Typering/gradering diffuse gliomen

Laatst beoordeeld: 03-12-2019

Uitgangsvraag

Op welke wijze dient typering/gradering van diffuse gliomen plaats te vinden?

Aanbeveling

Typeren en graderen van gliomen dient te worden gedaan conform de meest recente WHO-classificatie uit 2016 in combinatie met de cIMPACT NOW-updates.

 

Bepaal de mutatiestatus van IDH bij alle gliomen. Bij patiënten onder de 60 jaar met negatieve immuunhistochemie dient dit gevolgd te worden door sequencing voor IDH1 en 2 mutaties.

 

Onderzoek bij alle gliomen met IDH-mutatie de aan- of afwezigheid van 1p/19q-codeleties. Dit dient onderzoek van de hele arm 1p en 19q te betreffen. Indien verlies van ATRX-expressie of een ATRX-mutatie is aangetoond kan dit achterwege blijven.*

 

Verricht uitgebreide moleculaire karakterisering bij twijfel over de diagnose en verdenking op een glioom.

 

Onderzoek op de aanwezigheid van H3F3-K27-mutatie bij patiënten met een glioom in de midline, met name in de thalamus, hersenstam, cerebellum of ruggenmerg.

 

Bepaal tenminste de MGMT-methyleringsstatus bij oudere en/of patiënten met een slechte conditie met een glioblastoom (zie module Ouderen).

* In de WHO-classificatie is de ATRX-mutatie of verlies van expressie geen criterium. Echter kan ATRX-mutatie wel van toepassing zijn in de praktijk zoals beschreven in de c-IMPACT-NOW-update 2 (Louis, 2018).

Overwegingen

De 2016 herziene WHO-editie

In de in 2016 uitgebrachte, gereviseerde WHO-uitgave ‘WHO Classification of Tumors of The Central Nervous System’ is een belangrijke verandering aangebracht in de definitie van de verschillende tumoren (Louis, 2016). Waar in voorgaande edities de definities van de representanten van de diffuus infiltrerende gliomen steeds gebaseerd waren op morfologische aspecten, zijn deze in de nieuwe editie bepaald door discriminerende genetische mutaties die constant voorkomen en prognostische waarde vertegenwoordigen. Dit betreft mutaties van het isocitraat-dehydrogenase-gen (IDH-mutant) en het gecombineerde verlies van de chromosoomarmen 1p en 19q (1p/19q-codeletie). IDH-mutatie (IDHmut) is een prognostisch gunstig teken bij astrocytaire tumoren en is diagnostisch voor de zogeheten IDHmut-astrocytomen (Wick, 2009; Eckel-Passow, 2015; Louis, 2016). Codeletie van 1p/19q tezamen met een IDH-mutatie is diagnostisch voor een oligodendroglioom (Cairncross, 2013; van den Bent, 2015; Louis, 2016). Ook voor zeldzaam voorkomende tumoren is de genetische handtekening definiërend geworden. Subsets van tumoren zoals het bij kinderen voorkomend ‘diffuse midline glioma’ met een H3F3AK27M-mutatie gelden als een aparte diagnose.1 Het voorkomen van de H3K27M-mutatie zonder de klinische context van een tumor op een midlinelocatie is echter onvoldoende om de diagnose te stellen (Louis, 2016; Meyronet, 2017; Louis, 2018).

 

1 Het gaat om mutaties positie K27 van de histon-coderende genen H3F3A, HIT1H3B of HIST1H3C. De mutatie H3F3A (kortweg H3.3 K27M) komt echter het meest voor en is als zodanig opgenomen in de WHO).

Ook voor de gliomen uit de ‘circumscripte’ groep (pilocytair astrocytoom, ganglioglioom) hebben moleculaire karakteristieken een belangrijke klinische betekenis verworven. Het pilocytair astrocytoom wordt genetisch gekenmerkt door mutaties in de genen geassocieerd met mitogen-activated proteïne kinase (MAPK), in het bijzonder het BRAF-gen. Afgezien van relevantie voor tumorclassificatie zijn bepaalde mutaties ook geassocieerd met de tumormaligniteitsgraad. Zo zijn mutaties in astrocytaire IDHwildetype (wt)-tumoren van TERT, PTEN of EGFR indicatief voor de diagnose glioblastoom.

