Fototherapie bij handeczeem

Beoordeeld: 21-11-2019

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van foto(chemo)therapie bij de behandeling van handeczeem?

Aanbeveling

Op basis van de beperkte huidige literatuur beveelt de werkgroep PUVA (en UVA-1) aan boven UVB voor de behandeling van patiënten met handeczeem.

Overwegingen

Op basis van de geïncludeerde studies kan geen uitspraak worden gedaan over de behandelfrequentie van fototherapie. Tevens is er onvoldoende evidence-based bewijs om fototherapie te prefereren boven systemische therapie of topicale therapie, aangezien er geen vergelijkende studies zijn gevonden. Wellicht kan een nog lopende, Britse studie (ISRCTN80206075) hier meer uitkomst over geven. In deze studie wordt alitretinoïne 30 mg vergeleken met lokale bad PUVA twee keer per week gedurende 12-24 weken in ruim 500 patiënten met chronisch handeczeem.

Op basis van de gevonden literatuur kan er geen voorkeur worden gegeven voor bad-PUVA of gel-PUVA. In de dagelijkse praktijk bepalen het klinische beeld, in combinatie met de ervaring van de behandelend arts en de beschikbaarheid van de middelen de keuze voor type PUVA behandeling.

Er zijn geen studies gevonden naar re-PUVA, een behandeling waarbij acitretine gecombineerd wordt met PUVA. De werkgroep is van mening dat gezien de zeer beperkte evidence voor acitretine (zie de module Systemische therapie) en de belasting van PUVA behandeling gecombineerd met systemische therapie, re-PUVA geen plaats verdient in de standaardbehandeling van handeczeem. In uiterst therapieresistente gevallen kan re-PUVA overwogen worden.

In de beschreven studies kreeg een substantieel deel van de patiënten na het staken van de fototherapie een terugval. Fototherapie kan hierdoor gezien worden als een tijdelijke behandeling. De behandeling kan echter wel zeer nuttig en effectief zijn. Voorbeeld van patiëntengroepen die in het bijzonder gebaat kunnen zijn bij de behandeling met lichttherapie zijn patiënten met een corticofobie of met een contra-indicatie voor systemische medicatie. Fototherapie kan een tussenstap in de behandeling zijn voordat op systemische therapie wordt overgegaan.

Fototherapie is intensief, en met name UVA-1 en bad PUVA zijn tijdrovend. De keuze voor fototherapie vergt daarom een gemotiveerde, goed geïnstrueerde patiënt. Patiënten moeten voor de start van de behandeling goed voorgelicht worden over de te verwachten behandelduur, maar er dient ook besproken te worden dat het een tijdelijke behandeling betreft met kans op recidief. Daarnaast dient de patiënt therapietrouw te zijn en zich aan het behandelschema te houden.

Fototherapie wordt over het algemeen als minder intensief ervaren door patiënten wanneer het thuis gegeven wordt. De studie van Van Coevorden et al. nam naast de effectiviteit van de behandeling de impact van de behandeling en de reiskosten mee. [Van Coevorden 2004] Naast de reistijd, maakt de patiënt ook onkosten door bijvoorbeeld de afwezigheid van het werk. Van Coevorden et al. toonden aan dat orale PUVA thuis aanzienlijk minder verzuim tot gevolg had en ook resulteerde in minder reiskosten. Echter het heeft niet de voorkeur van de werkgroep om in de thuissetting orale PUVA te geven met verscheidene potentiële systemische bijwerkingen (misselijkheid, fotosensitiviteit) om slechts de handen lokaal te behandelen. Andere studies hebben aangetoond dat thuisbelichting (in psoriasis) veilig, relatief goedkoop en patiëntvriendelijker is. [Hum 2018, Nolan 2010] Nadeel is wel dat er geen professionele begeleiding is. Gegevens over de effectiviteit van thuisbelichting bij handeczeem zijn echter zeer beperkt en ontbreken bijvoorbeeld ook voor constitutioneel eczeem. Om hier een gefundeerde uitspraak over te kunnen doen, zijn meer studies nodig.

Onderbouwing

Achtergrond

Foto(chemo)therapie of lichttherapie is een bekende behandeling van constitutioneel eczeem en wordt ook toegepast voor handeczeem, al dan niet in deelbelichting. UV straling heeft verschillende effecten op de huid. Die effecten samen geven het resultaat van fototherapie. Ten eerste werkt fototherapie immuunsuppressief door suppressie van de antigeen-presenterende functie van de langerhanscellen en de inductie van apoptose van infiltrerende T-cellen. [Majoie 2009] Daarnaast leidt fototherapie tot een toename van de dikte van het stratum corneum, waardoor eczeemklachten mogelijk milder worden. [Jekler 1990] Ten slotte reduceert UVB en in mindere mate ook UVA de hoeveelheid van verscheidene microben op de huid, waaronder de Staphylococcus aureus. [Faergemann 1987]

Er zijn verschillende typen van foto(chemo)therapie. Het bekendste onderscheid bestaat uit UVA versus UVB. De golflengte van UVA is hoger dan de golflengte van UVB. UVA dringt dus dieper in de huid door. Naast deze basale indeling zijn er verschillende golflengtes van UVA en UVB beschreven, met verschillende behandelregimes. Bij de behandeling met UVA kan er met psoraleen worden gewerkt om de huid lichtgevoeliger te maken, in dit geval wordt er gesproken over PUVA. Psoraleen kan lokaal worden toegepast met trioxsaleen zoals bij bad PUVA, maar ook oraal door bijvoorbeeld het slikken van psoraleentabletten (8-Methoxypsoralen capsules).

In deze richtlijn zijn studies opgenomen met de volgende vormen van foto(chemo)therapie: breedspectrum UVB (280-315 nm), smalspectrum UVB (311-313 nm, ook bekend als TL-01 of narrowband-UVB), UVA-1 (340-400 nm), topicale en orale psoraleen plus UVA (PUVA, 315-400 nm). UVA-1 fototherapie kan worden toegepast in hoge doseringen (High Dose (HD), 130J/cm²), matige doseringen (Medium Dose (MD), 50 J/cm²) en lage doseringen (Low Dose (LD), 10J/cm²).

Behandeling van handeczeem met oppervlakkige röntgenstraling is ook beschreven in met name oudere studies, maar dit wordt inmiddels als obsoleet beschouwd en wordt niet meegenomen in deze richtlijn. Ioniserende straling is uit de gratie geraakt nadat het geassocieerd is met een hogere incidentie van non-melanoma huidkanker. [Frentz 1989] Gebruik van ioniserende straling in de behandeling van handeczeem wordt daarom afgeraden.

Conclusies

Niveau 3

Fototherapie is een effectieve behandeling voor handeczeem, waarbij PUVA en UVA-1 het meest effectief lijken.

B Brass 2015

C Sezer 2007, Rosén 1987, Adams 2007, Polderman 2003, Grattan 1991, Said 2010

Niveau 3

In de huidige studies wordt weinig gedifferentieerd naar type handeczeem. Vesiculeus handeczeem lijkt goed te reageren op PUVA.

C Tzaneva 2009, Grattan 1991, Adams 2007, Polderman 2003, Said 2010

Niveau 4

Kwalitatief goede studies naar de verschillende vormen van fototherapie of het vergelijken van fototherapie met andere behandelopties ontbreken.

D Mening werkgroep

Niveau 4

Studies over fototherapie voor de behandeling van kinderen met handeczeem ontbreken.

D Mening werkgroep

Samenvatting literatuur

UVB versus placebo

In drie studies werd de effectiviteit van UVB therapie onderzocht in vergelijking met placebo. [Bayerl 1999; Rosén 1987; Sjövall 1987] Deze studies verschillen erg in design, waardoor het niet mogelijk is de resultaten te poolen.

