Behandeling bij nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom

Beoordeeld: 03-12-2019

Uitgangsvraag

Welke patiënten met een laaggradig glioom komen in aanmerking voor een vervolgbehandeling na operatie?

De zoekvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is het effect van chemotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom?
Wat is het effect van radiotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom?
Wat is het effect van chemotherapie en radiotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom?

Aanbeveling

Bespreek een ‘wait and scan’ beleid met de patiënt indien er geen negatieve prognostische factoren¹ zijn EN er sprake is van een radicale resectie.

Geef radiotherapie gevolgd door chemotherapie bij:

minstens twee negatieve prognostische factoren¹waarbij een grote rest tumor en/of farmacoresistente epilepsie postoperatief ook als negatieve prognostische factoren gelden;
patiënten bij wie om andere redenen de indicatie voor nabehandeling gesteld is.

Geef radiotherapie 50,4 Gy bij patiënten met een laaggradig glioom zonder moleculaire hooggradige kenmerken. Het is niet aangetoond dat meer dan 50,4 Gy de overleving verbetert.

Geef bij voorkeur bij tumoren met 1p/19q-codeletie zes kuren PCV-combinatietherapie en bij tumoren zonder 1p/19q-codeletie bij voorkeur 12 kuren temozolomide monotherapie.

Beschouw tumoren met een IDHwt en met moleculaire kenmerken van een glioblastoom als een glioblastoom.

Pas shared decision making toe waarbij de te verwachten effecten en voor- en nadelen van de verschillende behandelopties met de patiënt besproken worden.

Bespreek dat sequentiele radio- en chemotherapie de gemiddelde overleving verlengt, maar dat een langere overleving de kans op cognitieve verslechtering vergroot

¹Zie module ‘Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom.

Overwegingen

In de nieuwste WHO-classificatie speelt moleculaire diagnostiek een grote rol, echter studies gepubliceerd voor 2016 hielden daar geen rekening mee (Louis, 2016) (zie module Diagnostiek - neuropathologie - typering/gradering diffuse gliomen). Bij een glioom die pathologisch gegradeerd wordt als een laaggradig glioom heeft de afwezigheid van een IDH-mutatie een slechte prognose. In combinatie met een EGFR-amplificatie, +7/-10-mutatie en/of aanwezigheid van een TERT-promotormutatie kan de tumor worden gekarakteriseerd als glioblastoom (zie module Diagnostiek - neuropathologie - typering/gradering diffuse gliomen).

Alle gerandomiseerde studies geïncludeerd in de literatuursamenvatting zijn van toepassing op supratentoriële laaggradige gliomen. Er kunnen dus geen uitspraken gedaan worden over infratentoriële of ruggenmerggliomen.

Voorts ontbreekt een controlegroep zonder behandeling in de studies vanwege ethische overwegingen. Het natuurlijk beloop van laaggradige gliomen kennen we daarom niet.

Als er geen negatieve prognostische factoren zijn (zie module Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom) EN er sprake is van een radicale resectie, dan kan er een afwachtend beleid volgen.

Chemotherapie

Vanwege de lage bewijskracht van de studie van Baumert (2016) kan geen harde uitspraak over het tijdstip van inzetten van aanvullende behandeling gedaan worden, al wordt wel een periode van maximaal twaalf weken tussen chirurgie en de aanvang van chemotherapie aanbevolen.

Radiotherapie

Alhoewel de EORTC-22854-studie kwaliteit van leven niet analyseerde, werd een significant lagere frequentie van epilepsie na één jaar gezien in de groep patiënten die postoperatieve radiotherapie kreeg (25%) ten opzichte van de groep met uitgestelde radiotherapie (41%) (p=0,0329), waardoor bij geselecteerde patiënten met onbehandeld laaggradig glioom en moeilijk behandelbare epilepsie te overwegen valt om eerder te bestralen (van den Bent, 2005).

Twee studies die niet in de literatuursamenvatting zijn meegenomen omdat deze de uitgangsvraag niet beantwoordden, maar wel de effecten op cognitie na radiotherapie onderzochten, zijn Brown (2003) en Douw (2009). Brown (2003) vond bij 203 volwassen patiënten, gerandomiseerd in twee groepen met lage of hoge dosis radiotherapie, geen onderling verschil in MMSE-scores in 7,4 jaar follow-up. In beide groepen werd wel een significante verbetering in cognitie gezien ten opzichte van de baselinemeting. Douw (2009) heeft in een cohortstudie met een follow-up van twaalf jaar cognitie gemeten door middel van uitgebreide testen bij patiënten met een laaggradig glioom behandeld met of zonder radiotherapie. Terwijl er zes jaar na diagnose geen verschil in cognitie te zien was, bleek de concentratie beduidend verminderd te zijn twaalf jaar na radiotherapie. Overigens zijn deze resultaten mogelijk gebiasd doordat patiënten met progressieve ziekte werden geëxcludeerd. Daarom is het aan te raden om prognostische factoren (zie module Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom) door de behandelaar mee te laten wegen bij het al dan niet vroegtijdig starten van radiotherapie (Pignatti, 2002; Douw, 2009; van den Bent, 2012; Shields, 2014).

Aanvullend is een Pubmed search op de termen “cognitive effects” en “neurocognition” in combinatie met “low grade glioma” verricht. Hieruit kwamen 83 titels waarvan de meeste niet standaard therapie-effect op neurocognitie onderzochten. Uiteindelijk werden 14 titels nader onderzocht op abstract waarbij opnieuw een aantal afvielen wegens pediatrische studie, enkel MMSE of niet gericht op effect van chemo- of radiotherapie. Naast drie artikels uitgezocht op full tekst werd een artikel van Klein (2012) toegevoegd.

Correa (2007) onderzocht neurocognitief effect van radiotherapie en chemotherapie versus “wait-and-scan beleid” bij 41 patiënten met een laaggradige glioom door middel van een uitgebreid gestandaardiseerd neuropsychologische testpanel. Er mocht geen tumorprogressie tijdens follow-up zijn ontstaan bij een mediane therapie interval van 3 jaar ten opzichte van testafname. Ondanks de kleine aantallen bleek de behandelde groep significant lagere neurocognitieve scores te hebben ten opzichte van de onbehandelde groep. Deze effecten bleken meer uitgesproken indien de behandeling langer geleden was dan 3 jaar.

Laack (2005) onderzocht neurocognitief effect van radiotherapie door middel van uitgebreide testbatterij naast MMSE bij twintig patiënten met een laaggradig glioom. Metingen werden vooraf de bestraling en vervolgens elke 18 maanden tot max 5 jaar na bestraling verricht. Er werd geen effect gezien in dosering van bestraling tussen een groep met 50,4 Gy of 64,8 Gy. Hierbij dient bemerkt te worden dat dit om kleine aantallen gaat.

Klein (2002) onderzocht neurocognitie in een veel grotere groep patiënten (n=195) met follow-up van 1 tot 22 jaar na bestraling van een laaggradig glioom. Ook in deze studie werden meerdere neuropsychologische domeinen onderzocht middels testbatterijen. Ook hier werd leek bestraling een negatief effect op neurocognitie te hebben echter het effect van de tumor zelf en het gebruik van anti-epileptica hadden een groter effect op cognitie dan radiotherapie. In een vervolgstudie met langere follow-up van gemiddeld 12 jaar (n=65), echter, laat de helft van de bestraalde patiënten een achteruitgang zien van aandachtsfuncties in vergelijking met 27% in de onbehandelde groep. Concluderend lijken er aanwijzingen te zijn dat radiotherapie op lange termijn de cognitie (met name aandacht) negatief beïnvloedt.

Een bestralingsdosis van 50 tot 54 Gy in fracties van 1,8 Gy wordt wereldwijd het meest gebruikt en geadviseerd bij de behandeling van patiënten met een laaggradig glioom. Indien de beslissing, in overleg met de patiënt, genomen is om te bestralen, heeft het de voorkeur om sequentieel chemokuren toe te dienen (op basis van CATNON- en NOA-04-studies), tenzij er specifieke contra-indicaties of wensen van de patiënt zijn om dit niet te doen (Wick, 2009; van den Bent, 2017).

De radiotherapie en beeldvorming technieken hebben over de tijd een grote evolutie doorgemaakt, waardoor het radiotherapie doelvolume nauwkeuriger kan worden bepaald en behandeld. De uitkomsten op cognitie van de besproken studies zijn verkregen met radiotherapie technieken die niet representatief zijn voor de huidige praktijk.