 

Het is belangrijk zich te realiseren dat de diagnostiek op basis van de thans in de classificatie opgenomen mutaties op DNA-niveau een ‘moving target’ is. Het is goed mogelijk dat toekomstige classificaties niet alleen andere mutaties zullen includeren, maar ook zullen worden uitgebreid met karakteristieke expressiepatronen op RNA- en eiwitniveau en vooral op basis van verschillen in methyleringsprofiel.

 

De transitie van de voorgaande WHO-edities naar de editie uit 2016 waarin genetische definities worden gehanteerd, is gecompliceerd. De problemen die zich kunnen voordoen zijn:

  1. De aansluiting van de oude op de nieuwe terminologie kan problemen opleveren: in het verleden op morfologie/ immunohistochemie gebaseerde diagnoses kunnen op basis van huidig moleculaire diagnostiek veranderen. Zo is de diagnose oligoastrocytoom in essentie verdwenen;
  2. In de herziene editie van de WHO-classificatie van hersentumoren wordt de term ‘NOS’ (not otherwise specified) toegepast voor tumoren waarop geen moleculaire diagnostiek is verricht, of waarbij dit niet-conclusief is gebleken. In de context van andere tumoren echter heeft de term ‘NOS’ de betekenis van niet-conclusief voor wat betreft morfologische classificatie.

 

Diagnostische groepen

In onderstaande figuur worden de verschillende groepen diffuse gliomen weer gegeven (Figuur 1).

 

F1

Figuur 1 Indeling groepen diffuse gliomen

 

Gradering van gliomen

In de WHO-classificatie wordt bij de gliomen allereerst onderscheid gemaakt tussen diffuse en circumscripte gliomen. Circumscripte gliomen betreffen bijvoorbeeld pilocytaire astrocytomen met een essentieel andere genetische opmaak (geen IDH-mutaties, wel vaak andere mutaties zoals BRAF-KIAA), pleomorf xanthoastrocytoma (PXA) en subependymale reuscel astrocytoma (SEGA). Deze richtlijn betreft alleen de diffuse astrocytaire en oligodendrogliale tumoren; de circumscripte blijven gezien de zeer lage prevalentie buiten beschouwing. De verschillende diagnostische categorieën zijn weergegeven in tabel 1.

 

De diffuse gliomen worden allereerst onderverdeeld in gliomen met en zonder IDH-mutatie; de IDH-gemuteerde tumoren worden vervolgens onderverdeeld in astrocytomen of oligodendrogliomen op basis van 1p/19q-status. Oligodendrogliale tumoren zijn per definitie IDH-gemuteerd.

 

Tabel 1 Hoofdgroepen gliomen

Diagnose

Moleculaire karakteristieken

Diffuus astrocytoom, IDHmut

IDHmut,

vaak TP53mut, ATRX mutatie

Anaplastisch astrocytoom, IDHmut

IDHmut,

vaak TP53mut, ATRX mutatie

Diffuus astrocytoom, IDHwt

IDHwt,

Als ook TERT-promotor mut of +7/-10 of EGFR-amplificatie dan gedrag als glioblastoom

Anaplastisch astrocytoom, IDHwt

IDHwt,

Als ook TERT-promotor mut of +7/-10 of EGFR-amplificatie dan gedrag als glioblastoom

