiek 2016a] Er is een groot verschil in teratogene werkingsduur tussen de twee middelen. Na een behandeling met alitretinoïne mag een vrouw na een maand weer zwanger worden. Bij acitretine ligt dit moment op drie jaar na het einde van het behandeling. [SmPC]

 

Acitretine is een retinoïd, een synthetisch afgeleide van vitamine A. Het inhibeert de expressie van pro-inflammatoire cytokinen (interleukine-6, migration inhibitory factor-related proteine-8 en interferon-gamma). Het werkt anti-inflammatoir en antiproliferatief, resulterend in normale differentiatie van keratinocyten en normalisatie van het epitheel.

Acitretine is zeer teratogeen en is daarom absoluut gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen. Het wordt geadviseerd om twee anticonceptieve methoden te gebruiken tijdens het gebruik van acitretine. Het middel is niet geregistreerd voor de behandeling van handeczeem, maar wordt met name voor hyperkeratotisch handeczeem off-label voorgeschreven.

Conclusies

Effectiviteit acitretine 30 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met ernstig chronisch handeczeem

Zeer laag

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door de patiënt

 

Acitretine 30 mg eenmaal daags zou jeuk kunnen verminderen, maar de werkgroep is onzeker over het effect.

De korte follow up duur en kleine studiepopulatie laten geen betrouwbare uitspraak toe over het effect van acitretine 30 mg op jeukvermindering.

 

Thestrup-Pedersen 2001

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel

 

Acitretine 30 mg eenmaal daags zou de ziekte ernst van handeczeem beoordeeld op basis van klinische symptomen kunnen verminderen, maar de werkgroep is onzeker over het effect.

 

Thestrup-Pedersen 2001

 

-

Uitkomstmaat: kwaliteit van leven beoordeeld door de patiënt

 

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de gevonden RCT.

 

Thestrup-Pedersen 2001

 

-

Uitkomstmaat: Terugval na staken van de behandeling

 

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de gevonden RCT.

 

Thestrup-Pedersen 2001

 

Veiligheid acitretine bij volwassen patiënten met ernstig chronisch handeczeem

Zeer laag

Proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.

 

Acitretine 30 mg eenmaal daags lijkt niet voor uitval door bijwerkingen te zorgen, maar de werkgroep is erg onzeker over het effect.

 

Thestrup-Pedersen 2001

Samenvatting literatuur

Eén RCT werd geïncludeerd voor de bewijsvoering voor het gebruik van acitretine bij chronisch handeczeem. Thestrup-Pedersen et al. voerden een acht weken durende eenzijdig geblindeerde placebo-gecontroleerde studie uit naar acitretine 30 mg bij 29 patiënten met de klinische diagnose van hyperkeratotisch handeczeem van de palmen. [Thestrup-Pedersen 2001] Bij enkele patiënten waren de voetzolen ook aangedaan. De diagnose was gebaseerd op het hebben van één of meer van de volgende klinische symptomen: hyperkeratose, fissuren, schilfering, jeuk en roodheid. Er werd geen histologisch onderzoek verricht. Enkele patiënten hadden een gelijktijdig bestaande psoriasis (4/29 patiënten). Epicutaan allergologisch onderzoek was negatief. Er werden 14 patiënten geïncludeerd in de interventiegroep (30-76 jaar, 71% man) en 15 in de controle groep (31-67 jaar, 73% man). De effectiviteit van het middel werd bepaald op basis van een 4-puntsschaal voor de aanwezigheid van verschillende parameters (0=afwezig, 1=licht, 2=matig, 3=ernstig). De studie heeft een korte follow-up periode, een kleine sample size, de methode van randomisatie werd niet duidelijk beschreven, blindering kon niet worden gewaarborgd en de diagnose is dubieus door het gelijktijdig bestaan van psoriasis waardoor de kwaliteit van bewijs laag is.

 

In twee retrospectieve studies werd het effect van acitretine bij chronisch handeczeem beschreven. [O’Shea 2015, Politiek 2016a] Deze studies worden hieronder kort beschreven, maar werden niet meegenomen in de GRADE-beoordeling wegens een lage steekproefgrootte en vanwege het feit dat er geen correctie voor verstorende variabelen werd verricht. De studies worden ook niet meegenomen in de conclusies en bij de formulering van aanbevelingen.