De definitie van het radiotherapie-doelvolume is gebaseerd op een recente MRI (Kwaliteitscriteria neuro-oncologie 2017). Het te bestralen gebied omvat het hyper intense gebied op de T2- of FLAIR-sequenties met een beperkte marge voor microscopische ziekte. Het gebruik van geavanceerde radiotherapietechnieken zijn de norm (Werkafspraken volgens Landelijk Platform Neuro-oncologie van de NVRO).

Chemotherapie en radiotherapie

De studie van Buckner (2016) liet zien dat patiënten met IDHmut tumoren een langere progressievrije overleving hebben ten opzichte van IDHwt tumoren, ongeacht de behandelarm (echter was de subgroep met IDHwt te klein voor een statistische analyse). Gunstige prognostische factoren zijn: behandeld met chemotherapie gecombineerd met radiotherapie, oligodendroglioom als histologie en leeftijd jonger dan 40 jaar. De overall survival (OS) was superieur voor de gecombineerde therapie voor alle histologische groepen, al was het verschil voor de astrocytoomgroep niet significant. De beperkte data die er zijn lieten geen afname in kwaliteit van leven of cognitie zien door toevoeging van PCV-kuren aan radiotherapie (Prabhu, 2014; Habets, 2014). Daarom wordt aangeraden dat de behandelaar altijd de gecombineerde behandeling in overweging neemt.

Studies die temozolomide in plaats van PCV bij patiënten met laaggradige gliomen onderzoeken, ontbreken. Bij de anaplastische gliomen werd echter in de gerandomiseerde fase III NOA-04-studie geen verschil aangetoond in progressievrije overleving tussen PCV en temozolomide, maar de studie was hier ook niet voor gepowered (Wick, 2009) (zie ook module Chemotherapie nieuw gediagnosticeerd anaplastisch glioom). De CATNON-studie vergelijkt postoperatieve bestraling met en zonder temozolomide (van den Bent, 2017). De interimresultaten van deze studie bij 745 patiënten met nieuw gediagnostiseerde anaplastische gliomen laat zien dat de HR voor OS 0,65 (95%BI: 0,45-0,93) was. De OS na vijf jaar was 55,9% (95%BI: 47,2- tot 63,8) vergeleken met 44,1% (36,3-51,6) bij respectievelijk met en zonder temozolomide. In analogie zou hierdoor dus ook bij laaggradige gliomen de toevoeging van twaalf kuren temozolomide na bestraling overwogen kunnen worden in plaats van zes PCV-kuren (Wick, 2009; van den Bent, 2017).

Shared decision making

In alle gevallen dient er sprake te zijn van shared decision making waarbij de te verwachten effecten en voor- en nadelen van de verschillende behandelopties met de patiënt besproken worden.

Onderbouwing

Achtergrond

De behandeling van patiënten met een laaggradig glioom blijft een controversieel onderwerp. Door recente ontwikkelingen in de moleculaire diagnostiek, de kennis over de diagnostische, prognostische en predictieve waarde hiervan is er meer kennis over welke patiëntengroep welke behandeling (radiotherapie, chemotherapie of beide) zou moeten krijgen. Het is van belang deze patiëntengroep te definiëren.

Conclusies

Chemotherapie

Laag

GRADE

Progressievrije overleving

Er is mogelijk een klinisch relevant verschil in progressievrije overleving tussen alleen chemotherapie versus alleen radiotherapie in het voordeel van alleen radiotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom. Dit verschil is mogelijk meer uitgesproken bij patiënten zonder gecombineerd verlies van 1p en 19q.

Bronnen: (Baumert, 2016)

Laag
GRADE

Algehele overleving

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil in algehele overleving is tussen alleen chemotherapie versus alleen radiotherapie bij patiënten met een glioom (al heeft de huidige data geen power om dit te berekenen).

Bronnen: (Baumert, 2016)

Laag

GRADE

Kwaliteit van leven

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil in kwaliteit van leven is tussen chemotherapie en radiotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom.

Bronnen: (Reijneveld, 2016)

Laag

GRADE

Cognitie

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil in cognitie, gemeten met de MMSE-vragenlijst, is tussen radiotherapie en chemotherapie na operatie in de eerste drie jaar na behandeling bij patiënten met een laaggradig glioom.

Bronnen: (Reijneveld, 2016)

Radiotherapie

Laag

GRADE

Progressievrije overleving

Postoperatieve radiotherapie leidt mogelijk tot een toename in progressievrije overleving vergeleken met radiotherapie die pas bij progressie van ziekte wordt gegeven bij patiënten met een laaggradig glioom.

Bronnen: (Van den Bent, 2005)

Redelijk

GRADE

Progressievrije overleving

Er is waarschijnlijk geen verschil tussen hoge of lage dosis postoperatieve radiotherapie op progressievrije-overleving bij patiënten met een laaggradig glioom.

Bronnen: (Shaw, 2002; Karim, 1996)

Laag

GRADE

Algehele overleving

Er zijn aanwijzingen dat er geen statistisch significant verschil in algehele overleving tussen lage of hoge dosis radiotherapie na operatie. Er zijn aanwijzingen dat er geen statistisch significant verschil in algehele overleving is in de timing van radiotherapie direct na operatie of bij ziekteprogressie bij patiënten met een laagdradig glioom.

Bronnen: (Van den Bent, 2005; Shaw, 2002; Karim, 1996)

Zeer laag

GRADE

Kwaliteit van leven

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat patiënt gerapporteerde vermoeidheid/malaise en slapeloosheid direct na hoge dosis radiotherapie (59,4 Gy) significant erger zijn dan na lagere dosis radiotherapie (45 Gy) bij patiënten met een laaggradig glioom. Op langere termijn lijken patiënten na hogere dosis bestraling significant lager te scoren op vrijetijdsbesteding en emotioneel functioneren.

Bronnen: (Kiebert, 1998)

Chemo- en radiotherapie

Laag

GRADE

Progressievrije overleving

Patiënten met een laaggradig glioom die zowel radiotherapie als chemotherapie (PCV) krijgen na een operatie, hebben mogelijk een veel langere progressievrije overleving dan patiënten die alleen radiotherapie krijgen.

Bronnen: (Buckner, 2016)

Laag

GRADE

Algehele overleving

Patiënten met een laaggradig glioom die zowel radiotherapie als chemotherapie (PCV) krijgen, hebben mogelijk een veel langere algehele overleving dan patiënten die alleen radiotherapie krijgen.

Bronnen: (Buckner, 2016)

Laag

GRADE

Cognitie

Er is mogelijk geen verschil in cognitieve uitkomsten tussen chemo- en radiotherapie en alleen radiotherapie, gemeten met de MMSE-vragenlijst, bij patiënten met een laaggradig glioom.

Bronnen: (Buckner, 2016; Prabhu, 2014)

Samenvatting literatuur

Eén van de dertien geïncludeerde artikelen bleek een systematische review die het effect van chemotherapie na operatie beschrijft bij patiënten met een laaggradig glioom (Ziu, 2015). Omdat deze review maar één RCT (Shaw, 2012) includeerde die ook afzonderlijk is geïncludeerd, is ervoor gekozen deze RCT afzonderlijk te beschrijven en de review van Ziu alsnog te excluderen. Er zijn dus 12 artikelen opgenomen in de literatuuranalyse die beschreven wat het effect is van chemotherapie, radiotherapie, of chemo- en radiotherapie na operatie bij volwassen patiënten met een laaggradig glioom op algehele overleving, progressievrije overleving, kwaliteit van leven en/of cognitie. Het gaat om twee systematische literatuurreviews en tien RCT’s. In enkele studies werden de resultaten uit eenzelfde trial gebruikt om verschillende vragen te beantwoorden. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de 12 artikelen zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of biastabellen.

Chemotherapie

Baumert (2016) en Reijneveld (2016) vergeleken het effect van chemotherapie (dose-dense temozolomide) met radiotherapie voor de uitkomstmaten algehele overleving en progressievrije overleving (Baumert, 2016) en kwaliteit van leven en cognitief functioneren (Reijneveld, 2016). Beiden beschreven de resultaten van de EORTC-22033-26033-studie. In deze studie werden 477 volwassen patiënten met diffuus astrocytoom (WHO-graad II), oligodendroglioom of gemengd oligoastrocytoom met een WHO-performancescore van 2 of lager, gerandomiseerd in een groep die radiotherapie kreeg (n=237) en een groep die chemotherapie kreeg (n=240).