Glioblastoom, IDHmut

IDHmut

vaak TP53mut, ATRX mutatie

Glioblastoom, IDHwt

IDHwt

+7/-10 of EGFR-amplificatie in 50%

Eventueel TERT-promotor mut, EGFR, CDKN2A, PTEN, TP53

Diffuus midline glioom, H3K27Mmut

H3K27Mmut

Oligodendroglioom

IDHmut, 1p/19q verlies,

TERT-promotor mut

Anaplastisch oligodendroglioom

IDHmut, 1p/19q verlies,

TERT-promotor mut

Diffuse astrocytoom, oligodendroglioma, oligoastrocytoma or glioblastoma NOS

Geen moleculair onderzoek verricht, of resultaten niet conclusief

NOS: not otherwise specified. In de gereviseerde WHO-editie (2016) heeft de term twee betekenissen: (a) de resultaten van de moleculaire testen zijn niet-conclusief of mislukt; (b) er heeft geen moleculaire test plaatsgevonden (Louis, 2018)

 

Astrocytoom

Er worden nu twee soorten diffuse astrocytomen gedefinieerd: astrocytomen IDH-mut en astrocytomen IDHwt. Morfologisch lijken deze tumoren op elkaar en bestaan uit cellen die de voor astrocyten typische cytoplasmatische uitlopers of een meer afgeronde cytoplasmatische contour hebben (gemistocytair fenotype). De celkern is daarbij vaak vergroot en kan een abnormale vorm hebben.

 

Diffuse astrocytomen worden gegradeerd volgens de WHO en ingedeeld in graden II (astrocytoom), III (anaplastisch astrocytoom) en IV (glioblastoom). Zodra de polymorfie en pleomorfie van de cellen sterker zijn en de astrocytaire kenmerken van astrocyten minder duidelijk zijn, veelal in combinatie met een hogere celrijkdom en tevens het frequent voorkomen van mitosen, is de diagnose anaplastisch astrocytoom morfologisch van toepassing. Met name de morfologische afgrenzing tussen astrocytoom WHO-graad II en anaplastisch astrocytoom WHO-graad III is subjectief. Het graad IV astrocytoom (glioblastoom) wordt hieronder apart beschreven.

 

Moleculaire veranderingen

De meeste diffuse astrocytomen hebben naast de kenmerkende IDH-mutaties meestal ook mutaties in TP53 en ATRX. In de context van een astrocytaire tumor met zowel IDH-mutatie als verlies van ATRX-expressie en/of sterke p53-positiviteit kan de diagnose diffuus (anaplastisch) astrocytoom, IDH-mutant ook gesteld worden zonder testen van 1p/19q (Louis, 2018). De astrocytomen met IDHwt gedragen zich meestal als hooggradige gliomen of glioblastomen. Dit is met name het geval bij aanwezigheid van de moleculaire kenmerken van een glioblastoom (EGFR-amplificatie of de combinatie extra chromosoom 7/verlies chromosoom 10, en/of aanwezigheid van TERT-promotor-mutaties). In de context van een diffuse gliale graad II of III tumor rechtvaardigen deze bevindingen de diagnose van diffuus astrocytoom, IDH-wild type, met moleculaire kenmerken van glioblastoom (WHO-graad IV) (Brat, 2018).

 

Oligodendroglioom

Het oligodendroglioom wordt gedefinieerd als een glioom met zowel een IDH-mutatie als het verlies van zowel de hele korte arm van chromosoom 1 en de gehele lange arm van chromosoom 19 (gecombineerd 1p/19q-verlies). De klassieke morfologie bestaat uit cellen met ronde kernen waar omheen cytoplasma, waarin geen intermediaire filamenten voorkomen, en dat door fixatie meestal verdwenen is. Hierdoor ontstaat een honingraatstructuur van het tumorweefsel.

 

Oligodendrogliomen worden onderverdeeld in WHO-graad II (oligodendroglioom) en WHO-graad III (anaplastisch oligodendroglioom). Voor de morfologische diagnose anaplastisch oligodendroglioom is het voorkomen van microvasculaire proliferatie nodig, al of niet vergezeld door gebieden met necrose. De anaplastische oligodendrogliomen volgen een biologisch gedrag dat bij WHO-graad III behoort. Morfologisch kunnen anaplastische oligodendrogliomen overlappen met glioblastomen, die per definitie tot de astrocytaire tumoren behoren, echter de moleculaire eigenschappen zijn leidend voor de diagnose.