 

O’Shea et al. publiceerden een studie waarin negen volwassen patiënten werden behandeld met acitretine voor chronisch handeczeem (duur niet gerapporteerd) met een gemiddelde dosering van 27,46 mg/dag. [O’Shea 2015] Effectiviteit werd gemeten op een 3-puntsschaal (0=geen verandering of verslechtering; 1=verbetering van fissuren, erytheem en/of desquamatie; 2=remissie van deze symptomen). Na zes maanden bereikte 44% een bijna volledige/volledige remissie. Dit percentage steeg door naar 100% na 12 maanden behandeling. Op dit moment waren er nog 6/9 patiënten in de studie. Bijwerkingen waren met name te zien als afwijkingen in het laboratoriumonderzoek (stijging van cholesterol, triglyceriden en leverenzymen). Verder werden haarverlies en droogheid van de huid gezien. Bijwerkingen leidden niet tot dosisreductie.

 

Politiek et al. bestudeerden retrospectief 109 patiënten met ernstig chronisch handeczeem (≥ 3 maanden bestaand) die werden behandeld met acitretine. [Politiek 2016a] Effect werd bepaald met een retrospectieve PGA (PGA1=goed effect; PGA2=matig effect; PGA3=falen van de behandeling). Patiënten met handeczeem subtypes zonder vesikels hadden het meest vaak een goed effect van de behandeling (PGA1 na drie maanden in 52,4%). In de groep patiënten met het recurrerend vesiculeus subtype haalde slechts 26,7% PGA1 na drie maanden. Wanneer alle typen handeczeem samen worden genomen haalde 47,7% PGA1 na drie maanden. Drug survival percentages na 12, 24, 36 en 52 weken waren respectievelijk 74,3%, 45,5%, 33,8% en 23,2%. Belangrijkste redenen voor staken van de therapie waren bijwerkingen (droge mucosa in 12,8%) en complete remissie van het handeczeem. Meest voorkomende bijwerkingen waren droge mucosa (43,1%), hoofdpijn (11,0%), rash/jeuk (10,1%) en haarverlies (9,2%). Depressie of gerelateerde symptomen werden gerapporteerd bij vier patiënten (3,7%). De auteurs bestudeerden in deze studie ook patiënten die werden behandeld met alitretinoïne. In de acitretine groep staakte een groter aantal patiënten behandeling door bijwerkingen dan in de alitretinoïne groep. Het klinisch effect van beide therapieën was vergelijkbaar in deze studie.

 

Effectiviteit

Verschillende klinische symptomen werden beoordeeld tijdens de acht weken durende studie van Thestrup-Pedersen et al. De werkgroep heeft ervoor gekozen om de beoordeling van jeuk op te nemen als beoordeling van de ziekte ernst door de patiënt. Jeuk nam af met 41% bij gebruik van acitretine 30 mg eenmaal daags en 19% in de placebo groep. Dit verschil was niet statistisch significant.

 

De ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel werd geëvalueerd op basis van de verbetering in klinische symptomen vanaf baseline tot acht weken. Tussentijds zijn deze klinische symptomen beoordeeld bij vier weken. Hyperkeratose nam in de interventie groep af met 50% versus 14% in de controlegroep (p<0,005), fissuren 67% versus 10% (p<0,005), roodheid 43% versus 7%, vesikels verbeterden niet, schilfering verbeterde niet in de controlegroep, maar wel in de interventiegroep met 48% (p<0,005). Door de onderzoekers werd bepaald dat de algehele reductie van klinische symptomen met 51% afnam bij gebruik van acitretine 30 mg eenmaal daags en 9% voor de placebo groep na vier weken. Dit bleef ongeveer gelijk bij acht weken bij narekenen (50% versus 10%).

 

De patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven en informatie rondom terugval werden niet gerapporteerd.

 

Veiligheid

Geen van de patiënten viel uit tijdens de studie door bijwerkingen. De enige bijwerking die werd gerapporteerd waren droge lippen. Het is onbekend bij hoeveel patiënten dit was. Andere bijwerkingen werden niet gerapporteerd. Ook was er geen dosis verandering bij de patiënten gedurende de studie.

 

Bewijskracht van de literatuur

In de GRADE tabel in de evidence tabellen is te vinden op welke manier de bewijskracht per uitkomstmaat is beoordeeld. De bewijskracht voor de uitkomstmaten is zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (detectiebias), indirectheid wegens een korte follow-up tijd en imprecisie door het geringe aantal patiënten.