Progressievrije overleving

De progressievrije overleving was voor dose-dense temozolomide 39 maanden (95%BI: 35 tot 44) (n=237) en voor radiotherapie 46 maanden (95%BI: 40 tot 56) (n=240), hazard ratio (HR) 1,16 (95%BI: 0,9 tot 1,5, p=0,22). Aanvullend bleek uit exploratieve analyse dat dit verschil in progressievrije overleving meer uitgesproken was in de groep patiënten met gemuteerd IDH maar zonder verlies van 1p/19q (radiotherapie: 55 maanden (95% BI:47-66); chemotherapie 36 maanden (95%BI: 28-47) (n=165) HR 1,86 (95%BI: 1,21 tot ,87).

Algehele overleving

Hoewel Baumert (2016) algehele overleving als secundair eindpunt had gedefinieerd, werd bij de mediane follow-up van 48 maanden de mediane algehele overleving niet bereikt in zowel de radiotherapiegroep als in de chemotherapiegroep.

Kwaliteit van leven

Reijneveld (2016) vergeleek de verschillen in aan gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) tussen patiënten behandeld met radiotherapie en met chemotherapie. Het verschil in HRQoL tussen de twee behandelgroepen was niet significant gedurende 36 maanden follow-up (gemiddeld over alle tijdstippen: 0,06, 95%BI: -4,64 tot 4,75, p=0,98). In beide groepen bleven de gemiddelde algehele gezondheid en de kwaliteit van leven stabiel door de tijd.

Cognitie

Reijneveld (2016) vergeleek cognitie tussen patiënten behandeld met radiotherapie en patiënten behandeld met chemotherapie gedurende een follow-up van drie jaar. Op baseline hadden 32 (13%) van de 239 patiënten die radiotherapie kregen en 32 (14%) van de 236 patiënten die temozolomide-chemotherapie kregen een verminderde cognitieve functie volgens de Mini Mental State Examination-scores (MMSE). Na randomisatie hadden 5 (8%) van de 63 patiënten die radiotherapie kregen en 3 (6%) van de 54 patiënten die temozolomide-chemotherapie kregen, een verminderde cognitieve functie volgens MMSE-scores. Er werd geen significant verschil gevonden tussen de twee behandelgroepen.

Radiotherapie

Er zijn zeven studies gevonden die effecten van radiotherapie na operatie bij patiënten met een laaggradig glioom onderzochten, waaronder twee systematische reviews (Ryken, 2015; Sarmiento, 2015) en vijf RCT’s (Karim, 1996; Kiebert, 1998; Karim, 2002; Shaw, 2002; van den Bent, 2005).

Systematische reviews

De systematische review van Ryken (2015) includeerde 142 studies waaronder zes RCT’s (Eyre, 1993 (past niet binnen de uitgangsvraag); Karim, 1996; Kiebert, 1998; Karim, 2002; Shaw, 2002; van den Bent, 2005). Deze RCT’s zijn allen apart geïncludeerd door de werkgroep en apart beschreven in deze module. De andere studies geïncludeerd in Ryken zijn van mindere methodologische kwaliteit en daarom wordt Ryken hier niet verder beschreven.

In de Cochrane review van Sarmiento (2015) werden de effecten van postoperatieve radiotherapie versus radiotherapie uitgesteld tot tumorprogressie na biopsie of chirurgische resectie onderzocht. Sarmiento (2015) includeerde slechts één studie: een multicenter RCT met patiënten met een laaggradig glioom (van den Bent, 2005; EORTC-22845). De patiënten werden gerandomiseerd in een postoperatieve radiotherapiegroep (n=157) of in de groep met uitgestelde radiotherapie tot het optreden van progressie (n=157). Voor het beschrijven van de studieresultaten wordt daarom gerefereerd aan van den Bent (2005).

RCT’s

Karim (2002) beschreef de eerste resultaten van bovengenoemde EORTC-studie (van den Bent, 2005). Middels de RCT van Shaw (2002) werden de effecten van lage versus hoge dosis radiotherapie in 203 volwassenen met een supratentorieel laaggradig glioom onderzocht. Karim (1996) onderzocht eveneens de effecten van lage versus hoge dosis radiotherapie in een RCT met 379 volwassenen met laaggradig glioom. Kiebert (1998) onderzocht in dezelfde RCT als Karim (1996) de kwaliteit van leven, gerapporteerd door patiënten zelf en door artsen, bij patiënten met laaggradig glioom welke een lage of een hoge dosis radiotherapie kregen.

Progressievrije overleving

Van den Bent (2005) liet zien dat postoperatieve radiotherapie geassocieerd is met een toename in tijd tot progressie van de ziekte in vergelijking tot observatie/afwachtend beleid (en uitgestelde radiotherapiebehandeling tot ziekteprogressie) voor mensen met een laaggradig glioom. De mediane progressievrije overleving was 5,3 jaar in de postoperatieve radiotherapiegroep en 3,4 jaar in de uitgestelde radiotherapiegroep (HR: 0,59, 95%BI: 0,45 tot 0,77; p<0,0001).

De studie van Shaw (2002) toonde geen significant verschil aan tussen een lage dosis (50,4 Gy, n=101)) en hoge dosis radiotherapie (64,8 Gy, n=102) in de tijd tussen de start van behandeling en progressie van de ziekte (TTP) (log rank P = 0,65). De gemiddelde TTP was 5,5 jaar.

Ook de studie van Karim (1996) vond geen significante verschillen in progressievrije overleving tussen lage dosis (45 Gy, n=171) en hoge dosis radiotherapie (59,4 Gy, n=172). Het aantal overlevenden zonder progressie van ziekte na 5 jaar is 47% bij lage dosis radiotherapie en 50% bij hoge dosis radiotherapie.

Algehele overleving

De mediane algehele overleving in de groep die postoperatieve radiotherapie kreeg, was 7,4 jaar, terwijl de groep die late radiotherapie kreeg (bij ziekteprogressie) een mediane algehele overleving had van 7,2 jaar (HR 0,97, 95%BI: 0,71-1,33; p= 0,872). Dit verschil was niet significant (van den Bent, 2005).

De studie van Shaw (2002) vond geen significant verschil tussen lage (50,4 Gy) en hoge (64,8 Gy) dosis radiotherapie in algehele overleving (log rank P = 0,48). De 2- en 5-jaars overleving waren iets beter in de lage dosis radiotherapie. De mediane overleving was 9,25 jaar.

De studie van Karim (1996) vond ook geen significante verschillen in algehele overleving tussen lage dosis (45 Gy) en hoge dosis (59,4 Gy) radiotherapie.

Kwaliteit van leven

De studie van Kiebert (1998) onderzocht de door patiënten zelf gerapporteerde kwaliteit van leven na lage dosis radiotherapie (45 Gy) en na hoge dosis radiotherapie (59,4 Gy). Direct na bestraling rapporteerden de patiënten in de hoge dosisgroep lagere niveaus in functioneren en meer klachten dan de patiënten in de lage dosisgroep. Deze verschillen waren significant voor vermoeidheid/malaise (p=0,03) en slapeloosheid (p=0,05). Na 7 tot 15 maanden na randomisatie scoorde de hoge dosisgroep significant slechter op vrijetijdsbesteding (p=0,01) en emotioneel functioneren (p=0,01) dan de lage dosisgroep. Er waren geen verschillen in de verschillende aspecten van kwaliteit van leven in beide groepen voor en na behandeling.

Cognitie

Er zijn geen studies geïncludeerd die voldoen aan de selectiecriteria en cognitie beschreven bij radiotherapie.

Chemo- en radiotherapie

Er zijn drie RCT’s die de effecten van chemo- en radiotherapie na operatie bij patiënten met een laaggradig glioom onderzochten (Shaw, 2012; Prabhu, 2014; Buckner 2016). Shaw (2012) beschrijft de eerste resultaten van de RTOG-9802 studie van Buckner (2016) en is daarom niet apart beschreven. Prabhu (2014) onderzocht het effect van additionele chemotherapie bij radiotherapie op cognitief functioneren (MMSE-scores) in vergelijking tot alleen radiotherapie bij 251 patiënten met een laaggradig glioom. Hiervoor zijn resultaten van de RTOG-9802-studie geanalyseerd. Buckner (2016) beschreef de lange termijneffecten van behandeling met procarbazine, lomustine en vincristine na radiotherapie bij 251 patiënten met een astrocytoom, oligoastrocytoom of oligodendroglioom, in vergelijking met enkel radiotherapie. Patiënten werden geïncludeerd indien jonger dan 40 jaar met subtotale resectie of biopsie; of ouder dan 40 jaar met elke vorm van resectie of biopsie.