 

Moleculaire veranderingen

Naast de diagnostische combinatie van IDH-mutatie en 1p/19q-codeletie zijn mutaties in de TERT-promotor doorgaans aanwezig. De oligodendrogliale morfologie kan gezien worden bij andere tumoren zoals clearcell ependymomen, neurocytomen, dysembryoplastische neuro-epitheliale tumoren, sommige metastasen, maar deze tumoren missen de 1p/19q-codeletie. Anderzijds kan de oligodendrogliale genetische signatuur ook gevonden worden in tumoren met overwegend astrocytaire morfologie, bijvoorbeeld tumoren met veel gemistocytaire cellen, of in de randen van oligodendrogliomen, waar de morfologie van fibrillaire astrocyten kan overheersen. De moleculaire signatuur is echter leidend voor de diagnose en prognose.

 

Mixed oligo-astrocytomen (en anaplastische mixed oligo-astrocytomen)

De morfologisch gemengde gliomen hebben doorgaans ofwel het genetisch profiel van astrocytomen, ofwel van oligodendrogliomen. Deze diagnose kan alleen nog gesteld worden bij het bestaan van gemengde histologie, in afwezigheid van moleculaire diagnostiek, of niet-conclusieve resultaten van moleculaire diagnostiek, met daarbij niet-verricht van moleculair onderzoek of niet-conclusieve moleculaire bevindingen .

 

Glioblastomen

Glioblastomen zijn diffuus infiltrerende astrocytomen van de hoogste maligniteitsgraad (WHO-graad IV), gekenmerkt door kernatypie, mitosen, micro vasculaire proliferatie en necrose waarin in wisselende mate nog astrocytaire differentiatie wordt gezien. De meeste glioblastomen ontstaan de novo (primaire glioblastomen); een minderheid ontstaat door de-differentiatie van een lager gegradeerd astrocytoom (secundaire glioblastomen).

 

Moleculaire veranderingen

Verreweg de meeste glioblastomen zijn ‘primaire’ glioblastomen en hebben geen IDH-mutatie (IDHwt). Een veel kleiner aantal heeft wel een IDH-mutatie, vaak in combinatie met een TP53-mutatie en verlies van ARTX-expressie. Een deel van de patiënten met IDHmut-glioblastomen was eerder gediagnosticeerd met een laaggradige tumor. Patiënten met een IDH-mut glioblastoom hebben een betere prognose dan de IDHwt glioblastomen (Eckel-Passow, 2015). Primaire glioblastomen hebben meestal mutaties in de TERT-promotor en in wisselende mate mutaties van EGFR, CDKN2A, PTEN, TP53 en andere. De combinatie van extra kopieën van chromosoom 7 en verlies van chromosoom 10 wordt ook als kenmerkend voor het glioblastoom beschouwd, evenals aanwezigheid van EGFR-amplificatie.

 

Gliomatosis cerebri is in de WHO 2016 classificatie geen aparte entiteit meer en is te beschouwen als een zeer uitgebreid infiltratief glioom van een van bovengenoemde categorieën (Louis, 2016).

 

MGMT-promotormethylering

Patiënten met een WHO-graad IV glioom met een gemethyleerde MGMT-promotor hebben na behandeling met temozolomide mediaan een langere overleving dan patiënten zonder deze methylering (Hegi, 2005; Wick, 2012). Echter ook bij patiënten zonder (aangetoonde) methylering van de MGMT-promotor wordt de mediane overlevingsduur verlengd door behandeling met temozolomide, zij het veel minder uitgesproken (Perry, 2017). Derhalve heeft de methyleringsstatus van MGMT zowel een prognostische als predictieve waarde. Het is klinisch met name zinvol de MGMT-status te onderzoeken bij patiënten bij wie overwogen wordt behandeling met temozolomide achterwege te laten. Dit zal met name oudere patiënten in een matige conditie betreffen.