Bayerl et al. vergeleken een draagbare UVB unit thuis met niet gespecificeerde behandeling (waarschijnlijk topicale corticosteroïden) in 48 patiënten met arbeidsgerelateerd handeczeem. [Bayerl 1999] De UVB-groep behandelde de handen vijf dagen per week gedurende acht weken volgens een standaard behandelschema. Er werd gebruik gemaakt van een observer-rated schaal waarin symptomen van handeczeem werden gescoord (erytheem, excoriaties, lichenificatie, fissuren, infectie, squamae en jeuk). Na acht weken was in beide groepen een verbetering zichtbaar betreffende het transepidermaal waterverlies, maar er was geen evidente verbetering zichtbaar in klinische symptomen behoudens de lichenificatiecomponent (p=0,0052). Vervolgens keken de auteurs nog naar subgroepen en concludeerden dat bij mild handeczeem UVB meer effect heeft op de afname van het aantal blaasjes en excoriaties dan placebo. Deze data is echter niet reproduceerbaar en de sample size was niet berekend. In beide groepen hadden twee patiënten een exacerbatie. Nadeel van deze studie is dat het een kleine, korte studie is zonder follow-up, waarbij de patiënten en de beoordelaars niet geblindeerd waren. Daarnaast worden uitspraken op zeer kleine subgroepen (mild handeczeem) gedaan. Slechts 36/48 deelnemers maakten de studie af.

Sjövall et al. voerden een RCT uit met drie armen onder patiënten met handeczeem: lokale UVB van de handen versus placebo-belichting van de handen versus belichting van UVB op het hele lichaam. [Sjövall 1987] In totaal werden 18 deelnemers (6 per groep) vier keer per week gedurende 8 weken belicht. Hierbij werd een zelfgemaakte schaal toegepast met 3 punten: 0=verslechtering/onveranderd, 1=verbetering, 2=remissie. Alle deelnemers in de groep waarbij het hele lichaam UVB kreeg, bereikten remissie. In de groep met lokale UVB bereikten twee patiënten remissie en in de placebogroep slechts één. Hiermee was het effect van lokale UVB vergelijkbaar met placebo (RR 2,00, 95% BI 0,26 – 15,62), en UVB op het gehele lichaam vergelijkbaar met lokale UVB (RR 2,20, 95% BI 0,83 – 5,84).

Drie maanden na de studie werd de deelnemers een vragenlijst opgestuurd met de vraag of zij nog steeds in remissie waren. In de lokale UVB groep waren twee patiënten nog steeds in remissie en de overige drie kregen binnen 1-12 weken (mediaan vijf weken) een terugval. De patiënten waarbij het hele lichaam belicht was, kregen allemaal binnen 3-10 weken een terugval (mediaan zes weken). De patiënt in de placebogroep die complete remissie bereikte, kreeg na drie weken een terugval. Dit was niet statistisch significant verschillend tussen de groepen. Opgemerkt dient te worden dat dit slechts een zeer kleine studie is (n=18), welke enkele methodologische tekortkomingen had met name in het randomisatieproces en de blindering.

De RCT van Rosén et al. bevat meerdere onderdelen en vergeleek orale PUVA en met placebo en met UVB in 35 deelnemers met een links-rechts design, gecombineerd met een parallelle studie. [Rosén 1997] Behandeling duurde 12 weken, maar er werd eerder gestopt wanneer complete remissie was bereikt. Voor de vergelijking UVB versus placebo werd de ene hand belicht met UVB en de andere hand met placebo-belichting in 17 deelnemers (1 drop-out). De onderzoeker scoorde hierbij op een zelfgemaakte schaal van 0-3 de ernst van roodheid, schilfering, blaasjes, infiltratie en fissuren. Complete remissie werd niet bereikt, maar aanzienlijke verbetering werd gezien in 7/16 van de UVB behandelde handen versus 4/16 van de placebo handen (niet significant). Een reductie in ernst van 51% werd gezien aan de UVB kant, tegenover een reductie van 37% in de placebo kant (niet significant).

Na afloop van de studie werden de patiënten voor een onbekende tijd nog gevolgd. In de PUVA groep kregen 9/14 patiënten een exacerbatie na 1-8 maanden (gemiddeld drie maanden). Deze kleine studie wordt quasi-gerandomiseerd beschouwd door de manier waarop patiënten zijn ingedeeld. De behandelduur wisselde sterk tussen patiënten waardoor conclusies over ontstaan van een exacerbatie lastig te interpreteren zijn.

UVB versus bad PUVA

De RCT van Sezer et al. vergeleek lokale smalspectrum UVB met lokale PUVA drie keer per week in een links-rechts studie in 15 patiënten gedurende negen weken, met drie drop-outs. [Sezer 2007] Twee van de 12 handen behandeld met UVB bereikten remissie versus één van de 12 met PUVA (RR 2,00, 95% BI 0,21 – 19,23). In beide groepen verbeterde de ernst van het handeczeem met ongeveer 75% gescoord met de mean total clinical score, waarbij de mate van roodheid, schilfering, induratie, fissuren en jeuk wordt gescoord op een 4-puntsschaal. In beide groepen werd significante klinische vooruitgang gezien in 9/12 handen zonder significante verschillen tussen beide groepen. Een exacerbatie trad op bij vier handen uit de UVB groep en zes handen in de PUVA groep tijdens de follow-up periode van tien weken. Het betreft hier een zeer kleine studie waarbij het onduidelijk is of/hoe de deelnemers en onderzoekers geblindeerd waren en hoe de allocatie plaatsvond.

In de recente pilotstudie van Brass et al. werd lokale bad PUVA twee keer per week vergeleken met smalspectrum UVB twee keer per week in 60 patiënten gedurende 12 weken. [Brass 2018] Hierbij werd gebruik gemaakt van de mTLSS (modified Total Lesion Symptom Score) en een PGA. Zes van de 30 deelnemers in de smalspectrum UVB groep verbeterden na 12 weken vergeleken met 12/30 deelnemers uit de PUVA groep. Dit was geen significant verschil (RR 0,50, 95% BI 0,22 – 1,16). Het betreft hier een solide opgezette, kleine pilotstudie, met een relatief grote drop-out (17/60).

De eerder genoemde studie van Rosén et al. vergeleek tevens orale PUVA met UVB in een studie van 12 weken. [Rosén 1987] Alle handen die belicht werden met PUVA bereikten complete remissie (14/14), tegenover geen in de UVB groep (0/16). Remissie of aanzienlijke verbetering werd significant vaker bereikt in 14/14 van de PUVA handen versus 7/16 van de UVB handen (RR 2,19, 95% BI 1,27 – 3,77).

Orale PUVA versus placebo

De eerder beschreven studie van Rosén et al. vergeleek tevens orale PUVA met placebo. [Rosén 1987] Alle 14 deelnemers uit de PUVA groep bereikten complete remissie (14/14), tegenover 5/14 in de placebogroep. De handen in de PUVA groep verbeterden 92% in een zelf gemaakt scoringssysteem, tegenover 49% in de onbehandelde groep (p<0,001; paired t-test).

Orale PUVA versus bad PUVA

De RCT van Van Coevorden et al. vergeleek orale PUVA in de thuissetting met bad PUVA met trioxsaleen in het ziekenhuis gedurende tien weken in 158 deelnemers. [Van Coevorden 2004] Uitkomstmaten waren observer-rated ernst van het handeczeem gebaseerd op totaalscores voor roodheid, schilfering, blaasjes, infiltratie, fissuren, jeuk en pijn. In de orale PUVA thuisgroep verbeterde 56/78 (72%) deelnemers, tegenover 49/80 (61%) deelnemers in de bad PUVA-groep. Beide groepen verbeterden aanzienlijk, maar er was geen verschil tussen de groepen: een reductie van 3,3 punten in de orale PUVA groep en 2,5 punten in de bad PUVA-groep op de totale ernst score (RR 0,80, 95% BI -0,33 – 1,93). Tevens werd er gekeken naar de kosten voor de deelnemers en de tijd die deelnemers van hun werk vrij moesten nemen, waaruit bleek dat patiënten die thuis behandelden met orale PUVA significant lagere kosten hadden en minder afwezig waren op hun werk. Na afloop werden de patiënten nog 8 weken gevolgd. De gemiddelde ernst van het handeczeem veranderde tijdens de follow-up niet binnen en tussen beide groepen, echter individuele patiënten ondervonden wel forse verbetering of juist verergering van hun klachten na het staken van de behandeling. De RCT van Van Coevorden et al. is een relatief grote studie met weinig methodologische tekortkomingen, behoudens het feit dat gezien het studiedesign (thuis versus ziekenhuis) blindering niet mogelijk was.