Progressievrije overleving

Buckner (2016) vond een significant verschil in progressievrije overleving tussen 125 patiënten behandeld met radiotherapie gevolgd door chemotherapie (PCV-kuren) (gemiddelde progressievrije overleving: 10,4 jaar, 95%BI: 6,1-niet behaald) en 126 patiënten met alleen radiotherapie als behandeling (gemiddelde progressievrije overleving: 4,0 jaar, 95%BI: 3,1-5,5) (HR voor ziekteprogressie of sterfte: 0,50; p<0,001). Het verschil in progressievrije overleving werd pas zichtbaar nadat 25% van de patiënten ziekteprogressie had en het verschil nam toe gedurende de tijd.

Algehele overleving

Buckner (2016) beschreef bij patiënten met gecombineerde behandeling een langere mediane algehele overleving dan bij patiënten met alleen radiotherapie (13,3 versus 7,8 jaar respectievelijk, HR voor overlijden: 0,59; p=0,003).

De algehele overleving na vijf jaar was 72% (95%BI: 64-80) in de groep die radiotherapie plus chemotherapie kreeg versus 63% (95%BI: 55-72) in de groep die alleen radiotherapie kreeg. Deze percentages waren na 10 jaar 60% (95%BI: 51-69) en 40% (95%BI: 31-49) respectievelijk.

Kwaliteit van leven

De uitkomstmaat kwaliteit van leven is niet beschreven in de geïncludeerde studies die chemo- en radiotherapie onderzochten.

Cognitie

In de RTOG-9802 studie heeft Prabhu (2014) gedurende vijf jaar een MMSE-score afgenomen. Het toevoegen van chemotherapie (PCV) aan radiotherapie gaf geen significant grotere afname in MMSE-scores dan alleen radiotherapie gedurende vijf jaar follow-up. Beide groepen ervaarden een statistisch significante toename van de gemiddelde MMSE-score gedurende de tijd. Er was geen verschil tussen beide groepen (P=0,57).

Bewijskracht van de literatuur
Volgens de GRADE-beoordeling starten RCT’s op een hoog niveau van bewijskracht.

Chemotherapie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat progressievrije overleving is met twee niveaus verlaagd tot ‘laag’ gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, gebrek aan blindering van de beoordelaars MRI) en vanwege het overschrijden van de grens voor klinische relevantie (imprecisie). De bewijskracht voor algehele overleving is met twee niveaus verlaagd tot ‘laag’ gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, mediane overleving niet bereikt, twee niveaus afgetrokken). De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven en cognitie is met twee niveaus verlaagd tot ‘laag’ gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, gebrek aan blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Radiotherapie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat progressievrije overleving voor de vergelijking postoperatieve radiotherapie versus radiotherapie bij progressie is met twee niveaus verlaagd tot ‘laag’ gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, vanwege gebrek aan blindering) en imprecisie (doorkruisen van de grens voor klinische relevantie). De bewijskracht voor de uitkomstmaat progressievrije overleving voor de vergelijking lage versus hoge dosis radiotherapie is met één niveau verlaagd tot ‘redelijk’ gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, vanwege gebrek aan blindering en onduidelijkheid in de manier van randomiseren). De bewijskracht voor de uitkomstmaat algehele overleving is met twee niveaus verlaagd tot ‘laag’ gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (geringe aantal patiënten en onduidelijkheid in de manier van randomiseren). De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien een aantal beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, waaronder gebrek aan blindering. Daarnaast wordt veel zaken in het artikel niet nader toegelicht, zoals manier van randomiseren en hoeveel patiënten er tijdens de studieduur zijn uitgevallen).

Chemo- en radiotherapie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat progressievrije overleving en algehele overleving is met twee niveaus verlaagd tot ‘laag’ gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, gebrek aan blindering/het geringe aantal patiënten). De bewijskracht voor de uitkomstmaat cognitie is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, gebrek aan blindering, relatief hoge loss-to-follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is bij volwassen patiënten met een laaggradig glioom het effect van chemotherapie/radiotherapie/chemo- en radiotherapie op progressievrije overleving, algehele overleving, kwaliteit van leven en/of cognitie?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte progressievrije overleving, algehele overleving, kwaliteit van leven en cognitie voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 29 maart 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies die bovengenoemde uitgangsvraag beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 514 artikelen op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews of meta-analyses, gerandomiseerde gecontroleerde studies of klinische studies, gepubliceerd na 1990 die voldeden aan de vooraf opgestelde PICO. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 66 artikelen voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 53 artikelen geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 13 artikelen definitief geselecteerd.

Referenties

1 - Baumert, B.G., Hegi, M.E., van den Bent, M.J., von Deimling, A., Gorlia, T., Hoang-Xuan, K., et al. (2016). Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. The Lancet Oncology. 17(11):1521-32.
2 - Van Den Bent, M.J., Afra, D., De Witte, O., Ben Hassel, M., Schraub, S., Hoang-Xuan, K., et al. (2005). Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: The EORTC 22845 randomised trial. Lancet. 366(9490):985-90.
3 - Van den Bent, M.J., Snijders, T.J., Bromberg, J.E. (2012). Current treatment of low grade gliomas. Memo. 5(3):223-227.
4 - Brown, P.D., Buckner, J.C., O'Fallon, J.R., Iturria, N.L., Brown, C.A., O'Neill, B.P. (2003). Effects of radiotherapy on cognitive function in patients with low-grade glioma measured by the folstein mini-mental state examination. Journal of Clinical Oncology. 21(13):2519-24.
5 - Buckner, J.C., Shaw, E.G., Pugh, S.L., Chakravarti, A., Gilbert, M.R., Barger, G.R., et al. (2016). Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. New England Journal of Medicine. 374(14):1344-55.
6 - Correa, D. D., DeAngelis, L. M., Shi, W., Thaler, H. T., Lin, M., & Abrey, L. E. (2007). Cognitive functions in low-grade gliomas: disease and treatment effects. Journal of neuro-oncology, 81(2), 175-184.
7 - Douw, L., Klein, M., Fagel, S.S., van den Heuvel, J., Taphoorn, M.J., Aaronson, N.K., et al. (2009). Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurology. 8(9):810-8.
8 - Habets, E.J., Taphoorn, M.J., Nederend, S., Klein, M., Delgadillo, D., Hoang-Xuan, K., et al. (2014). Health-related quality of life and cognitive functioning in long-term anaplastic oligodendroglioma and oligoastrocytoma survivors. Journal of Neuro-oncology. 116(1):161-8.
9 - Karim, A.B.M.F., Afra, D., Cornu, .P, Bleehan, N., Schraub, S., De Witte, O., et al. (2002). Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult: European Organization for Research and Treatment of Cancer Study 22845 with the Medical Research Council study BRO4: An interim analysis. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 52(2):316-24.
10 - Karim, A.B.M.F., Maat, B., Hatlevoll, R., Menten, J., Rutten, E.H.J.M., Thomas, D.G.T., et al. (1996). A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European organization for research and treatment of cancer (EORTC) study 22844. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 36(3):549-56.
11 - Kiebert, G.M., Curran, D., Aaronson, N.K., Bolla, M., Menten, J., Rutten, E.H.J.M, et al. (1998). Quality of life after radiation therapy of cerebral low-grade gliomas of the adult: Results of a randomized phase III trial on dose response (EORTC trial 22844). European Journal of Cancer. 34(12):1902-9.
12 - Klein, M. (2012). Neurocognitive functioning in adult WHO grade II gliomas: impact of old and new treatment modalities. Neuro-oncology, 14(suppl_4), iv17-iv24.
13 - Klein, M., Heimans, J.J. (2004). The measurement of cognitive functioning in low-grade glioma patients after radiotherapy. Journal of Clinical Oncology. 22(5):966-7.
14 - Klein, M., Heimans, J. J., Aaronson, N. K., Van der Ploeg, H. M., Grit, J., Muller, M., ... & Ossenkoppele, G. J. (2002). Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. The Lancet, 360(9343), 1361-1368.
15 - Laack, N. N., Brown, P. D., Ivnik, R. J., Furth, A. F., Ballman, K. V., Hammack, J. E., ... & Buckner, J. C. (2005). Cognitive function after radiotherapy for supratentorial low-grade glioma: a North Central Cancer Treatment Group prospective study. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 63(4), 1175-1183.
16 - Lois, D.N., Ohgaki, H., Wiestle, O.D., Cavenee, W.K. eds. (2016). WHO classification of tumours of the central nervous system, revised 4th edn. Lyon: IARC.
17 - Pignatti, F., van den Bent, M., Curran, D., Debruyne, C., Sylvester, R., Therasse, P., et al. (2002). Prognostic Factors for Survival in Adult Patients With Cerebral Low-Grade Glioma. Journal of Clinical Oncology 20:2076-2084.
18 - Prabhu, R.S., Won, M., Shaw, E.G., Hu, C., Brachman, D.G., Buckner, J.C., et al. (2014). Effect of the addition of chemotherapy to radiotherapy on cognitive function in patients with low-grade glioma: Secondary analysis of RTOG 98-02. Journal of Clinical Oncology. 32(6):535-41.
19 - Reijneveld, J.C., Taphoorn, M.J.B., Coens, C., Bromberg, J.E.C., Mason, W.P., Hoang-Xuan, K., et al. (2016). Health-related quality of life in patients with high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a andomized, open-label, phase 3 intergroup study. The Lancet Oncology. 17(11):1533-42.
20 - Ryken, T.C., Parney, I., Buatti, J., Kalkanis, S.N., Olson, J.J. (2015). The role of radiotherapy in the management of patients with diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. Journal of Neuro-Oncology. 125(3):551-83.
21 - Sarmiento, J.M., Venteicher, A.S., Patil, C.G. (2015). Early versus delayed postoperative radiotherapy for treatment of low-grade gliomas. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015(6).
22 - Shaw, E., Arusell, R., Scheithauer, B., O’Fallon, J., O’Neill, B., Dinapoli, R., et al. (2002). Prospective randomized trial of low-versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: Initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Journal of Clinical Oncology. 20(9):2267-76.
23 - Shaw, E.G., Wang, M., Coons, S.W., Brachman, D.G., Buckner, J.C., Stelzer, K.J., et al. (2012). Randomized trial of radiation therapy plus procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma: Initial results of RTOG 9802. Journal of Clinical Oncology. 30(25):3065-70.
24 - Shields, L.B., Choucair, A.K. (2014). Management of low-grade gliomas: a review of patient-perceived quality of life and neurocognitive outcome. World Neurosurgery. 82(1-2):e299-309.
25 - Wick, W., Hartmann, C., Engel, C., et al. (2009). NOA-04 randomized phase iii trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with pro- carbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 2009;27:5874–80.
26 - Ziu, M., Kalkanis, S.N., Gilbert, M., Ryken, T.C., Olson, J.J. (2015). The role of initial chemotherapy for the treatment of adults with diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. Journal of Neuro-Oncology. 125(3):585-607.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Research question: Which patients with low-grade glioma are eligible for adjuvant treatment?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Ziu, 2015