 

Instructies voor gebruik

Bijwerkingen/veiligheid

Tabel 1. Overzicht bijwerkingen acitretine

Zeer vaak (≥ 1/10)

Droge slijmvliezen, ontsteking van de slijmvliezen (bv.

conjunctivitis, xeroftalmie) wat kan leiden tot intolerantie voor contact lenzen; neusbloeding; rhinitis; droge mond; dorst; cheilitis; jeuk; alopecia; afschilfering van de huid (over het hele lichaam, met name op de handpalmen en voetzolen); afwijkende leverfunctie testen (tijdelijke, gewoonlijk reversibele verhoging van transaminases en alkalisch fosfatase); vetzuren abnormaal (tijdens behandeling met hoge doseringen acitretine is reversibel verhoging van serum triglyceriden en serum cholesterol opgetreden, met name bij patiënten met een verhoogd risico en tijdens langdurige behandeling. Een hiermee geassocieerd risico op atherogenesis kan niet worden uitgesloten als deze aandoeningen aanhouden).

Vaak (≥ 1/100 < 1/10)

Hoofdpijn; stomatitis; gasto-intestinale stoornis (bv. buikpijn, diarree, misselijkheid, braken); fragiele huid; plakkerige huid; dermatitis; abnormale haar textuur; brosse nagels; ontsteking van het nagelbed; erytheem; huidatrofie; gewrichtspijn; spierpijn; perifeer oedeem.

Soms (≥ 1/1.000 < 1/100)

Duizeligheid; wazig zien; tandvleesontsteking; hepatitis; rhagaden in de huid; dermatitis met blaarvorming; lichtgevoeligheidsreactie.

Zelden (≥ 1/10.000 < 1/1.000)

Perifere neuropathie.

Zeer zelden (< 1/10.000)

Benigne intracraniale hypertensie; nachtblindheid; ulceratieve keratitis; geelzucht; pijn in de botten; exostose (onderhoudsbehandeling kan resulteren in progressie van bestaande ruggegraatshyperostosis, met verschijning van nieuwe hyperostotische letsels en in extraskeletale calcificatie, zoals waargenomen bij langdurige systemische behandeling met retinoïden).

Niet bekend

Vulvo-vaginitis veroorzaakt door Candida albicans; type 1 overgevoeligheid; gehoorstoornissen; oorsuizen; blozen; capillair lek syndroom; retinoïnezuur syndroom; smaakstoornis; rectale bloeding; pyogeen granuloom; madarose; exfoliatieve dermatitis.

Bron: SmPC tekst 2016

 

Dosering

In verband met de individuele verschillen in absorptie en metabolisme van acitretine dient de dosering bij elke patiënt individueel te worden vastgesteld. De capsules dienen bij voorkeur eenmaal daags tijdens de maaltijd of met wat melk te worden ingenomen.

De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt 0,3-0,5 mg/kg/dag (vaak overeenkomend met 25 mg (1 capsule à 25 mg) of 30 mg (3 capsules à 10 mg) per dag) gedurende twee tot vier weken. De hierop volgende onderhoudsdosering bedraagt vaak 0,5-1,0 mg/kg/dag en moet op geleide van de ernst van het klinische beeld en de bijwerkingen worden vastgesteld. De SmPC tekst van acitretine en het Farmacotherapeutisch Kompas bevelen een maximumdosering aan van 75 mg/dag.

 

Dosisaanpassing kan worden overwogen bij patiënten met diabetes, alcoholisme, obesitas, cardiovasculaire risicofactoren of een stoornis van het lipidenmetabolisme. Bij deze patiënten kan tijdens de behandeling eveneens een frequentere controle van lipidenwaarden of bloedglucose noodzakelijk zijn.

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

  • Zwangerschap(swens) en lactatie. Acitretine is zeer teratogeen. Adequate anticonceptie vereist bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd: laag gedoseerd progesteron (‘minipil’) volstaat niet als anticonceptivum.
  • Ernstige leverinsufficiëntie
  • Ernstige nierinsufficiëntie
  • Hepatitis
  • Alcoholabusis
  • Chronisch sterk verhoogde lipidenspiegels in het bloed (met name triglyceriden >9 mmol/l, cave acute pancreatitis)
  • Overgevoeligheid voor acitretine of een van de hulpstoffen
  • Overgevoeligheid voor andere retinoïden

 

Acitretine is gecontra-indiceerd bij kinderen.