 

Diagnostische procedure

Histologische beoordeling (laesionaal, tumor of geen tumor, primair of metastatisch, diffuus of circumscript, astro- of oligodifferentiatie, WHO-graad) dient altijd plaats te vinden op zo representatief mogelijk materiaal. Het vaststellen van moleculaire kenmerken kan vervolgens op twee manieren gedaan worden. Middels een next generation sequencing (NGS-)panel gericht op gliomen kunnen vrijwel alle voor gliomen relevante moleculaire veranderingen worden opgespoord1. In geval van een histologisch niet diagnostisch biopt kan moleculaire analyse soms toch een glioom op het spoor komen (Synhaeve, 2018). Een alternatieve en minder kostbare manier om moleculaire veranderingen vast te stellen, is middels immuunhistochemie van gemuteerde of overmatig tot expressie komende eiwitten. Mutatie van IDH1, EGFRvIII, TP53 en H3K27A leidt tot expressie van een gemuteerd eiwit dat middels immuunhistochemie kan worden aangetoond. Ook ATRX-mutatie kan immuunhistochemisch worden aangetoond door verlies van ATRX-expressie en sluit een oligodendroglioom uit (Cancer Genome Atlas research Network, 2015).

 

1 MGMT promotormethyleringsstatus wordt meestal in een aparte test bepaald.

De immunohistochemische test voor de expressie van het MGMT-eiwit correleert niet goed met gevoeligheid voor alkylerende chemotherapie (Quillien, 2012).

 

Conclusie

De uiteindelijke diagnose is een geïntegreerde diagnose op basis van de morfologische en moleculaire kenmerken. De gelaagde diagnose bestaat uit de histologische diagnose (tumorcategorie en WHO-graad), gevolgd door (alle) resultaten uit het moleculair onderzoek.

Inleiding

In de richtlijn gliomen uit 2015 werd de diagnostiek van gliomen nog uitsluitend bepaald door microscopie, eventueel met immunohistochemie. De laatste jaren is gebleken dat moleculaire karakterisering zowel de betrouwbaarheid alsook de prognostische en soms zelfs de predictieve waarde van de weefseldiagnostiek sterk verhoogt. In de meest recente editie van de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel zijn daarom moleculaire karakteristieken opgenomen. De richtlijn voor diagnostiek van gliomen zoals hier beschreven, is gebaseerd op de meest recente criteria zoals neergelegd door de WHO in de gereviseerde vierde editie die in 2016 verscheen (Louis, 2016).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is geen systematische literatuuranalyse verricht maar is de meest recente WHO-classificatie gebruikt (Louis, 2016). Naast deze editie verschenen publicaties van auteurs van de WHO-editie onder de titel cIMPACT-NOW (Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy – Not Official WHO) waarin additionele, bijgewerkte aanbevelingen worden gedaan. Ook deze publicaties zijn meegenomen in deze modules.