(individual study characteristics deduced from Ziu, 2015)

SR and meta-analysis of 13 RCTs and observational studies.

Literature search from January 1990 to December 2012

A: Okita, 2012

B: Shaw, 2012

C: Sherman, 2011

D: Iwadate, 2011

E: Ricard, 2007

F: Lebrun, 2007

G: Pouratian, 2007

H: Frenay, 2005

I: Stege, 2005

J: Higuchi, 2004

K: Buckner, 2003

L: Olson, 2000

M: Nakamura, 2000

Study design:
9 retrospective reviews (A,C,E,F,G,H,I,L,M), 1 RCT (B), 3 nonrandomised trials (D,J,K)

Setting and Country:

United States

Source of funding:

Not mentioned

Inclusion criteria SR:

- Be published in English.

- Involve patients with newly diagnosed WHO grade II astrocytoma, oligo-astroctyoma, or oligodendroglioma. - Involve adult patients (y≥18) or provide isolated results for adult patients in a mixed cohort.

- Fully published, peer-review articles.

- The number of study participants with newly diagnosed LGG was at least 5 for each study arm.

- Use of chemotherapy after diagnosis of LGG has been made.

- Supratentorial LGG only.

13 studies included

Important patient characteristics at baseline:

Total N, mean age

A: n=72, adults

B: n=251, adults

C: n=69, adults

D: n=36, adults

E: n=146, adults

F: n=33, adults

G: n= 25, adults

H: n=10, ?

I: n=21, ?

J: n=18, adults

K: n=28, adults

L: n=106, 18-64yrs

M: n=88, adults

KPS score

A: > 80

B: ≥ 60

E: > 40

G: 70-100

C,D,F,H,I,J,K,L,M: not mentioned

A: Total resection/biopsy or subtotal resection/ postoperative radiation/ postoperative radiation and chemotherapy

B: Radiation and chemotherapy

C: Chemotherapy after surgery

D: Chemotherapy after surgery

E: Chemotherapy

F: Chemotherapy after surgery

G: Chemotherapy after surgery

H: Chemotherapy after biopsy

I: Chemotherapy after biopsy

J: Chemotherapy after surgery

K: Chemotherapy after surgery, and after chemo, radiotherapy

L: Observation/ total resection/ biopsy or subtotal resection/ postoperative radiation/ postoperative radiation and chemotherapy/

chemotherapy alone

M: Surgery at initial diagnosis/ observation only/ radiation therapy/ radiation and chemotherapy

A: N/A

B: Radiation alone

C: No chemotherapy after surgery

D: No chemotherapy after surgery

E: No chemotherapy

F: No chemotherapy after surgery

G: N/A

H: N/A

I: N/A

J: No chemotherapy after surgery

K: No control group

L: N/A

M: N/A

End-point of follow-up:

A: N/A (retrospective study)

B: Not mentioned (at least 8.5y)

C: N/A (retrospective study)

D: Not mentioned (at least 10y)

E: N/A (retrospective study)

F: N/A (retrospective study)

G: N/A (retrospective study)

H: N/A (retrospective study but mean follow up of 6.5y)

I: N/A (retrospective study)

J: Not mentioned (at least 4.7y)

K: Not mentioned (at least 5y)

L: N/A (retrospective study)

M: N/A (retrospective study)

Outcome measure-1

Progression free survival

A: For all: 5.8y

Gross total resection: 10.4y Biopsy or subtotal resection: 4.3y

Use of postoperative radiation: 2.9y

Use of initial postoperative radiation and chemotherapy: 8.1y (p<0.01)

Use of initial chemotherapy alone: none

B: Use of postoperative radiation only: 7.5y (PFS was 75% at 2y and 46% at 5y) Use of initial postoperative radiation and chemotherapy: Not reached (>8.5years) (PFS was 74% at 2y (Not signiﬁcant) and PFS was 63% at 5y (p<0.005 at 5y) Recurrence: 65/103 in RT alone and 38/103 in RT + Chemotherapy group

C: Not reported

D: Median PFS for all: 101mo Gross total resection: 121mo STR or PR and Chemo: 93mo (p<0.685)

1p/19q codeleted: 121mo. 1p/19q non codeleted: 101mo (p<0.399)

For all patients: PFS at 5 and 10y was 75 and 46.9%

E: Not reported (but chemo slows down tumor growth).

F: Mean PFS: 24.4 mo

G: PFS at 6 mo and 12mo: 92% and 74%

H: No progression with mean follow up of 6.5y

I: Mean TTP was not reached (>24mo) TTP for 6 classical OD: 16–68mo TTP for 10 atypical OD: 0–47mo

J: Follow up 4.7 y: 97%

K: Radiologic response to therapy prior to RT: Regression 8, stable 17, progression 3

1, 2 and 5y: 91%, 62% and undeﬁned

Radiologic response after all treatments: Regression 6, stable 16, progression 3. (3 did not receive RT—2 refused and missing data in 1)

L: Observation: 4.2ys

Gross total resection: 8.4y

Biopsy or subtotal resection: 4.6y

Use of postoperative radiation: 5.7y

Use of initial postoperative radiation and chemotherapy: 8.6y

Use of initial chemotherapy alone: median not reached (median follow up was 5.5y)

M: Median PFS for all was 5.9y ( 5and 10-y PFS were 45% and 7%)

Outcome measure-2

Mean overall survival

A: All: 10.3y

Radiation only: 4.9y Radiotherapy and chemotherapy: 18.2y (p<0.0002)

B: Radiation Only: 87% (at 2y) and 63% (at 5y) Radiotherapy and chemotherapy: 85% (at 2y) and 72% (at 5y) (p<0.13)

C: Not reported

D: 10y OS for all: >90% Recurrence: 15 (5 after GTR, 4 after STR + Chemo, 6 after PR + Chemo)