 

Relatieve contra-indicaties

  • Leverinsufficiëntie
  • Nierinsufficiëntie
  • Hyperlipidemie
  • Hypervitaminose A
  • Hypothyreoïdie
  • Ernstige depressie, suïcidaliteit

 

Interacties

  • Tetracyclinen: verhoogde kans op benigne intracraniële hypertensie.
  • Methotrexaat: verhoogde kans op hepatitis.
  • Fenytoïne: toename biologische beschikbaarheid fenytoïne.
  • Carbamazepine: afname biologische beschikbaarheid carbamazepine.
  • Vitamine A: verhoogt toxiciteit.
  • Antimycotica (azolen): levertoxiciteit.
  • Statines: verhoogde kans op myotoxiciteit.
  • Minipil: vermindering anticonceptief effect.
  • Alcohol: verhoogde kans op vorming van etretinaat (zeer teratogeen en met een langere halfwaardetijd (ongeveer 120 dagen) dan acitretin).
  • UV-straling: versterkt effect van UV-straling op de huid.
  • De gevoeligheid voor bloedglucoseverlagende middelen kan afnemen of toenemen.
  • Het gebruik van Sint-janskruid dient vermeden te worden gezien een mogelijke interactie met hormonale anticonceptiva. Dit maakt deze anticonceptiva minder betrouwbaar.

 

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Acitretine is zeer sterk teratogeen. Het is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. Voor alle systemische retinoïden is een zwangerschapspreventieprogramma van kracht. Dit omvat voor acitretine bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

  • Verplichting tot het verkrijgen van ondertekend informed consent.
  • Vrouwen moeten ten minste één, maar bij voorkeur twee elkaar aanvullende anticonceptiemiddelen gebruiken (waaronder een barrièremiddel), ook vrouwen die niet seksueel actief zijn of waarbij sprake is van amenorroe.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen adequate anticonceptie toe te passen vanaf één maand voorafgaand aan de behandeling, tijdens de behandeling en gedurende ten minste drie jaar na beëindiging van de behandeling.
  • Zwangerschap dient te worden uitgesloten met een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling en vervolgens iedere 28 dagen tijdens de behandeling. Tevens dient elke 1-3 maanden na staken van de behandeling een zwangerschapstest te worden uitgevoerd gedurende een periode van drie jaar.

 

Voor mannelijke patiënten die met acitretine worden behandeld, wijzen de beschikbare gegevens - die op het niveau van blootstelling van de moeder aan het sperma en het zaadvocht worden gebaseerd - op een mogelijk minimaal risico van teratogene effecten. Toch wordt ook aan mannelijke patiënten met klem aangeraden een zwangerschap te voorkomen.

 

Monitoring

Bij voorschrijven van acitretine is intensieve controle door middel van laboratoriumonderzoek en monitoring van de huid noodzakelijk. De monitoring staat beschreven in onderstaande tabel. De ernst van het handeczeem dient te worden bepaald middels de Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

 

Tabel 2. Monitoringsschema behandeling met acitretine bij handeczeem

 

Parameter

 

Bij intake

Periode in weken*

4

8

12

24

Photographic guide for severity of hand eczema**

x

x

x

x

x

Bloedonderzoek

 

 

 

 

 

Hb, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten

x

x

Op indicatie

x

x

ALAT, ɣ-GT

x

x

x

x

x

Cholesterol, triglyceriden, HDL

x

x

x

x

Op indicatie

Glucose

x

Op indicatie

Op indicatie

Op indicatie

Op indicatie

Serum creatinine

x

Op indicatie

Op indicatie

Op indicatie

Op indicatie

Zwangerschapstest (urine)*

x

x

x

x

x

Afhankelijk van patiënt en eventuele co-medicatie kunnen de controles frequenter plaatsvinden.

* Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient tevens controle 5 weken na staken behandeling plaats te vinden.

** Ernst handeczeem bepalen middels Photographic guide for severity of hand eczema [Coenraads 2005]. Zie appendix 1 voor dit instrument.