Tzaneva et al. vergeleek orale PUVA met 8-Methoxypsoralen capsules in 14 deelnemers met bad PUVA middels badjes met 8-Methoxypsoralen in 13 deelnemers drie tot vier keer per week gedurende maximaal 20 weken. [Tzaneva 2009] Hierbij werd gebruik gemaakt van een investigator-rated reductie in ernst van een zelfgemaakte eczeemscore waarbij de uitgebreidheid en intensiteit van roodheid, infiltratie, blaasjes en schilfering werden gescoord. De gemiddelde ernst van het handeczeem verbeterde van 10,8 naar 2,1 in de orale PUVA groep en van 11,5 naar 3,7 in de bad PUVA-groep (p=0,67). Vesiculeus handeczeem verbeterde aanzienlijk meer dan hyperkeratotisch handeczeem (p=0,048). De DASI (Dyshidrotic Eczema Area and Severity Index) verbeterde van 9,6 naar 1,5 middels orale PUVA en van 11,3 naar 2,0 met bad PUVA (niet significant verschillend tussen beide groepen, p=0,64). De studie van Tzaneva et al. is een van de weinige studies met een lange follow-up: patiënten werden gevolgd totdat zij een exacerbatie ondervonden tot een maximum van 40 maanden. In totaal werden zeven patiënten met hyperkeratotisch en zeven met vesiculeus handeczeem gevolgd. Drie van de zeven met vesiculeus handeczeem kregen een exacerbatie na gemiddeld 7,3 maanden. In de hyperkeratotische groep kregen 6/7 patiënten een exacerbatie na gemiddeld 6,7 maanden.

Topicale PUVA versus UVA zonder psoraleen

Grattan et al. vergeleken in een RCT met een links-rechts design topicale PUVA (methoxypsoraleen) met UVA zonder psoralenen gedurende 16 weken. [Grattan 1991] In totaal werden 15 deelnemers met vesiculeus handeczeem geïncludeerd. De VAS voor jeuk verbeterde in beide groepen zonder significante verschillen tussen beide groepen. Na een onbekende follow-up periode kregen de deelnemers een vragenlijst, waarvan negen patiënten de vragenlijst na gemiddeld 11,6 maanden terug stuurden. Vier patiënten waren nog in complete remissie, waarbij een patiënt geen enkele therapie meer gebruikte. De overige patiënten hadden een exacerbatie gehad, waarbij drie patiënten minder klachten hadden aan de PUVA kant, een aan de UVA kant en een patiënt had aan beide handen evenveel klachten. Het betreft hier een zeer kleine studie met een relatief lange behandelduur van 16 weken en een onduidelijke follow-up duur.

UVA-1 versus topicale PUVA

Adams et al. vergeleken in een links-rechts studie UVA-1 met topicale PUVA in 15 deelnemers met chronisch recidiverend vesiculeus handeczeem drie keer per week gedurende vijf weken. [Adams 2007] De gemiddelde DASI daalde na vijf weken van 14 naar 3 in de UVA-1 handen en in de topicale PUVA groep van 14 naar 6 (niet significant verschillend). Opgemerkt dient te worden dat de studie van Adams niet geblindeerd was, slechts 15 deelnemers had met een drop-out van vier en slechts vijf weken duurde.

UVA-1 versus placebo

Polderman et al. vergeleken in een drie weken durende RCT UVA-1 met placebo in 15 patiënten met vesiculeus handeczeem. [Polderman 2003] De VAS-jeuk verbeterde significant in de UVA-1 groep vergeleken met de placebogroep met een gemiddeld verschil van 3,68 punten (95% BI 1,25 – 6,11). De DASI verbeterde in de UVA-1 groep met gemiddeld 8,67 punten (95% BI 4,95 – 12,39), maar verslechterde zelfs licht in de placebogroep met -0,38 punten (95% BI -5,75 – 4,98). Nadien werden de patiënten nog zes weken gevolgd, waarbij het gebruik van topicale corticosteroïden was toegestaan. De gemiddelde DASI score toonde echter nog altijd een verbetering van 10,85 punten (SD 6,35) zes weken na het staken van de behandeling. De studie heeft weinig methodologische tekortkomingen, maar er werd slechts drie weken behandeld in een kleine studiegroep (n=15).

UVA-1 versus topicale corticosteroïden

Said et al. vergeleken in 47 deelnemers met chronisch vesiculeus handeczeem topicale UVA-1 drie keer per week met bètamethasonvaleraat 0,1% crème tweemaal daags gedurende zes weken. [Said 2010, 2011] Na 3, 6 en 12 weken verbeterden de DASI-scores in beide groepen significant ten opzichte van de baseline, maar er was geen statistisch verschil tussen beide groepen. In de UVA-1 groep was een grotere verbetering in DASI-score voor jeuk vergeleken met de corticosteroïden groep. De conclusie van de onderzoekers was dat bètamethasonvaleraat crème en UVA-1 vergelijkbaar zijn wat betreft effectiviteit in vesiculeus handeczeem. Dit betreft echter twee abstracts over dezelfde studie met slechts beperkte informatie.

Observationele studies

In de retrospectieve studie van Bretterklieber et al. werden 79 patiënten met therapieresistente huidziekten aan de handpalmen en voetzolen (waaronder 38 handeczeempatiënten) behandeld met bad PUVA drie keer per week. [Bretterklieber 2012] Een goede klinische respons, gedefinieerd als meer dan 50% reductie van huidafwijkingen, werd gevonden bij 17/22 patiënten met hyperkeratotisch handeczeem en bij 8/16 patiënten met vesiculeus handeczeem. Gemiddeld waren hiervoor 23 behandelingen nodig met een cumulatieve dosis van 39J/cm².

Jensen et al. analyseerde retrospectief 94 patiënten die tussen 2008 en 2010 meer dan tien behandelingen met of bad PUVA of smalspectrum-UVB (TL-01) therapie kregen en in totaal werden 121 behandelepisodes geïncludeerd. [Jensen 2012] Zeventwintig patiënten hadden hyperkeratotisch handeczeem en 22 patiënten vesiculeus handeczeem. In 45/121 (37%) van de behandelingen werd er een goed resultaat bereikt (complete remissie) en in 76/121 (63%) was het effect adequaat (meer dan 75% verbetering). Aparte resultaten voor de handeczeempatiënten zijn echter niet beschikbaar.

In de retrospectieve observationele studie van Kuhl et al. werden 16 patiënten met dermatosen aan de handen en voeten onderzocht die minstens twee maanden behandeld waren met smalspectrum-UVB in deelbelichting. [Kuhl 2008] Acht patiënten hadden handeczeem, waarbij twee patiënten complete remissie bereikten en twee patiënten meer dan 75% verbetering. Slechts een handeczeempatiënt reageerde niet op de smalspectrum-UVB.

Bijwerkingen

In de geïncludeerde studies zijn geen ernstige bijwerkingen van de fototherapie beschreven. Een droge huid werd een enkele keer gemeld als bijwerking. [Sezer 2007] Roodheid werd in meerdere studies beschreven zoals in de studie van Brass et al. waarbij erytheem in negen deelnemers in de lokale PUVA groep werd beschreven en niet bij smalspectrum UVB (RR 0,05, 95% BI 0,00 – 0,87, p=0,0005). [Brass 2018] Ook in de studie van Polderman et al. werd erytheem gemeld. [Polderman 2003]

Verbranding kwam zowel voor in studies met UVB [Bayerl 1999, Rosén 1987] als in studies met PUVA of UVA. [Rosén 1987, Grattan 1991, van Coevorden 2004, Adams 2007]

Hyperpigmentatie werd alleen beschreven in studies met PUVA [Sezer 2007, Rosén 1987] en UVA-1 [Said 2010], niet in studies met UVB.