E: Not reported

F: OS at 2-,5- and 10-y: 85%, 75% and 50%

G: Not reported

H: Not reported

I: For classical OD: 20–68+ mo For 10 atypical OD: 6–58mo

J: Follow up 4.7y: 100%

K: 1, 2 and 5-y survival: 100, 96 and 89%

MMSE: 23 stable and 2 improved

L: All: 16.7y

Chemotherapy as initial therapy: Median not reached (median followup was 5.5y)

Radiotherapy and chemotherapy: Median not reached (median followup was 9.8y)

M: All: 8.5y. 5 and 10-y survival rates:78% and 21%

Radical resection (>90% resection): 11.3y

Non radical resection (all patients): 4.3y

Use of postoperative radiation: 8.5y

Use of initial postoperative radiation and chemotherapy: 7.6y (p=0.33)

Radical resection without adjuvant therapy: 5.1y

Outcome measure-3

Toxicity in chemotherapy patients

A: Not reported

B: Grade III and IV hematologic toxicity: 8 and 3% respectively in patients with RT alone and 51 and 15% in patients that received RT + Chemo

C: Not reported

D: Grade III and IV leucopenia: 2 Brain atrophy: 2

E: Grade III neutropenia: 3 Grade III thrombocytopenia: 3 Grade IV neutropenia: 3

F: Grade III and IV leucopenia: 3

G: Fatigue (76%), lymphopenia (72%), constipation (56%) and nausea (52%).

H: Grade III and IV hematologic toxicity: 4

I: Grade III bone marrow toxicity: 3

Grade III diarrhea: 1

Grade I fatigue: 1

J: Grade III or IV myelosuppresion: 2

K: Grade III and IV leucopenia: 75% total (39% after 1^st cycle) Grade III thrombocytopenia: 64% total (18% after 1^st cycle) Mild to moderate anorexia, nausea, vomiting, diarrhea: several

Neurotoxicity: 100% (Lethargy: 36% grade II and 4%, peripheral neuropathy: 57% grade II and 4% grade III) Pulmonary histiocytosis: 1

L: Myelosuppression: 35 Procarbazine ‘‘rush’’: 15 Herpetiform infection: 10 (1 fatal)

Carmustine pulmonary toxicity: 4

Carboplatin induced renal failure: 2

M: Not reported.

Level III Chemotherapy is recommended as a treatment option to postpone the use of radiotherapy, to slow tumor growth and to improve progression free survival (PFS), overall survival (OS) and clinical symptoms in adult patients with newly diagnosed LGG.

Level III Chemotherapy is recommended as an optional component alone or in combination with radiation as the initial adjuvant therapy for all patients who cannot undergo gross total resection (GTR) of a newly diagnosed LGG. Patient with residual tumor >1 cm on post-operative MRI, presenting diameter of >4 cm or older than 40 years of age should be considered for adjuvant therapy as well.

Level III The addition of chemotherapy to standard RT is recommended in LGG patients that carry IDH mutation. In addition, temozolomide (TMZ) is recommended as a treatment option to slow tumor growth in patients who harbor the 1p/19q co-deletion.

Level II: It is recommended that chemotherapy be added to the RT in patients with unfavorable LGG to improve their progression free survival.

There is insufﬁcient evidence to make a deﬁnitive recommendation on the timing of starting chemotherapy after surgical/pathological diagnosis of LGG has been made. However, using the 12 weeks mark as the latest timeframe to start adjuvant chemotherapy is suggested.

There is insufﬁcient evidence to make a recommendation of what chemotherapeutic agents should be used, and for what duration.

Sarmiento, 2015

(individual study characteristics deduced from Sarmiento, 2015)

SR and meta-analysis of 1 RCT.

Literature search up to September 2014

A: Van Den Bent, 2005

Study design:
1 multi-institutional, prospective RCT.

Setting and Country:

United States

Source of funding:

- NIH R25 grant, USA. Fellowship to ASV

- American Brain Tumor Association, USA. Research support to ASV

- Neurosurgery Research and Education Foundation, USA. Research support to ASV

Inclusion criteria SR:

- Any age.

- Intracranial LGG.

- Histological types: astrocytoma, oligodendroglioma, mixed oligoastrocytoma, astroblastoma, xanthoastrocytoma, or ganglioglioma. - Grade: WHO grade II or incompletely resected WHO grade I.

- have undergone surgery, including: biopsy, partial resection (PR; less than 50%), subtotal resection (STR; 50 to 89%) or GTR (greater than 90%).

Exclusion criteria SR:

- People who received previous cranial radiation.

- who underwent craniotomy other than for biopsy or resection for the LGG.

- who received previous chemotherapy.

1 study included

Important patient characteristics at baseline:

Total N, mean age

311,

I: 154, 36.5y

C: 157, 41y

Sex:

I: 59% male

C: 67% male

Early postoperative radiotherapy

Radiotherapy delayed until tumor progression following biopsy or surgical resection

End-point of follow-up:

A: median follow-up time for all participants: 93 months

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: Total: 8 participants

Outcome measure-1

Progression free survival

(deﬁned as survival until evidence of tumour recurrence is documented by CT or MRI scan)

The median progression-free survival (PFS) was 5.3 years in the early radiotherapy group and 3.4 years in the delayed radiotherapy group (hazard ratio (HR) 0.59, 95% conﬁdence interval (CI) 0.45 to 0.77; P value < 0.0001)

Outcome measure-2

Overall survival

(deﬁned as survival until death from all causes from time of randomisation)

The median OS in the early radiotherapy group was 7.4 years, while the delayed radiotherapy group experienced a median overall survival of 7.2 years (HR 0.97, 95% CI 0.71 to 1.33; P value = 0.872)

Outcome measure-3

Toxicity

Toxic effects were modest in general, and mainly consisted of skin reactions, otitis, mild headache, nausea, and vomiting. Irradiation was interrupted in six patients because of acute reactions.

Author’s conclusion:

Given the high risk of bias in the included study, the results of this analysis must be interpreted with caution. Early radiation therapy was associated with the following adverse effects: skin reactions, otitis media, mild headache, nausea, and vomiting. People with LGG who undergo early radiotherapy showed an increase in time to progression compared with people who were observed and had radiotherapy at the time of progression. There was no signiﬁcant difference in overall survival between people who had early versus delayed radiotherapy. People who underwent early radiation had better seizure control at one year than people who underwent delayed radiation.

GRADE outcome 1: Low

GRADE outcome 2: Low

= lack of allocation concealment, blinding of participants and blinding of outcome assessment.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Ziu, 2015

Yes

Unclear

Yes

Clinical Yes, statistical No

Sarmiento, 2015

Yes

N/A

Yes

N/A (1 study)

Yes

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (For example Chi-square, I²)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (For example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (For example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies;
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Shaw, 2002

Type of study:

RCT (Phase III)

Setting:

Multi-center

Country:

United States

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

- patients ≥18y

- histologic proof of supratentorial Kernohan grade I or II astrocytoma, oligodendroglioma, or mixed oligoastrocytoma, within 3 months of study entry.

Exclusion criteria:

- pilocytic astrocytomas and other low-grade glioma variants.

N total at baseline:

Intervention: 101

Control: 102

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 49% <40, 51% ≥40

C: 50% <40, 50% ≥40

Sex:

I: 56% M

C: 59% M

Groups are comparable at baseline

High dose of radiation (64.8 Gy)

Low dose of radiation (50.4 Gy)

Length of follow-up:

Median follow-up time was 6.4y in 120 patients still alive.

Loss-to-follow-up:

Not reported

Outcome 1

Progression free survival

= measured here as Time to progression (TTP)

TTP was not significantly different between the two treatment arms (log rank P = 0.65).

Mean TTP was 5.5y

Outcome 2

Overall survival

There was no significant difference in overall survival between the two treatment arms (log rank P = 0.48).

2- and 5y survival were slightly better in low-dose radiation arm.

Median survival was 9.25y

Outcome 3

Toxicity

The most commonly reported toxicities were dermatitis (31%), alopecia (24%, likely underreported), lethargy (7%), otitis (6%), nausea (3%), and CNS toxicity not otherwise specified (3%). Grade III (severe), IV (life-threatening), or V (fatal) toxicity was observed in 13% of the study subjects (13% on arm A, 14% on arm B), whereas 51% (58% on arm A, 44% on arm B) reported no toxicity of any kind. Toxicity occurred somewhat more often and more severely in the high-dose arm.

Conclusion:

This phase Ill prospective randomized trial of low-versus high-dose radiation therapy for adults with supratentorial low-grade astrocytoma, oligoden· droglioma, and oligoastrocytoma found somewhat lower survival and slightly higher incidence of radiation necrosis in the high-dose RT arm. The most important prognostic factors for survival are histologic subtype, tumor size, and age.