 

NB. Bovenstaand monitoringsschema werd opgesteld op initiatief van de NVDV.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

 

P: patiënten met matig tot chronisch handeczeem niet of onvoldoende reagerend op lokale corticosteroïden van een hoge klasse

I: systemische middelen (alitretinoïne, acitretine, azathioprine, ciclosporine-A, methotrexaat)

C: placebo, geen behandeling, ander middel

O: zie hieronder

 

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities, waarbij de indeling van effectiviteit en veiligheid wordt aangehouden in de tekst:

  • Ziekte ernst beoordeeld door patiënt:
    Verbetering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van de uitkomst van de studie in PaGA.
  • Ziekte ernst beoordeeld door studiepersoneel:
    Verandering vanaf baseline tijdens behandeling na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld proportie patiënten waarbij verbetering optreedt op basis van uitkomst studie in PGA.
  • Kwaliteit van leven:
    Verandering vanaf baseline na minimaal 12 weken. Bijvoorbeeld door middel van de uitkomstmaat DLQI.
  • Bijwerkingen:
    Proportie patiënten dat voortijdig (voor het einde van de studie) stopt met de studie/het middel vanwege bijwerkingen of proportie patiënten (%) met bijwerking dat zorgt voor actie zoals dosisreductie of extra medicatie.
  • Terugval na staken van de behandeling:
    Proportie patiënten met terugval op enig tijdstip.

 

Zoekstrategie

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), observationele, niet-gerandomiseerde studies en retrospectieve evaluatiestudies werden geselecteerd op toepasbaarheid na een uitvoerige zoekopdracht in EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Daarbij werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie (zoekstrategie t/m 2016). [Christoffers 2019] Deze zoekstrategie is opnieuw verricht op 07-06-2017. De zoekopdracht naar observationele studies is verricht op 9 oktober 2017 met een zoekdatum van 2007 t/m 2017. Voor deze uitgangsvraag werd geselecteerd op studies over systemische behandelmethodes. Beide zoekstrategieën zijn toegevoegd als zoekverantwoording.

 

Resultaten

Er werden in totaal 893 studies gevonden op basis van de zoekstrategie naar RCT’s voor handeczeem en 1222 studies binnen de zoekstrategie naar observationele studies. Er zijn uiteindelijk 20 studies geïncludeerd op basis van bovenstaande inclusie en exclusie criteria. Voor de GRADE beoordeling werden geen observationele studies meegenomen. Specifieke redenen voor exclusie per studie zijn benoemd in de tabel in de evidence tabellen. In totaal werden zeven RCT’s geïncludeerd voor alle middelen tezamen, waarbij er alleen voor ciclosporine en alitretinoïne resultaten van studies konden worden gepoold. Voor methotrexaat zijn er geen RCT’s geïncludeerd. Vooral voor alitretinoïne is er voldoende bewijs beschikbaar en praktisch alle uitkomstmaten worden behandeld in de studies naar dit middel. Zie de evidence tabellen voor een overzicht van de GRADE beoordelingen. Een overzicht van de observationele studies is tevens te vinden in de evidence tabellen.