Referenties

  1. 1 - van den Bent, M.J., Brandes, A.A., Taphoorn, M.J., et al. (2013). Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol; 31(3): 344-50.
  2. 2 - Brat, D.J., Aldape, K., Colman, H., Holland, E.C., Louis, D.N., Jenkins, R.B., Kleinschmidt-DeMasters, B.K., Perry, A., Reifenberger, G., Stupp, R., von Deimling, A., Weller, M. (2018). cIMPACT-NOW update 3: recommended diagnostic criteria for "Diffuse astrocytic glioma, IDH-wild type, with molecular features of glioblastoma, WHO grade IV". Acta Neuropathol. 2018 Nov;136(5):805-810.
  3. 3 - Cairncross, G., Wang, M., Shaw, E., et al. (2013). Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 31(3): 337-43.
  4. 4 - Cancer Genome Atlas Research Network. (2015). Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas. New England Journal of Medicine, 372(26), 2481-2498.
  5. 5 - Eckel-Passow, J.E., Lachance, D.H., Molinaro, A.M., et al. (2015). Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors. N Engl J Med 2015; 372(26): 2499-508.
  6. 6 - Hegi, M., Diserens, A., Gorlia, T., et al. (2005). MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352:997-1003.
  7. 7 - Louis, D.N., Giannini, C., Capper, D., Paulus, W., Figarella-Branger, D., Lopes, M.B., Batchelor, T.T., Cairncross, J.G., van den Bent, M., Wick, W., Wesseling P. (2018). cIMPACT-NOW update 2: diagnostic clarifications for diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant and diffuse astrocytoma/anaplastic astrocytoma, IDH-mutant. Acta Neuropathol. 2018 Apr;135(4):639-642.
  8. 8 - Louis, D.N., Perry, A., Reifenberger, G., et al. (2016). The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131(6): 803-20.
  9. 9 - Louis, D.N., Ohgaki, H., Wiestler, O.D., Cavenee, W.K., Ellison, D.W., Figarella-Branger, D., Perry A., Reifenberger G., Deimling von A. (2016). WHO classification of tumours of the Central Nervous System. 4 ed. Lyon: IARC.
  10. 10 - Louis, D.N., Wesseling, P., Paulus, W., Giannini, C., Batchelor, T.T., Cairncross, J.G., Capper, D., Figarella-Branger, D., Lopes, M.B., Wick, W., van den Bent, M. (2018). cIMPACT-NOW update 1: Not Otherwise Specified (NOS) and Not Elsewhere Classified (NEC). Acta neuropathologica;135(3):481-484.
  11. 11 - Meyronet, D., Esteban-Mader, M., Bonnet, C., et al. (2017). Characteristics of H3 K27M-mutant gliomas in adults. Neuro Oncol; 19(8): 1127-34.
  12. 12 - Perry, J.R., Laperriere, N., Mason, W.P. (2017). Radiation plus Temozolomide in Patients with Glioblastoma. N Engl J Med 2017;376:2197.
  13. 13 - Preusser, M., Charles Janzer, R., Felsberg, J., Reifenberger, G., Hamou, M.F., Diserens, A.C., Stupp, R., Gorlia, T., Marosi, C., Heinzl, H., Hainfellner, J.A., Hegi, M. (2008). Anti-O6-methylguanine-methyltransferase (MGMT) immunohistochemistry in glioblastoma multiforme: observer variability and lack of association with patient survival impede its use as clinical biomarker. Brain Pathol.;18(4):520-32.
  14. 14 - Quillien, V., Lavenu, A., Karayan‐Tapon, L., Carpentier, C., Labussière, M., Lesimple, T., ... & Fina, F. (2012). Comparative assessment of 5 methods (methylation‐specific polymerase chain reaction, methylight, pyrosequencing, methylation‐sensitive high‐resolution melting, and immunohistochemistry) to analyze O6‐methylguanine‐DNA‐methyltranferase in a series of 100 glioblastoma patients. Cancer, 118(17), 4201-4211.
  15. 15 - Synhaeve, N.E., van den Bent, M.J., French, P.J., Dinjens, W.N.M., Atmodimedjo, P.N., Kros, J.M., Verdijk, R., Dirven, C.M., Dubbink, H.J. (2018). Clinical evaluation of a dedicated next generation sequencing panel for routine glioma diagnostics. Acta Neuropathol Commun. 23;6(1):126. doi: 10.1186/s40478-018-0633-y.
  16. 16 - Wick, W. et al. (2012). Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012; 13(7): 707-715.
  17. 17 - Wick, W., Hartmann, C., Engel, C., et al. (2009). NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol; 27(35): 5874-80. 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-12-2019

Laatst geautoriseerd : 03-12-2019

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijnmodule[2]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[3]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[4]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[5]

2021

Jaarlijks

Leden van de werkgroep of de LWNO

Revisie WHO-classificatie

 

De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.