Kiebert, 1998

(same study as Karim, 1996, but different outcomes)

Type of study:

RCT (Phase III)

(EORTC Trial 22844)

Setting:

Multi center (27)

Country:

Multinational (10)

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

Patients diagnosed with low-grade cerebral glioma

Exclusion criteria:

Not reported

N total at baseline:

379, of which 180 reported QoL

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

Intervention:

<35: 35%

35-44: 30%

≥45: 36%

Control:

<35: 34%

35-44: 34%

≥45: 31%

Sex:

I: 53% M

C: 61% M

Type of surgery

Intervention:

<50% tumor excised: 48%

≥50% tumor excised: 52%

Control:

<50% tumor excised:44%

≥50% tumor excised: 56%

Groups are comparable at baseline

High dose of radiation (59.4 Gy) in 6.6 weeks

Low dose of radiation (45 Gy) in 5 weeks

Length of follow-up:

60 months

Loss-to-follow-up:

Total group:

- Baseline before RT: 0

- After RT, 6mo after randomisation: 9

- 7-15mo: 17

- 19-30mo: 28

- 36-60mo: 78

Incomplete outcome data:

Total group:

- Baseline before RT: 78%

- After RT, 6mo after randomisation: 65%

- 7-15mo: 64%

- 19-30mo: 70%

- 36-60mo: 57%

Compliance was similar in both study arms

Outcome 1

Patients’ self-reported Quality of Life (QoL)

At postradiotherapy the patients in the high dose arm tended to report lower levels of functioning and more symptom burden than those in the lower dose. These group differences were statistically significant for fatigue/malaise (P= 0.03) and insomnia only (81% in the low-dose group indicated having no trouble sleeping versus 64% in the high-dose group (P=0.05)).

At the 7-15 months post-randomisation follow-up a similar pattern of results favouring the lower dose radiotherapy arm was observed. Statistically significant group differences favouring the low-dose radiotherapy arm were found for leisure time activity (P= 0.01) and emotional functioning (P=0.01).

No statistically significant changes from baseline (pre-treatment) to post-treatment scores on any of the QoL composed functioning scales were observed.

Outcome 2

Clinicians' ratings of patients' neurological signs and symptoms

No significant differences in impairment were observed between the two treatment arms at either point in time.

The QoL questionnaire designed for this study was primarily adapted from a variety of sources including the Sickness Impact Profile (SIP), the Rand Corporation Health Insurance Study battery of questionnaires, the Center for Epidemiological Studies Depression Scale, and from previous questionnaires employed within the EORTC.

Topics on QoL questionnaire:

Physical functioning

Leisure time

Memory and concentration

Social interaction

Work

Paralysis

Epilepsy

Headaches

Fatigue/malaise

Insomnia

Sexual functioning

Emotional functioning

Overall well-being/satisfaction

Karim, 1996

Type of study:

RCT (Phase III)

(EORTC Trial 22844)

Setting:

Multi center (27)

Country:

Multinational (10)

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

- adult patients (16-65y)

- histopathologic diagnosis of low-grade astrocytomas (I en II), oligodendroglioma, and mixed oligoastrocytomas of supratentorial areas.

- performance score Karnofsky ≥60 and WHO score ≥2

Exclusion criteria:

- Grade I (pilocytic) astrocytoma, if totally excised.

- patients with major functional impairment

- patients with lack of conscious response.

- patients with pregnancy or gross hepatic, renal or cardiovascular diseases or malignancy other than curable skin cancers.

N total at baseline:

Intervention: 172

Control: 171

Important prognostic factors²:

Median age ± SD:

I: 39

C: 38

Sex:

I: 53% M

C: 61% M

Histopathology

Intervention

Astrocytoma grade I: 9%

Astrocytoma grade II: 60%

Oligodendroglioma: 22%

Mixed oligoastrocytoma: 9%

Control: idem

Groups comparable at baseline

High dose of radiation (59.4 Gy) in 6.6 weeks

Low dose of radiation (45 Gy) in 5 weeks

Length of follow-up:

Minimum length of follow-up = 54 months

Median follow-up = 74 months

Loss-to-follow-up:

Total: 36

N (%)

Reasons

- incomplete data (16)

- wrong localization of tumor (11)

- low performance score (4)

- prior treatment or delay in RT (5)

Equally distributed in the two treatment arms.

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome 1

Progression free survival

There are no significant differences in PFS between the two treatment groups.

The number of survivors with PFS at 5y is 47% for low dose, and 50% for high dose group.

Outcome 2

Overall survival

There are no significant differences in OS between the two treatment groups.

Outcome 2

Toxicity

Minor complications were noted in both treatment arms (no significant differences) (e.g. skin reactions, vomiting, headache, otitis).

RT had to be interrupted for >1week in 13 patients in low dose group versus 26 patients in high dose groups.

Reijneveld, 2016

Type of study:

RCT, open-label, phase 3 intergroup study

(EORTC 22033-26033)

Setting:

Multi center (78)

Country:

Multinational (19)

Source of funding:

Merck Sharp & Dohme-Merck & Co, National Cancer Institute, Swiss Cancer League, National Institute for Health Research, Cancer Research UK, Canadian Cancer Society Research Institute, National Health and Medical Research Council, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Cancer Research Fund.

Inclusion criteria:

- Adult patients (aged ≥18 years)

- with histologically veriﬁed supratentorial diﬀ use (WHO grade II) low-grade glioma (astrocytoma, oligodendroglioma, or mixed oligoastrocytoma)

- WHO performance status score of 2 or lower

- not previously received chemotherapy or radiotherapy

Exclusion criteria:

- HIV infection, or chronic hepatitis B or hepatitis C infection, or any medical condition that could interfere with oral medication intake

N total at baseline:

Intervention: 240

Control: 237

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 38% <40y, 62% ≥40y

C: 36% <40y, 64% ≥40y

Sex:

I: 58% M

C: 58% M

WHO performance status

0: I=63%, C=60%

1: I=33%, C=36%

2: I=4%, C=3%

RTOG status

0: I=53%, C=54%

1: I=38%, C=35%

2: I=7%, C=9%

3: I=3%, C=3%

Groups are comparable at baseline

Radiotherapy

(Three dimensional conformal radiotherapy up to 50·4 Gy (28 × 1·8 Gy once daily, 5 days per week, over 5–6 weeks, and up to a maximum treatment period of 6·5 weeks))

Temozolomide chemotherapy

(Oral temozolomide in a dose-dense schedule of 75 mg/m² per day for 21 days, repeated every 28 days (one cycle) for up to 12 cycles or until disease progression or unacceptable toxicity (deﬁned as repeated grade IV haematological toxicity or grade III–IV non-haematological toxicity (except for alopecia, nausea, and vomiting)).

Length of follow-up:

Median follow-up 48 months

Compliance QoL questionnaire

At baseline: 90% (no difference between treatment groups)

At 36 months: 60% (compliance higher in temozolomide group than in the radiotherapy group)

Reasons:

- administrative failure

Compliance MMSE

At baseline: 97% (no difference between treatment groups)

At 3 months: I=71%, C=81%

At 6 months: I=63%, C=75%

Reasons:

- not reported

Outcome 1

Health-related quality of life (HRQoL)

The diﬀerence in HRQOL between the two treatment groups was not signiﬁcant during the 36 months’ follow-up (mean between group diﬀerence (averaged over all timepoints) 0.06, 95% CI –4.64 to 4.75, p=0.98).

Although signiﬁcant diﬀerences between groups, in favour of temozolomide, were observed at 9 months (diﬀerence –5∙5, 95% CI –10∙2 to –0∙7, p=0·024), 12 months (–5∙3, –10∙2 to –0∙4, p=0·034), 15 (–5∙6, –10∙6 to –0∙6, p=0·028), and 18 months (–5∙7, –10∙8 to –0∙6, p=0·027) for communication deﬁcit, these diﬀerences were not clinically relevant (ﬁgure 2; for all timepoints see appendix). Additionally, the signiﬁcant diﬀerence at 3 months for social functioning and motor dysfunction scales, both in favour of temozolomide, were not clinically relevant.

In both groups, the mean global health or quality-of-life status scores tended to be quite stable over time

Outcome 2

Cognitive functioning

At baseline, 32 (13%) of 239 patients who received radiotherapy and 32 (14%) of 236 patients who received temozolomide chemotherapy had impaired cognitive function, according to the MMSE scores.