Naast de belichting zelf, geven ook de adjuvans kans op bijwerkingen. Topicale psoralenen gaven een enkele keer toename van jeukklachten zoals beschreven door Adams et al. [Adams 2007] Systemische bijwerkingen van orale PUVA werden regelmatig beschreven, waaronder misselijkheid, [Tzaneva 2009, Rosén 1987, van Coevorden 2004] en duizeligheid of hoofdpijn. [Tzaneva 2009] Voor sommige deelnemers was dit een reden om deelname te staken. [van Coevorden 2004]

Naast de hierboven genoemde bijwerkingen zoals verbranding en hyperpigmentatie, zijn er wisselende rapporten over het ontwikkelen van niet-melanoom huidkanker door fototherapie. [Hearn 2008, Archier 2012] Voor UVB en PUVA wordt aanbevolen terughoudend te zijn met de hoeveelheid behandelcycli en de cumulatieve dosis goed te registreren. [Archier 2012] In de richtlijn psoriasis van de NVDV wordt aanbevolen de levenslange cumulatieve UVA-dosis te beperken tot 1000 J/cm² (150-200 behandelingen). [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017] Voor handeczeem ontbreken veiligheidsdata omtrent de maximale cumulatieve dosis.

Samenvatting

In totaal werden er 11 RCT’s gevonden naar de effectiviteit van UVB, UVA-1 en PUVA bij handeczeem met verschillende designs. Over het algemeen verbeterde het handeczeem, dit was het meest evident in studies met PUVA en UVA-1. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de geïncludeerde studies kleine aantallen patiënten bevatten, vaak relatief kort duren en verscheidene tekortkomingen in het design hebben, zoals het ontbreken van blindering of een adequate randomisatieprocedure. Ook werd er over het algemeen niet gestratificeerd op ernst van het handeczeem binnen de studies. Wanneer de geïncludeerde studies een follow-up hadden, was dit over het algemeen slechts kort. Hierdoor is het niet mogelijk een uitspraak te doen over het lange termijn effect van fototherapie. Een substantieel deel van de patiënten ondervond een exacerbatie na het staken van de fototherapie, maar er zijn ook patiënten waarbij de klachten in remissie blijven na een fototherapie behandeling van enkele weken.

Zoeken en selecteren

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), observationele, niet-gerandomiseerde studies en retrospectieve evaluatie studies, werden geselecteerd op toepasbaarheid na een uitvoerige zoekopdracht in EMBASE, MEDLINE en Cochrane. Daarbij werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie (zoekstrategie t/m 2016). [Christoffers 2019] Deze zoekstrategie is opnieuw verricht op 07-06-2017. De zoekopdracht naar observationele studies is verricht op 9 oktober 2017 met een zoekdatum van 2007 t/m 2017. Voor deze uitgangsvraag werd geselecteerd op studies over foto(chemo)therapie en lichttherapie. Beide zoekstrategieën zijn toegevoegd als zoekverantwoording. De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies werden overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen.

Voor de beoordeling van de kwaliteit werd in deze module gebruik gemaakt van de EBRO-methode. In de verantwoording van deze richtlijn is meer informatie en uitleg over deze methode te vinden. Voor de aanbevelingen werden, in verband met het kleine aantal beschikbare publicaties, ook alle open, niet-gerandomiseerde studies naar het effect van lichttherapie bij handeczeem bestudeerd. Deze open studies werden, in tegenstelling tot de RCT’s, niet allemaal systematisch beoordeeld op kwaliteit.

Resultaten

Er werden in totaal 893 studies gevonden op basis van de zoekstrategie naar RCT’s voor handeczeem en 1222 studies binnen de zoekstrategie naar observationele studies. Er zijn uiteindelijk 14 studies geïncludeerd op basis van bovenstaande inclusie en exclusie criteria. Er werden zeven studies geëxcludeerd. Een overzicht van de resultaten wordt gegeven in de evidence tabellen. In totaal zijn er 11 gerandomiseerde studies met 468 patiënten met handeczeem geselecteerd. Ondanks dat fototherapie wijdverbreid wordt toegepast voor de behandeling van handeczeem, is de hoeveelheid RCT’s beperkt en van wisselende kwaliteit. De oudere studies bevatten vaak een links-rechts vergelijking, zijn relatief klein en hebben verschillende tekortkomingen als gekeken wordt naar de kwaliteit van de studies (blindering, randomisatie, etc). Er is echter de laatste jaren weer hernieuwde aandacht voor fototherapie als behandeloptie voor handeczeem.

De meeste studies vergelijken UVB en UVA onderling of met een placebobehandeling. Slechts één studie vergeleek het effect van fototherapie met een andere behandeloptie, namelijk topicale corticosteroïden. Daarnaast zijn er drie retrospectieve, observationele studies geïdentificeerd. Deze studies includeerden in totaal 189 patiënten die behandeld werden met fototherapie voor een willekeurige dermatose. De retrospectieve studies includeerden in totaal 89 patiënten met een vorm van handeczeem, maar hiervoor waren niet altijd separate data beschikbaar.

Referenties

Adams S, Beyerl C. Mittel-Dosis-UVA-1- und locale PUVA-Therapie beim dyshidrosiformen Handekzem – eine prospective randomisierte Studie. Akt Dermatol. 2007;33:142-145.
Archier E. Carcinogenic risks of psoralen UV-A therapy and narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: a systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 May;26 Suppl 3:22-31.
Bayerl C, Garbea A, Peiler D, Rzany B, Allgäuer T, Kleesz P, Jung EG, Frosch PJ. Pilotstudie zur Therapie des beruflich bedingten Handekzems mit einer neuen tragbaren UVB-Bestrahlungseinheit. Akt. Dermatol. 25 (1999) 302-305.
Brass D, Fouweather T, Stocken DD, Macdonald C, Wilkinson J, Lloyd J, et al. An observer-blinded randomized controlled pilot trial comparing localized immersion psoralen-ultraviolet A with localized narrowband ultraviolet B for the treatment of palmar hand eczema. Br J Dermatol. 2018;179(1):63-71.
Bretterklieber A, Legat FJ, Wolf P, Hofer A. Retrospective long-term follow-up in patients with chronic palmoplantar dermatoses after good response to bath PUVA therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(11):814-8.
Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 26;4.
Faergemann J, Larkö O. The effect of UV light on human skin microorganisms. Acta Derm Venereol (Stockh) 1987;67:69-72.
Frentz G. Grenz ray-induced nonmelanoma skin cancer. J Am Acad Dermatol. 1989 Sep;21(3 Pt 1):475-8.
Grattan CE, Carmichael AJ, Shuttleworth GJ, Foulds IS. Comparison of topical PUVA with UVA for chronic vesicular hand eczema. Acta Derm Venereol. 1991;71(2):118-22.
Hearn RM. Incidence of skin cancers in 3867 patients treated with narrow-band ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol. 2008 Sep;159(4):931-5. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08776.x.
Hum M, Kalia S, Gniadecki R. Prescribing Home Narrowband UVB Phototherapy: A Review of Current Approaches. J Cutan Med Surg. 2018 Sep 15:1203475418800947. doi: 10.1177/1203475418800947. [Epub ahead of print]
Jekler J, Larkö O. Combined UVA-UVB versus UVB phototherapy for atopic dermatitis: a paired-comparison study. J Am Acad Dermaol. 1990;22:49-53.
Jensen L, Stensgaard A, Andersen KE. Psoralen plus ultraviolet A (PUVA) soaks and UVB TL01 treatment for chronic hand dermatoses. Dermatol Reports. 2012;4(1):e3.
Kuhl JT, Davis MD, McEvoy MT. Narrowband ultraviolet-B phototherapy for hand and foot dermatoses. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2008;24(3):152-3.
Majoie IM, Oldhoff JM, van Weelden H, et al. Narrowband ultraviolet B and medium-dose ultraviolet A1 are equally effective in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2009;60:77-84.
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Psoriasis. Utrecht: NVDV, 2017. Online beschikbaar op www.nvdv.nl.
Nolan BV1, Yentzer BA, Feldman SR. A review of home phototherapy for psoriasis. Dermatol Online J. 2010 Feb 15;16(2):1
Polderman MC, Govaert JC, le Cessie S, Pavel S. A double-blind placebo-controlled trial of UVA-1 in the treatment of dyshidrotic eczema. Clin Exp Dermatol. 2003;28(6):584-7.
Rosen K, Mobacken H, Swanbeck G. Chronic eczematous dermatitis of the hands: a comparison of PUVA and UVB treatment. Acta Derm Venereol. 1987;67(1):48-54.
Said NH, Lim KS, Chong WS, Theng CTS. A comparative study of ultraviolet light a1 phototherapy versus betamethasone valerate 0.1% cream for chronic vesicular hand eczema. Annals of the Academy of Medicine Singapore 2010;39(11 Suppl 1):S354.
Said NH, Lim KS, Chong WS, Theng CTS. A comparative study of ultraviolet light a1 phototherapy versus betamethasone valerate 0.1% cream for chronic vesicular hand eczema. Annals of the Academy of Medicine Singapore 2011; 40(11 SUPPL. 1):S28.
Sezer E, Etikan I. Local narrowband UVB phototherapy vs. local PUVA in the treatment of chronic hand eczema. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2007;23(1):10-4.
Sjovall P, Christensen OB. Local and systemic effect of UVB irradiation in patients with chronic hand eczema. Acta Derm Venereol. 1987;67(6):538-41.
Tzaneva S, Kittler H, Thallinger C, Honigsmann H, Tanew A. Oral vs. bath PUVA using 8-methoxypsoralen for chronic palmoplantar eczema. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2009;25(2):101-5.
Van Coevorden AM, Kamphof WG, van Sonderen E, Bruynzeel DP, Coenraads PJ. Comparison of oral psoralen-UV-A with a portable tanning unit at home vs hospital-administered bath psoralen-UV-A in patients with chronic hand eczema: an open-label randomized controlled trial of efficacy. Arch Dermatol. 2004;140(12):1463-6.