Referenties

  1. Agarwal US, Besarwal RK. Topical clobetasol propionate 0.05% cream alone and in combination with azathioprine in patients with chronic hand eczema: an observer blinded randomized comparative trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(1):101-3.
  2. Al Hadithya AFY, de Boer NKH, Derijks LJJ, Eschere JC, Mulder CJJ, Brouwers JRBJ. Thiopurines in inflammatory bowel disease: pharmacogenetics, therapeutic drug monitoring and clinical recommendations. Digestive and Liver Disease 2005;37:282–297.
  3. Bissonnette R, Worm M, Gerlach B, Guenther L, Cambazard F, Ruzicka T, et al. Successful retreatment with alitretinoin in patients with relapsed chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2010;162(2):420-6.
  4. Christoffers WA, Politiek K, Coenraads PJ, van der Schaft J, de Bruin-Weller MS, Schuttelaar ML. Drug survival of cyclosporine in the treatment of hand eczema: a multicentre, daily use study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(1):63-6.
  5. Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019;Apr 26;4.
  6. Coenraads PJ, Van Der Walle H, Thestrup-Pedersen K, Ruzicka T, Dreno B, De La Loge C, Viala M, Querner S, Brown T, Zultak M. Construction and validation of a photographic guide for assessing severity of chronic hand dermatitis. Br J Dermatol. 2005; Feb;152(2):296-301.
  7. Diepgen TL, Pfarr E, Zimmermann T. Efficacy and tolerability of alitretinoin for chronic hand eczema under daily practice conditions: results of the TOCCATA open study comprising 680 patients. Acta Derm Venereol. 2012;92(3):251-5.
  8. Dirschka T, Reich K, Bissonnette R, Maares J, Brown T, Diepgen TL. An open-label study assessing the safety and efficacy of alitretinoin in patients with severe chronic hand eczema unresponsive to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol. 2011;36(2):149-54.
  9. Dua J, Gallacher N, Warburton K, S.M. Cooper SM. Our experience with alitretinoin in the management of patients with chronic, severe hand eczema. British Association of Dermatologists. 2013;169 (Suppl. 1), pp129–137.
  10. Farmacotherapeutisch Kompas. Online beschikbaar op www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  11. Fowler JF, Graff O, Hamedani AG. A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of alitretinoin (BAL4079) in the treatment of severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroid therapy. J Drugs Dermatol. 2014;13(10):1198-204.
  12. Granlund H, Erkko P, Eriksson E, Reitamo S. Comparison of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate in the treatment of severe chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1996;76(5):371-6.
  13. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Comparison of the influence of cyclosporine and topical betamethasone-17,21-dipropionate treatment on quality of life in chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1997;77(1):54-8.
  14. Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Long-term follow-up of eczema patients treated with cyclosporine. Acta Derm Venereol. 1998;78(1):40-3.
  15. Khoury R, Sheva B, Shalom G, Cohen A. Alitretinoin for the treatment of patients with severe refractory chronic hand eczema. Am Acad Dermatol. 2016;74(5): AB42.
  16. Kroplin T, Weyer N, Iven H. Determination of thiopurine methyltransferase activity in erythrocytes using 6-thioguanine as the substrate. Advances in experimental medicine and biology. 1998;431.
  17. Kumari V, Timm K, Kuhl AA, Heine G, Worm M. Impact of systemic alitretinoin treatment on skin barrier gene and protein expression in patients with chronic hand eczema. Br J Dermatol. 2016;175(6):1243-50.
  18. Lynde C, Cambazard F, Ruzicka T, Sebastian M, Brown TC, Maares J. Extended treatment with oral alitretinoin for patients with chronic hand eczema not fully responding to initial treatment. Clin Exp Dermatol. 2012;37(7):712-7.
  19. Megitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of azathioprine 2011, Br J Dermatol. 2011; 165(4): 711-34.
  20. Murphy L-A, Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression. British Journal of Dermatology. 2002; 147: 308–315.
  21. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel Eczeem. Utrecht: NVDV, 2019). Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  22. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Psoriasis. Utrecht: NVDV, 2017. Online beschikbaar op www.nvdv.nl.
  23. Oosterhaven JA, Politiek K, Schuttelaar MA. Azathioprine treatment and drug survival in patients with chronic hand eczema - results from daily practice. Contact Dermatitis. 2017;76(5):304-7.
  24. O'Shea PM, Lugo-Somolinos A. Methotrexate versus Acitretin in the Treatment of Chronic Hand Dermatitis. J Drugs Dermatol. 2015;14(12):1389-91.
  25. Politiek (a): Politiek K, Christoffers WA, Coenraads PJ, Schuttelaar MA. Alitretinoin and acitretin in severe chronic hand eczema; results from a retrospective daily practice study. Dermatol Ther. 2016;29(5):364-71.
  26. Politiek (b): Politiek K, van der Schaft J, Christoffers WA, Coenraads PJ, van den Reek JM, de Jong EM, et al. Drug survival of methotrexate treatment in hand eczema patients: results from a retrospective daily practice study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(8):1405-7.
  27. Reich A, Riepe C, Anastasiadou Z, Medrek K, Augustin M, Szepietowski JC, Ständer S. Itch Assessment with Visual Analogue Scale and Numerical Rating Scale: Determination of Minimal Clinically Important Difference in Chronic Itch. Acta Derm Venereol. 2016;96:978–980.
  28. Roekevisch E, Schram ME, Leeflang MMG, Brouwer MWD, Gerbens LAA, Bos JD, Spuls PI. Methotrexate versus azathioprine in patients with atopic dermatitis: 2-year follow-up data. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018;141:825-827.e10.
  29. Ruzicka T, Larsen FG, Galewicz D, Horvath A, Coenraads PJ, Thestrup-Pedersen K, et al. Oral alitretinoin (9-cis-retinoic acid) therapy for chronic hand dermatitis in patients refractory to standard therapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Dermatol. 2004;140(12):1453-9.
  30. Schram ME, Roekevisch E, Leefland MM, Bos JD, Schmitt J, Spuls PI. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema.J Allergy Clin Immunol. 2011;128:353-359.
  31. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014; Aug;71(2):327-49.
  32. Siegel CA, Sands BE. Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 1–16.
  33. SmPC teksten. Online beschikbaar op www.cbg-meb.nl.
  34. Swart EL, Van der Waal RIF, Van Doorn MBA. Systemische medicatie in de dermatologie (3e druk). Houten: Prelum. 2015; p. 63-67.
  35. Thaci D, Augustin M, Westermayer B, Kamps A, Hennig M. Effectiveness of alitretinoin in severe chronic hand eczema: PASSION, a real-world observational study. J Dermatolog Treat. 2016;27(6):577-83.
  36. Thestrup-Pedersen K, Andersen KE, Menné T, Veien NK. Treatment of Hyperkeratotic Dermatitis of the Palms (Eczema Keratoticum) with Oral Acitretin. A Singe-blind Placebo-controlled Study. Acta Derm Venereol. 2001;81:353-355.