[2] Maximaal na vijf jaar

[3] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[4] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[5] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn gliomen geeft aanbevelingen over diagnostiek, behandeling, nacontrole, nazorg en organisatie van zorg bij patiënten met een (mogelijk) glioom. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op wetenschappelijk bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een (verdenking op een) glioom. Deze zorg vereist een multidisciplinaire aanpak waarbij neuroloog, neurochirurg, radioloog, patholoog, radiotherapeut, internist-oncoloog, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, klinisch neuropsychologen, huisartsen, IKNL-consulenten palliatieve zorg en het palliatief consult team betrokken kunnen zijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. M.H.M.E. (Monique) Anten, neuroloog, werkzaam bij Maastricht Universitair Medisch Centrum te Maastricht, NVN (voorzitter)
  • Dr. J.E.C. (Jacoline) Bromberg, neuroloog/ neuro-oncoloog, werkzaam bij het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVN
  • Mw. P. (Pauline) Hoenderdaal, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij patiëntvereniging Hersenletsel.nl te Velp
  • Prof. dr. J.M. (Max) Kros, Ordinarius neuropathologie, werkzaam bij het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVVP
  • Prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, werkzaam bij het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVvR
  • Dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, NIV (NVMO)
  • I.A.M. (Ilse) Vosman, verpleegkundig specialist neuro-oncologie, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Drs. H.L. (Hiske) van der Weide, radiotherapeut-oncoloog, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen, NVRO
  • Dr. P.C. (Philip) de Witt Hamer, neurochirurg, werkzaam bij het Amsterdam Universitair Medisch Centrum te Amsterdam, NVvN

 

Met ondersteuning van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Smits

Radioloog, universitair hoofddocent, Erasmus MC

- Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvr (onbetaald)
- Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)
- Chair van de Imaging group EORTC (onbetaald)
- President-elect van de ESMRMB (onbetaald)

KWF gefinancierd onderzoek

 

Geen

Bromberg

Neuroloog, neuro-oncoloog Erasmus MC

Lid bestuur Stichting Hersentumor, onbezoldigd

Bestuur stichting Hersentumor en publieksdag hersentumoren

Geen

Witt, de Hamer

Neurochirurg Vumc

Geen

KWF en ZonMW gefinancierd onderzoek

Geen

Vos, de

Internist-oncoloog UMC Utrecht

- Nederlandse Vereniging van Medische Oncologie (NVMO), Lid Webredactieraad NVMO
- Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO)
- Board member national neuro-oncology group
- Board member Dutch Brain Tumor Registry
- Member Quality of Neuro-oncology care group
- Member Protocol committee Ependymoma
- Member Protocol committee Glioma
- Member Protocol committee Intracranial Germ Cell Tumour
- Member Protocol committee Medulloblastoma
- Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
European Society of Medical Oncology (ESMO)
- European Association of Neuro-Oncology (EANO)
- European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group
- Member Quality Assurance EORTC BTG
- American Society of Clinical Oncology (ASCO)
- Society of Neuro-Oncology (SNO)

Novartis, AbbVie en Bioclin gesponsord onderzoek.

Geen, onderwerpen van gesponsord onderzoek raken niet aan de richtlijn en daarom geen actie nodig.

Anten

Neuroloog MUMC

Geen

Geen

Geen

Vosman

Verpleegkundig specialist neuro-oncologie UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Hoenderdaal

Afgevaardigde patiëntenvereniging Hersenletsel.nl

Geen

Geen

Geen

Weide, van der

 

Radiotherapeut-oncoloog, UMC Groningen

 

Radiotherapeut-oncoloog, Prinses Maxima Centrum voor kinderoncologie Utrecht (0-uren contract)

Geen

Geen

Geen

Kros

Ordinarius neuropathologie, Erasmus Universiteit, Medische Faculteit

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door deelname van een patiëntvertegenwoordiger namens patiëntvereniging Hersenletsel.nl in de werkgroep, en het ophalen van commentaar gedurende de commentaarfase bij deze vereniging en overkoepelende patiëntenverenigingen als NFK en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Er is geen knelpuntenanalyse uitgevoerd, maar op basis van de richtlijnversie uit 2015 is besloten de richtlijn te updaten op twee onderdelen, namelijk de nieuwe WHO-classificatie die in 2016 is gepubliceerd en een recent wetenschappelijk onderzoek.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Door de werkgroepleden en de adviseur is een nieuwe uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR - voor systematische reviews;
  • Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek;

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.