Evidence tabellen

Karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies (RCT’s) beoordeeld volgens EBRO

Reference	Level of evide-nce	Study design	Patients (N)	Inclusion criteria	Follow-up	Outcome measures	Results	Lost to follow-up	Comments
Adams 2007 Mittel-Dosis-UVA-1- und locale PUVA-Therapie beim dyshidrosiformen Handekzem – eine prospective randomisierte Studie.	C	RCT (within-participant)	N=15 Intervention: A: Middle dose UVA-1 irradiation 3 times a week (cumulative dose of 600 J/cm2) in 11/15 hands B: Local 8-MOP-cream-PUVA irradiation 3 times a week (cumulative dose of 17.4 J/cm2) in 11/15 contralateral hands. 8-MOP-crème was applied 30 minutes before the start of irradiation.	≥18 years old, chronic relapsing dyshidrotic hand eczema with a duration of ≥1 month, r esistant to conventional therapies.	5 weeks	Observer-rated assessment of improvement (DASI-score), adverse events	Burning occurred in 3 participants in the topical cream PUVA group and in 1 participant in the UVA-1 group (RR 3.00, 95% CI 0.37 to 24.58) and increased pruritus occurred in 5 participants in the topical PUVA group versus three in the UVA-1 group (RR 1.67, 95% CI 0.52 to 5.33). However, the summary effects were not significantly different between groups.	4	This study was not blinded and an intention-to treat analysis was not carried out.
Bayerl 1999 Pilotstudie zur Therapie des beruflich bedingten Handekzems mit einer neuen tragbaren UVB-Bestrahlungseinheit.	C	RCT (parallel)	N=48 Intervention: A. UV-B phototherapy 5 days/week for 8 weeks in 19/24 participants. Control intervention: B. No UVB for 8 weeks in 17/24 participants Both groups were allowed to use non-specific creams / emollients.	Occupational chronic hand eczema of > 3 months duration, > 30% involvement of hands	8 weeks	Observer-rated extent of hand eczema, and scoring 1 to 4 (1 = absent, 2 = mild, 3 = moderate, 4 = severe) on erythema, oedema, maceration, excoriation, lichenification, fissuration, infection, scaling, itch, participant-rated VAS (0 to 10) on itching and restrictions in daily life, TEWL and Nitrazinyellow-test, adverse events.	Clinical outcome measurements and TEWL improved in both groups, howeber there was no statistic significant improvement (except for the symptom of lichenification p=0,0052) of the extent of handeczema after UVB-photherapy.	12	The participants and the observers were not blinded and no intention-to-treat analysis was carried out. Fairly high loss to follow up
Brass 2015 An observer-blinded randomized controlled pilot study comparing localised psoralen-ultraviolet A with localized narrowband ultraviolet B for the treatment of hand eczema	B	RCT (parallel)	N=60 Intervention: A: Immersion PUVA twice weekly with 4- weekly assessments in 30 participants B: NB-UVB twice weekly with 4- weekly assessments in 30 participants	Patient has provided written informed consent, palmar eczema not responding to topical treatments, ≥18 years of age, no topical treatments (except emollients for 48 hours), no systemic treatments for eczema treatment for 3 months, absence of clinical evidence of bacterial, fungal or viral infection, not pregnant	12 weeks	Number of patients achieving a 'clear'/'almost clear' treatment response at 12 weeks, percentage improvement based on the mTLSS (modified total lesion symptom score) at week 0, 4, 8 and 12, change in quality of life based on the Dermatology Life Quality index (DLQI) at week 0, 4, 8 and 12, change in the health economic evaluation with the EuroQol health outcome score (EQ-5D) at week 0, 4, 8 and 12, adverse events	6/30 participants treated with narrowband UVB improved compared to 12/30 participants on local PUVA after 12 weeks. There was no statistically significant difference between irradiation with UV-light (RR 0.50, 95% CI 0.22 to 1.16, P = 0.08) There were no serious treatment related adverse events reported. Erythema was reported in 9 participants treated with local PUVA and in none of the participants treated with local narrowband UVB (RR 0.05, 95% CI 0.00 to 0.87, P = 0.0005)	17	Only abstract The study was investigator-blinded; it is unclear whether an intention-to-treat analysis was carried out.
Van Coevorden 2004 Comparison of oral psoralen-UV-A with a portable tanning unit at home vs hospital-administered bath psoralen-UV-A in patients with chronic hand eczema: an open-label randomized controlled trial of efficacy.	A2	RCT (parallel)	N=158 Intervention: A: Oral PUVA (methoxypsoralen) phototherapy at home on both hands thrice weekly in 63/78 participants B: Topical bath PUVA (trioxsalen) twice weekly in hospital in 62/80 participants Emollients were allowed in both groups.	Bilateral or unilateral hand eczema since at least 1 year, at least 2 relapses or more than 3 consecutive weeks with visible signs in the last 3 months, moderate to severe hand eczema with a score of at least 6	10 weeks active treatment, 8 weeks follow-up	Observer-rated severity score based on sum of scores 0 to 3 for erythema, desquamation, vesiculation, infiltration, fissures, itch, pain at week 10, (end of treatment)	In the oral/home-PUVA group 3 participants dropped out because of adverse events (nausea). In the hospital/bath PUVA group 1 dropped out because of adverse events (burn). There are no differences between groups (nausea RR 7.18 95% CI 0.38 to 136.71; burn RR 0.34 95% CI 0.01 to 8.26) At the end of the treatment phase (10 weeks) in the home-PUVA group 56/78 participants (72%) showed improvement, versus 49/80 (61%) in the hospital/bath PUVA group. At 8 weeks after the treatment phase the reduction in mean score from baseline was 3.1 versus 2.7, respectively; there was no statistically significant difference between irradiation with UV-light: oral PUVA and topical bath PUVA (MD 0.4, 95% CI -0.77 to 1.57, P = 0.50)	41; 33 during treatment, 8 during follow-up.	The study was not blinded; an intention-to-treat analysis was carried out.
Grattan 1991 Comparison of topical PUVA with UVA for chronic vesicular hand eczema.	C	RCT (within-participant)	N=15 Intervention: A: Topical PUVA 3 times a week on 12/15 hands Control intervention: B: UVA (with placebo psoralen paint) on 12/15 contralateral hands Moisturisers were allowed on both hands and both hands received a small fraction of UVB from the UVA lamps	≥16 years, recurrent disabling symmetrical vesicular hand eczema for at least 6 months with periods of remission (complete clearance) not exceeding 1 month in the previous 6.	8 weeks	Observer-rated global rating on a 5-point scale, participant-rated VAS to indicate improvement at week 0, 4, 8, 12 and 16, observer-rated severity score: T-120 scores: multiplying surface area involved with severity scores (0 to 4) for vesiculation, erythema and scaling in week 0, 4, 8, 12 and 16, questionnaire after completion of the study, adverse events	Both PUVA and UVA-treated hands improved over the 8 weeks on the T120-scores (significant for both sides), global evaluations (significant for both sides) and the VAS (significant only for the UVA-treated side) Only 1 participant who completed the study experienced a burning episode on the back of his PUVA treated hand (RR 3.00, 95% CI 0.13 to 68.26). Probably 2 participants had to be withdrawn due to exacerbation of eczema (RR 3.00, 95% CI 0.13 to 68.26)	3	Small number of participants. The study was double-blind and an intention-to-treat analysis was not conducted.
Polderman 2003 A double-blind placebo-controlled trial of UVA-1 in the treatment of dyshidrotic eczema.	C	RCT (parallel)	N=28 Intervention: A: UVA-1 irradiation 40 J/cm2 on the hands in 15/15 participants 5 times weekly Control intervention: B: Placebo (simulated blue light) in 10/13 participants Emollients were probably allowed in both groups.	Dyshidrotic hand eczema	9 weeks (3 weeks active treatment, 6 weeks follow-up)	Observer-rated severity by the dyshidrotic eczema area & severity index (DASI, based on sum-score for severity 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe for respectively vesicles, erythema, desquamation, itch multiplied by score for affected area), VAS for itch (probably participant-rated) at the end of each week and 3 and 6 weeks after treatment, observer-rated reduction in severity for the separate items of DASI at the end of each week and 3 and 6 weeks after treatment, adverse events	There was a statistically significant difference between irradiation with uv-light uva-1 and placebo with regards to VAS scores for itch (MD 3.68, 95% CI 1.25 to 6.11). The severity score Dyshydrotic eczema Area and Severity Index (DASI) decreased significantly in the UVA-1 group compared to the placebo group in week 3 (MD 9.05, 95% CI 3.15 to 14.95, P = 0.003) Apart from some minor erythemal reactions, no adverse events occurred. 3/13 participants in the placebo group dropped out after 2 weeks because of exacerbation, but no significant differences between groups (RR 0.13, 95% CI 0.01 to 2.22)	3	This study was double-blind and an intention-to-treat analysis was carried out.