Evidence tabellen

Summary of Findings tabellen GRADE

De tabellen met ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ en ‘risk of bias’ tabellen van de studies die via GRADE uitgewerkt zijn, zijn niet in deze bijlage opgenomen. Deze zijn via de NVDV op te vragen.

 

Acitretin oral 30 mg once daily compared to placebo for patients with chronic hand eczema not or insufficient reactive to topical corticosteroid therapy of high class

Patient or population: patients with chronic hand eczema not or insufficient reactive to topical corticosteroid therapy of high class

Setting: Secondary care setting in 4 dermatology departments or clinics in Denmark.

Intervention: Acitretin oral 30 mg once daily

Comparison: placebo

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with placebo

Risk with Acitretin oral 30 mg once daily

Disease severity according to patients
assessed with: Clinical scoring for itch with a grading system
follow up: 8 weeks

The scoring of itching as a clinical symptom was reduced by 41% after using acitretin 30 mg once daily and 19% for placebo. Authors stated this difference as not statistically significant.

 

29
(1 RCT) a

⨁◯◯◯
VERY LOW b,c,d

Acitretin once daily may reduce itch but we are very uncertain.

Disease severity according to physician by clinical symptoms
assessed with: clinical scoring in parameters by the parameters: fissuring, scaling, itch, redness and vesicle count.
follow up: 8 weeks

After 4 weeks of treatment, a 51% reduction of all symptoms was observed among patients receiving acitretin (p < 0.01) compared with a 9% reduction in the placebo group (p > 0.05). No further improvement was seen over another 4 weeks of treatment. However individual symptoms improved or deteriorated.

 

29
(1 RCT) a

⨁◯◯◯
VERY LOW c,e

Acitretin may reduce disease severity in symptoms but we are very uncertain.

Change from baseline in health related quality of life according to patient - not measured

No study adressed this outcome.

 

-

-

We are very uncertain about the effect of acitretin on the health related quality of life to patient.

Proportion of patients that dropped or needed action in medication use due to adverse events.
follow up: 8 weeks

No patients discontinued therapy because of side effects.

 

29
(1 RCT) a

⨁◯◯◯
VERY LOW b,c,d

Acitretin may not result in drop out of participants but we are very uncertain.

Number of patients that relapsed at any time point during the study - not measured

No study adressed this outcome.

 

-

-

We are very uncertain about the effect of acitretin on the number of patients that relapsed at any time point during the study.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. Thestrup-Pedersen 2001

b. Downgraded one level for serious risk of bias (detection bias).

c. Downgraded one level for serious indirectness due to the short follow up time. We are interested in a follow up of 12-24 weeks.

d. Downgraded one level for serious imprecision. Although the study size is very small, we already downgraded for risk of bias and indirectness decided to only downgrade once for imprecision.

e. Downgraded two levels for very serious imprecision due to very small sample size.

 

Exclusietabel

Artikel

Reden van exclusie

Al Dhubaibi 2018

Review

Bissonnette 2009

Zelfde populatie gebruikt als Ruzicka 2008, studie naar herbehandeling met alitretinoïne

Garritsen 2017

Geen geschikte uitkomstmaten

Granlund 1998

Pseudo-gerandomiseerd

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd : 21-11-2019

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
  • Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over handeczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met handeczeem. Deze richtlijn is als aanvulling op de huidige richtlijnen Contacteczeem en Constitutioneel Eczeem van de NVDV. [NVDV Richtlijn Contacteczeem 2013, NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem, zoals dermatologen, huisartsen, bedrijfsartsen, huidtherapeuten en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar als folder op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder). Wetenschappelijke verenigingen zoals de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Nederlands huisartsengenootschap (NHG), Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE), Patiëntenfederatie Nederland en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) werden voor knelpuntenanalyse en deelname aan de werkgroep uitgenodigd. Tevens zijn Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) en Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde. De Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) werd uitgenodigd voor de commentaarronde. NHG, NVH, NVZ en VIG participeerden alleen in de commentaarronde en namen geen deel aan de werkgroep. Er werd geen reactie ontvangen van de NFU en ZN.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NCvB