Rosén 1987 Chronic eczematous dermatitis of the hands: a comparison of PUVA and UVB treatment.	C	RCT (within-participant)	N=35 Intervention: PUVA or UVB therapy 3 times a week for a maximum of 3 months. A: Those born in even years received PUVA treatment and those born in odd years UVB treatment. B: Patients born on even dates were treated on their right hand and patients with uneven birth dates on their left hand. Control intervention: The other hand was unexposed (“untreated hand”). The patients were encouraged to use only emollients such as salicylic acid (2%) in petrolatum or urea 10% in an emollient base. The patients rubbed in white petrolatum on their hands immediately before each light treatment.	(1) Bilateral hand dermatitis with symmetric distribution and severety, (2) A duration of at least 6 months, (3) Previous treatment, including topical corticosteroids, without benefit, (4) Dermatitis interfering with daily life.	16 months.	The following factors were evaluated: desquamation, erythema, vesiculation, infiltration and fissures. The patients opinion about itching and pain was also registered. Each variable was assessed on a four-point-scale: none (0), slight (1), moderate (2) and severe (3). The maximum combined score was thus 21. Both PUVA and UVB effect was evaluated by comparing the combined severity score of the light-treated hand with the “untreated” hand at 3, 6, 9 and 12 weeks. When the treatment was completed, a global evaluation was made independently by the investigator and patient using a four-point scale: cleared, much improved, somewhat improved and unchanged/worse.	PUVA: Treated hand: 92% mean reduction of the combined severity score (CSS). The treated hand cleared in all 14 patients. Untreated hand: The skin lesions improved, with 49% mean reduction. At the end of the study, the treated hand had a significantly smaller mean severity score (MSS) than the untreated hand. All PUVA treated hands cleared, compared to only 1 of the untreated hands. In 9 out of 14 there was a relapse within 3 months. UVB: Treated hand: 51% mean reduction score. 15 patients improved much or somewhat but in no case had the dermatitis cleared. Untreated hand: after 12 weeks of treatment, this hand also improved. With a 37% mean reduction score. No hand was cleared but the dermatitis was much or somewhat improved in 12 patients. The MSS after treatment was significantly smaller in the treated hand vs the untreated hand. However there was no significant difference in the proportion of much improved or cleared hands between treated and untreated hands. Comparison PUVA and UVB: At the end of the study, the mean total score was significantly lower in the PUVA- treated group. The improvement was already evident at 3 weeks. The untreated hand improved in both groups, somewhat more in the PUVA treated group but the difference was not significantly.	5	Follow period unclear, therapy period was 12 weeks, or till clearance. Randomization was performed on date and year of birth. There was no blinding of patients or investigators. Side effects: PUVA: in 7 out of 14 patients; 2 patients experienced nausea, 3 patients developed severe oedema, pain and itching in the treated hand, another patient developed hyperpigmented spots on the backs of the fingers, which disappeared after treatment. UVB: 2 patients developed bullae in the treated palm. The number of side effects was greater in the PUVA than in the UVB group.
Said 2010 A comparative study of ultraviolet light a1 phototherapy versus betamethasone valerate 0.1% cream for chronic vesicular hand eczema.	C	RCT (parallel)	N=47 Intervention: A: UVA-1 phototherapy 3 times a week in 24 participants. B: Betamethasone valerate 0.1% cream twice a day in 23 participants.	Chronic vesicular hand eczema	6 weeks active treatment, 6 weeks follow up. Total duration of 12 weeks.	Degree of improvement based on the Dyshidrotic Area and Severity Index (DASI) at week 3, week 6 and week 12, adverse events	The tolerance of both treatments was good. The only noted adverse event was post-phototherapy pigmentation which occurred in 18/24 participants treated with UVA-1 compared to none of the participants in the control group (RR 35.52, 95% CI 2.26 to 557.08)	7	Only abstract The study is not blinded, an intention-to-treat analysis was not conducted.
Sezer 2007 Local narrowband UVB phototherapy vs. local PUVA in the treatment of chronic hand eczema.	C	RCT (within-participant)	N=15 Intervention: A: Local narrowband UVB 3 times a week in 12/15 hands. The initial dose was 150 mJ/cm2 for each participant. An 20% increasing dose schedule was used until a final dose of 2000 mJ/cm2 was reached. B: Local PUVA 3 times a week in 12/15 contralateral hands. The initial dose of psoralen plus UVA irradiation was 1.0 J/cm2 with an increase of 0.5 J/cm2 in every second session until a final dose of 7.5 J/cm2 was achieved.	Diagnosis of biopsy proven chronic hand eczema of dry and dyshidrotic types, duration of > 4 months, resistant to conventional therapies	19 weeks (9 weeks active treatment, 10 weeks follow-up)	Investigator-rated reduction in severity of a total sum score defined by: degree of erythema, squamation, induration, fissuring and itching, scored on a 4-point scale in week 0, 3, 6 and 9, investigator-rated number of participants with clearance defined as a total sum score of 0; participants with marked improvement had a reduction of more than 70% at week 9, number of relapses during follow-up phase, adverse events	2/12 hands treated with UVB cleared (17%). On the PUVA treated side 1 hand cleared (8%). No statistically significant difference between irradiation with UV-light: local narrowband UVB and local PUVA (RR 2.0, 95% CI 0.21 to 19.23, P = 0.55) 1 participant dropped out because of an exacerbation of eczema in both hands (unclear which group). Palmar hyperpigmentation due to PUVA was observed in 3 participants (RR 0.14 95% CI 0.01 to 2.55, P = 0.07). In both treatment modalities mild xerosis was observed, which responded to emollients. For both treatments a marked clinical improvement was observed in 9/12 hands (75%). The difference in total clinical scores between irradiation with UV-light: local narrowband UVB and local PUVA was not statistically significant.	3 (1 due to treatment failure and 2 due to non-compliance.)	Small number of participants. It was unclear whether the study was blinded, intention-to-treat analysis was not carried out.
Sjövall 1987 Local and systemic effect of UVB irradiation in patients with chronic hand eczema.	C	RCT (parallel)	N=18 Intervention: A: UVB irradiation only on hands 4 times a week in 6 participants. B: Filtered light (placebo UVB, no UVB) on the hands 4 times a week in 6 participants. C: Hand UVB followed by whole body UVB + UVA 4 times a week during in 6 participants. Their 'ordinary topical treatment' was permitted in all groups.	Chronic hand eczema, resistant to conventional topical treatment with potent corticosteroids and moisturizers	8 weeks with an email follow-up after 3 months	Observer-rated severity scoring system after 4 weeks (16 exposures), if a participant cleared before the end of the study, or at 8 weeks (end of treatment after 32 exposures), participant-rated follow-up questionnaire 3 months after the end of treatment, regarding the course of hand dermatitis and the burden of treatment, adverse events	- Whole body UVB + local UVB hands versus placebo: whole body UVB did not have any advantage (RR 3.67, 95% CI, 0.90 to 14.97, P = 0.07) when compared to placebo UVB. - Whole body UVB + local UVB hands versus local UVB hands alone: whole body UVB irradiation with additional irradiation of the hands was not statistically significantly better than the local UVB of the hands alone. The RR was 2.20 (95% CI 0.83 to 5.84, P = 0.11). In the local UVB group 2 participants were still in remission after 15 weeks. The other 3 relapsed after 1-12 weeks (medium 5 weeks). In the UVB local + whole body group all participants relapsed within 3-10 weeks (median 6 weeks). The participant in the placebo group who had reached remission, relapsed after 3 weeks. This was not statistically significant (Local UVB hands alone versus placebo MD 4.10, 95%CI -3.25 to 11.45, Whole body UVB + local UVB hands versus placebo MD 0.50, 95% CI -4.98 to 5.98, Whole body UVB + local UVB hands versus local UVB hands alone MD -3.60, 95%CI -9.68 to 2.48). Adverse events were not seen in either group.	3	Small number of participants. The study was partly blinded, intention-to-treat analysis was not carried out.
Tzaneva 2009 Oral vs. bath PUVA using 8-methoxypsoralen for chronic palmoplantar eczema.	C	RCT (parallel)	N=29 A: Oral PUVA: 8-MOP in a dose of 0.6 mg/kg 1 hour before irradiation with UVA in 14 participants. B: Bath PUVA: 2 ml of a 0.5% 8-MOP concentration of 5 mg/l in 13/15 participants.	Moderate to severe dyshidrotic or hyperkeratotic palmar and/or plantar eczema for at least 1 year, symmetrical distribution, unsatisfactory response to conventional topical treatment	Up to 40 months (up to 20 weeks active treatment, up to 40 months follow-up)	Investigator-rated reduction in severity of eczema score at the end of treatment: score based on extent of involvement (0 = 0%, 1 = 1-25%, 3 = 51-75%, 4 = 76-100%), the intensity (0 = absent, 1 = slight, 2 = moderate, 3 = severe, 4 = very severe) of erythema and infiltration or vesicles and scaling, time until relapse defined as an eczema score > 50% of the baseline score during a follow-up period of max 40 months, the cumulative UVA exposure dose and number of exposures required for achieving a good or excellent response (> 75% reduction of eczema score), tolerability of the 2 regimes (adverse events)	Erythema occurred in 10 participants (71%) in the oral PUVA group and in 8 participants (62%) treated with bath PUVA (RR 1.16, 95% CI 0.67 to 2.00). In the oral PUVA group, nausea was reported by 10 participants (RR 19.60, 95% CI 1.26 to 304.14), dizziness by 5 participants (RR 10.27, 95% CI 0.62 to 169.16) and headache by three participants (RR 6.53, 95% CI 0.37 to 115.49). The adverse events were mostly observed at the beginning of therapy and improved during subsequent treatments. None of these adverse events led to drop-outs.	2	The study was observer-blinded. Intention-to-treat analysis was not carried out.

Karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies (observationeel) beoordeeld volgens EBRO

Study reference	Level of evide-nce	Study design	Patients (N)	Inclusion criteria	Follow-up	Outcome measures	Results	Lost to follow-up	Comments
Bretterklieber 2010 Retrospective long-term follow-up in patients with chronic palmoplantar dermatoses after good response to bath PUVA therapy.	C	Retrospective	79 patients	Recalcitrant dermatoses of palms and soles (RDPS) treated with bath PUVA three times a week in an 8-year period.	8 years	Not stated	A good clinical response (> 50% reduction of skin lesions) after a mean of 23 treatments and a mean cumulative UVA dose of 39J/cm2 in 51 patients (65%). Best results were present in patients with hyperkeratotic eczema (17/22; 77% good clinical response) followed by patients with palmoplantar psoriasis (26/41; 63%), and patients with dyshidrotic eczema (8/16; 50%). In 2007: 34/51 (67%) answered the questionnaire. 10 (29%) reported continuous complete clearance and 12 (35%) reported an improved course of disease after PUVA therapy with reduced frequency and/or intensity of skin rash. 79% of patients reported a long-term reduction in the use of topical steroids in the follow-up (mean, 4.3 years). 67% of patients reported a durable improvement of quality of life.	-	Poster
Jensen 2012 Psoralen plus ultraviolet A (PUVA) soaks and UVB TL01 treatment for chronic hand dermatoses.	C	Retrospective study	94 patients Phototherapy for one of the following diagnoses (n=number of treatment courses): psoriasis (n=19), hyperkeratotic hand eczema (n=27), Pustulosis Palmoplantaris (PPP) (n=22), vesicular eczema (n=16), Compositae dermatitis (n=24), and allergic contact dermatitis (n=13). Total hand eczema (hyperkeratotic HE en vesicular) patients: n=27 en n=16 Total n=43	Patients who in the years 2008-2010 had received ≥10 treatments (psoralen plus ultraviolet A (PUVA) soaks or TL01 phototherapy) in 1 course for treatment of 1 of the following diagnoses: psoriasis, hyperkeratotic eczema, PPP, vesicular eczema, Compositae dermatitis, and allergic contact dermatitis.	24 weeks	Clinical effect: good effect was defined as healing of the dermatosis (effect 4) or at least 75% improvement (effect 3), inadequate treatment effect was defined as clinical improvement less than 75%.	In 45/121 (37%) courses of PUVA soaks or TL01 the treatment was given with a good result, and in 76/121 (63%) the effect was inadequate. In 10 courses of PUVA soaks 8 patients experienced erythema and/or a burning sensation and 5 complained of pruritus and/or pain. In 2 courses of TL01 the patients had erythema and pruritus. In all cases the duration of side effects was short.	-	Of the total of 94 patients, only 43 patients with diagnoses within the spectrum hand eczema. The article does not show results for the separate included diagnoses.
Kuhl 2008 Narrowband ultraviolet-B phototherapy for hand and foot dermatoses.	C	Retrospective study	16 patients Patients were treated for dermatitis (n= 8), psoriasis (n=5), vitiligo (n= 1), cutaneous T-cell lymphoma (n=1), and graft-vs.-host disease (n= 1). 9 patients had involvement of their hands only, and 7 patients had involvement of both hands and feet.	Patients with recalcitrant dermatoses treated for at least 2 months with an NB-UVB hand and foot phototherapy device.	-	Clearance or improvement of disease.	2 patients had complete clearance of disease, 13 had improvement, and 1 had no response. Treatment was well tolerated and caused minor adverse effects. Results of the 8 patients hand eczema: (table 1): 2 patients complete disease clearance, 2 patients >75% clinical response. 3 patients <50% clinical response, 1 patient no response.	-	Only 8 patients with hand eczema in this study.

Artikel	Reden van exclusie
Cartwright 1987	Geen geschikte uitkomstmaten (radiotherapie)
Fairris 1984	Geen geschikte uitkomstmaten (radiotherapie)
Fairris 1985	Geen geschikte uitkomstmaten (radiotherapie)
King 1984	Geen geschikte uitkomstmaten (radiotherapie)
Lindelöf 1987	Geen geschikte uitkomstmaten (radiotherapie)
Sheehan-Dare 1989	Geen geschikte uitkomstmaten (radiotherapie)
Wolska 2012	Geen fulltext beschikbaar

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd : 21-11-2019

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Allergologie
Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over handeczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met handeczeem. Deze richtlijn is als aanvulling op de huidige richtlijnen Contacteczeem en Constitutioneel Eczeem van de NVDV. [NVDV Richtlijn Contacteczeem 2013, NVDV Richtlijn Constitutioneel Eczeem 2019]

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem, zoals dermatologen, huisartsen, bedrijfsartsen, huidtherapeuten en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar als folder op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met handeczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder). Wetenschappelijke verenigingen zoals de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Nederlands huisartsengenootschap (NHG), Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE), Patiëntenfederatie Nederland en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) werden voor knelpuntenanalyse en deelname aan de werkgroep uitgenodigd. Tevens zijn Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) en Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde. De Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) werd uitgenodigd voor de commentaarronde. NHG, NVH, NVZ en VIG participeerden alleen in de commentaarronde en namen geen deel aan de werkgroep. Er werd geen reactie ontvangen van de NFU en ZN.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)	Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV
B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger	Nijkerk, VMCE
J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts	Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NCvB ArbeidsDermatologisch Centrum, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVAB
F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger	Nijkerk, VMCE
F. Blok, dermatoloog	Dermatologisch Centrum Utrecht, NVDV
T.M. Bruggink, allergoloog	Spaarne Gasthuis, Haarlem, NVvAKI
Mw. dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog Participatie t/m september 2018	Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVDV
Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog	Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV
Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.	Bureau NVDV, Utrecht
Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts	Universitair Medisch Centrum Groningen, NVAB
Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVDV
M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker	Bureau NVDV, Utrecht
I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie	Rijnstate Arnhem, V&VN
Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem	Universitair Medisch Centrum Groningen, NVDV
G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem	Universitair Medisch Centrum Groningen, V&VN
Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog	Dermato-Allergologie, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC, NVDV
L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie vanaf december 2018	Bureau NVDV, Utrecht
L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris), participatie t/m december 2018	Bureau NVDV, Utrecht
Ondersteuning werkgroep	Affiliatie en vereniging
Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog, ondersteuning GRADE	Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVDV
Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017	Bureau NVDV, Utrecht
Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker, ondersteuning t/m december 2017	Bureau NVDV, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Werkgroeplid	Nevenfunctie	Gemelde belangen (firma en activiteit)	Ondernomen actie (indien van toepassing)
Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog (voorzitter)	Geen	GSK, consultatie/advisering (niet in dienst) Almirale, consultatie/adivsering, wetenschappelijk onderzoek (niet in dienst)	Geen
B. Arents, patiëntenvertegenwoordiger	Geen	Geen	Geen
J.G. Bakker, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts	Geen	Geen	Geen
F.G. Bosma, patiëntenvertegenwoordiger	Geen	Geen	Geen
F. Blok, dermatoloog	Geen	Geen	Geen
T.M. Bruggink, allergoloog	Geen	Geen	Geen
Dr. W.A. Christoffers, dermatoloog	Geen	Geen	Geen
Dr. J.J.E. van Everdingen, directeur NVDV, dermatoloog n.p.	Geen	Geen	Geen
M.F. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker	Geen	Geen	Geen
Dr. F.H.W. Jungbauer, klinisch arbeidsgeneeskundige/bedrijfsarts	Geen	Geen	Geen
Drs. A.C.M. Kunkeler, dermatoloog	Geen	GSK, bijdrage e-learning handeczeem (onbezoldigd)	Geen
I. Laffra, verpleegkundig specialist dermatologie	Geen	Geen	Geen
Drs. J.A.F. Oosterhaven, arts-assistent in opleiding tot dermatoloog en promovendus handeczeem	Geen	Geen	Geen
G.L.E. Romeijn, verpleegkundig consulent eczeem	Geen	Geen	Geen
Prof. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog	Geen	GSK, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst) DEB-Stoko, consultatie/advisering, wetenschappelijk onderzoek, cursus (niet in dienst)
L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)	Geen	Geen	Geen
L. Teligui, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat er patiëntenvertegenwoordigers zitting hadden in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan HPN en VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnendatabase onder aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep handeczeem heeft in 2017-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. De werkgroep heeft per uitgangsvraag uitkomstmaten opgesteld. Deze uitkomstmaten werden gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende modules vermeld.

Het percentage patiënten met self-rated/investigator-rated goede of excellente controle van symptomen werd gebruikt als primaire uitkomstmaat. Secundaire uitkomstmaten waren reductie in ernst van het handeczeem, bijwerkingen en time until relapse.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases EMBASE, MEDLINE en de Cochrane library. Voor de modules lokale therapie, fototherapie en systemische therapie werd de zoekstrategie van de Cochrane review van Christoffers et al. gebruikt voor RCT’s over handeczeem en therapie. Deze review werd gepubliceerd in april 2019. [Christoffers 2019] Voor de overige modules werden losse zoekstrategieën uitgevoerd.

Studies met deelnemers gediagnosticeerd met handeczeem, ongeacht de onderliggende oorzaak, werden geselecteerd. Het handeczeem was in alle gevallen chronisch en varieerde van matig ernstig tot ernstig en betrof verschillende vormen (dyshidrotisch, atopisch, orthoergisch, contactallergisch, beroepsgebonden en mengbeelden). De termen ‘eczeem’ en ‘dermatitis’ werden beide geaccepteerd als het om de handen ging. Daarnaast zijn de termen ‘pompholyx’, ‘dyshidrosis’ en ‘pulpitis’ meegenomen. Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews) en studies waarin verschillende dermatologische aandoeningen werden bestudeerd waarin de gegevens van handeczeem niet afzonderlijk waren weergegeven. Studies met minder dan tien deelnemers (N<10) werden niet meegenomen. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

De aldus gevonden studies werden door de arts-onderzoekers van de NVDV (YY en AS en in een later stadium mede door MH en LT) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en de vooraf opgestelde selectiecriteria. Bij discrepantie werd een derde persoon gevraagd (JvE). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst werd gedaan door arts-onderzoeker(s) van de NVDV en eventueel werkgroepleden van de modules. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De zoekstrategieën en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden bij de zoekverantwoording. De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies werden overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. Alle bijlagen zijn opgenomen in een separaat document.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De module Systemische therapie is met de GRADE-methode uitgewerkt.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van vooraf opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de Summary of Findings tabellen in de evidence tabellen.

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem
Kwaliteitsindeling bewijs	Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Redelijk	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.
Startkwalificatie	Gerandomiseerd onderzoek = hoog Observationele studie = laag
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*	Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie Indirectheid van het bewijs Belangrijke inconsistentie tussen studies Imprecisie Grote kans op ‘publicatiebias’
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**	Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit	Interventie	Diagnostisch accuratesse-onderzoek	*Schade/bijwerkingen, etiologie, prognose**
A1	Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2	Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang	Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad	Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.
B	Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau	Conclusie gebaseerd op
1	Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
2	1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	1 onderzoek van niveau B of C
4	Mening van deskundigen

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde observationele studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie de evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat met behulp van Review Manager 5.

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- of EBRO-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven.

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Ook Glaxo-Smith Kline werd uitgenodigd voor het leveren van commentaar in verband met gegeven toestemming voor gebruik van wetenschappelijke studies. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor het kopje ‘Autorisatie’.

Literatuur

Christoffers WA, Coenraads PJ, Svensson Å, et al. Interventions for hand eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 26;4.
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Contacteczeem. Utrecht: NVDV, 2013. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2014. Online beschikbaar op https://nvdv.nl/. Geraadpleegd op 24-09-2018.
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Constitutioneel eczeem. Utrecht: NVDV, 2019. Conceptversie geraadpleegd op 12-08-2019.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Handeczeem