ArbeidsDermatologisch Centrum, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVAB

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Nijkerk, VMCE

F. Blok, dermatoloog

Dermatologisch Centrum Utrecht, NVDV

T.M. Bruggink, allergoloog

Spaarne Gasthuis, Haarlem, NVvAKI

Mw. dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog Participatie t/m september 2018

Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVDV

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Bureau NVDV, Utrecht

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVAB

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVDV

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Bureau NVDV, Utrecht

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Rijnstate Arnhem, V&VN

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Universitair Medisch Centrum Groningen, V&VN

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Dermato-Allergologie, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVDV

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie vanaf december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris),

participatie t/m december 2018

Bureau NVDV, Utrecht

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog, ondersteuning GRADE

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVDV

Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017

Bureau NVDV, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

 

Werkgroeplid

Nevenfunctie

Gemelde belangen (firma en activiteit)

Ondernomen actie (indien van toepassing)

Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)

Geen

GSK, consultatie/advisering (niet in dienst)

Almirale, consultatie/adivsering, wetenschappelijk onderzoek (niet in dienst)

Geen

B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

F. Blok, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

T.M. Bruggink, allergoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog

Geen

Geen

Geen

Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.

Geen

Geen

Geen

M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker

Geen

Geen

Geen

Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog

Geen

GSK, bijdrage e-learning handeczeem (onbezoldigd)

Geen

I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie

Geen

Geen

Geen

Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem

Geen

Geen

Geen

G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem

Geen

Geen

Geen

Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

Geen

GSK, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

DEB-Stoko, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)

 

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat er patiëntenvertegenwoordigers zitting hadden in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan HPN en VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnendatabase onder aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep handeczeem heeft in 2017-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. De werkgroep heeft per uitgangsvraag uitkomstmaten opgesteld. Deze uitkomstmaten werden gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende modules vermeld.

Het percentage patiënten met self-rated/investigator-rated goede of excellente controle van symptomen werd gebruikt als primaire uitkomstmaat. Secundaire uitkomstmaten waren reductie in ernst van het handeczeem, bijwerkingen en time until relapse.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Voor de modules lokale therapie, fototherapie en systemische therapie werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie. Deze review werd gepubliceerd in april 2019. [Christoffers 2019] Voor de overige modules werden losse zoekstrategieën uitgevoerd.

Studies met deelnemers gediagnosticeerd met handeczeem, ongeacht de onderliggende oorzaak, werden geselecteerd. Het handeczeem was in alle gevallen chronisch en varieerde van matig ernstig tot ernstig en betrof verschillende vormen (dyshidrotisch, atopisch, orthoergisch, contactallergisch, beroepsgebonden en mengbeelden). De termen ‘eczeem’ en ‘dermatitis’ werden beide geaccepteerd als het om de handen ging. Daarnaast zijn de termen ‘pompholyx’, ‘dyshidrosis’ en ‘pulpitis’ meegenomen. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews) en studies waarin verschillende dermatologische aandoeningen werden bestudeerd waarin de gegevens van handeczeem niet afzonderlijk waren weergegeven. Studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

De aldus gevonden studies werden door de arts-onderzoekers van de NVDV (YY en AS en in een later stadium mede door MH en LT) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en de vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie werd een derde persoon gevraagd (JvE). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst werd gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV en eventueel werkgroepleden van de modules. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De zoekstrategieën en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden bij de zoekverantwoording. De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies werden overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. Alle bijlagen zijn opgenomen in een separaat document.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De module Systemische therapie is met de GRADE-methode uitgewerkt.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van vooraf opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de Summary of Findings tabellen in de evidence tabellen.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse-onderzoek

Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

 

 

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde observationele studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- of EBRO-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Ook Glaxo-Smith Kline werd uitgenodigd voor het leveren van commentaar in verband met gegeven toestemming voor gebruik van wetenschappelijke studies. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor het kopje ‘Autorisatie’.

 

Literatuur

  • Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 26;4.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Contacteczeem. Utrecht: NVDV, 2013. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2014. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2019. Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.