After randomisation, ﬁve (8%) of 63 patients who received radiotherapy and three (6%) of 54 patients who received temozolomide chemotherapy and who could be followed up for 36 months had impaired cognitive function, according to the MMSE scores. No signiﬁcant diﬀerence was recorded between the groups for the change in MMSE scores during the 36 months of follow-up.

To assess HRQOL, two of the most commonly used HRQOL assessments in brain cancer clinical trials (EORTC QLQ-C30 (version 3) and the EORTC Brain Cancer Module (QLQ-BN20)), were selected, which are both well established and validated tools, and have been translated into all the required 17 languages for our trial.

For the assessment of neurocognitive function, the MMSE was used, which is a brief standardised method used to grade patients’ cognitive function. It consists of 11 questions that test ﬁve areas of cognitive function: orientation, registration, attention and calculation, recall, and language.

Baumert, 2016

(same study as Reijneveld, 2016, different outcomes reported)

Type of study:

RCT, open-label, phase 3 intergroup study

(EORTC 22033-26033)

Setting:

Multi center (78)

Country:

Multinational (19)

Source of funding:

Inclusion criteria:

- Adult patients (aged ≥18 years)

- with histologically veriﬁed supratentorial diﬀ use (WHO grade II) low-grade glioma (astrocytoma, oligodendroglioma, or mixed oligoastrocytoma)

- WHO performance status score of 2 or lower

- not previously received chemotherapy or radiotherapy

Exclusion criteria:

- HIV infection, or chronic hepatitis B or hepatitis C infection, or any medical condition that could interfere with oral medication intake

N total at baseline:

Intervention: 240

Control: 237

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 38% <40y, 62% ≥40y

C: 36% <40y, 64% ≥40y

Sex:

I: 58% M

C: 58% M

WHO performance status

0: I=63%, C=60%

1: I=33%, C=36%

2: I=4%, C=3%

RTOG status

0: I=53%, C=54%

1: I=38%, C=35%

2: I=7%, C=9%

3: I=3%, C=3%

Groups are comparable at baseline

Radiotherapy

(Three dimensional conformal radiotherapy up to 50·4 Gy (28 × 1·8 Gy once daily, 5 days per week, over 5–6 weeks, and up to a maximum treatment period of 6·5 weeks))

Temozolomide chemotherapy

Median follow-up 48 months

Loss-to-follow-up:

Not reported

Outcome 1

Progression free survival

At a median follow-up of almost 4 years (48 months; IQR 31–56), progression-free survival did not diﬀer signiﬁcantly between the two treatment groups (median 39 months (95% CI 35–44) for temozolomide versus 46 months (40–56) for radiotherapy; hazard ratio (HR) 1,16, 95% CI 0.9–1.5, p=0.22).

Outcome 2

Overall survival

Median overall survival has not been reached

Outcome 3

Toxicity

Grade III–IV haematological adverse events occurred in 32 (14%) of 236 patients treated with temozolomide and in one (<1%) of 228 patients treated with radiotherapy, and grade III–IV infections occurred in eight (3%) of 236 patients treated with temozolomide and in two (1%) of 228 patients treated with radiotherapy. Moderate to severe fatigue was recorded in eight (3%) patients in the radiotherapy group (grade II) and 16 (7%) in the temozolomide group. 119 (25%) of all 477 patients had died at database lock. Four patients died due to treatment-related causes: two in the temozolomide group and two in the radiotherapy group.

Buckner, 2016

Type of study:

RCT

Setting:

Multicenter

Country:

multinational

Source of funding:

Supported by a Radiation Therapy Oncology Group grant (U10 CA21661) and a Community Clinical Oncology Program grant (U10 CA37422) from the National Cancer Institute, a grant (U10 CA25224) from the North Central Cancer Treatment Group, grants (R01CA108633, to Dr. Chakravarti; 1RC2CA148190, to Drs. Chakravarti and Curran; and 1R01CA169368, to Dr. Chakravarti) from the Ohio State University Comprehensive Cancer Center, and a grant (NRG-BN-TS002, to Drs. Bell and Chakravarti) from the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute.

Inclusion criteria:

- supratentorial grade II astrocytoma, oligodendroglioma, or oligoastrocytoma, histologically confirmed.

- Patients aged 18- 39y if undergone a subtotal resection or biopsy,

- Patients aged 40y if undergone biopsy or resection of any of the tumor.

- Karnofsky performance-status score of 60 or more and a neurologic-function score of 3 or less.

Exclusion criteria:

- a tumor that had spread to noncontiguous leptomeninges,

- gliomatosis cerebri

- synchronous cancer within the previous 5 years (except for in situ cervical carcinoma or nonmelanoma skin cancer),

- prior radiation therapy to the brain or head and neck region

- prior chemotherapy for any reason

- chronic lung disease (unless pulmonary-function tests revealed a carbon monoxide diffusion capacity of 60% or more of the predicted value),

- active infection,

- pregnancy or breast-feeding, or unable or unwilling to consider the use of effective contraception during treatment.

N total at baseline:

Intervention: 125

Control: 126

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 41

C: 40

Sex:

I: 52% M

C: 61% M

Karnofsky score

60–80: I:25%, C:26%

90-100: I:75%, C:74%

Extend of surgery

Biopsy: I:48%, C:47%

Partial resection:

I:41%, C:44%

Total resection:

I:11%, C:9%

Groups are comparable at baseline

Radiotherapy + chemotherapy

Dose was 54 Gy, administered in 30 fractions of 1.8 Gy each (prescribed to the isocenter) over a period of 6 weeks.

Chemotherapy consisted of six cycles of procarbazine (at a dose of 60 mg per square meter of body-surface area orally per day on days 8 through 21 of each cycle), CCNU (at a dose of 110 mg per square meter orally on day 1 of each cycle), and vincristine (at a dose of 1.4 mg per square meter (maximum dose, 2.0 mg) administered intravenously on days 8 and 29 of each cycle). The cycle length was 8 weeks

Chemotherapy

Length of follow-up:

Median follow-up time: 11.9y

Loss-to-follow-up:

Intervention: 1

Reasons: no postoperative MRI was available

Control: 2

Reasons: 1: pathological review was not performed before randomization, (2) results from the pathological review did not meet the criteria for eligibility

Outcome 1

Progression free survival

The median progression-free survival was 10.4 years (95% confidence interval (CI), 6.1 to not reached) among patients in the group that received radiation therapy plus chemotherapy versus 4.0 years (95% CI, 3.1 to 5.5) among those who received radiation therapy alone (hazard ratio for disease progression or death, 0.50; P<0.001). The rate of progression free survival at 5 years was 61% (95% CI, 53 to 70) among patients who received radiation therapy plus chemotherapy versus 44% (95% CI, 35 to 53) among those who received radiation therapy alone; the corresponding rates at 10 years were 51% (95% CI, 42 to 59) versus 21% (95% CI, 14 to 28). There did not appear to be a between-group difference in progression-free survival during the first 2 years after randomization; however, the difference became apparent after approximately 25% of patients had disease progression, and the difference continued to increase over time.

Outcome 2

Overall survival

Patients who received radiation therapy plus chemotherapy had longer median overall survival than did those who received radiation therapy alone (13.3 versus 7.8 years; hazard ratio for death, 0.59; P = 0.003).

The rate of overall survival at 5 years was 72% (95% CI, 64 to 80) in the group that received radiation therapy plus chemotherapy versus 63% (95% CI, 55 to 72) in the group that received radiation therapy alone. The corresponding rates at 10 years were 60% (95% CI, 51 to 69) and 40% (95% CI, 31 to 49).

Prabhu, 2014

Type of study: Prospective, multi-center clinical trial (RTOG 98-02)

Setting: Secondary data-analysis of RTOG-98-02 data

Country: USA

Source of funding: Mark R. Gilbert, Genentech, Merck, GlaxoSmithKline

Inclusion criteria: Patients with histologically confirmed grade II astrocytoma, oligodendroglioma, or mixed oligoastrocytoma based on central pathology review. Other eligibility criteria included age 18 to 39 years with less than gross total resection or age ³40 years with any extent of resection, Karnofsky performance status ³60%, neurologic functioning score <2, and supratentorial location. Eligibility criteria for the low-risk phase II arm were largely the same, except all patients were required to be age 18 to 39 years with a neurosurgeon-defined gross total resection.

Exclusion criteria: Not reported.

N total at baseline: 251

Intervention: 125

Control: 126

Important prognostic factors²:

Age:

I: 40 (22-79)

C: 41 (18-82)

Median tumor size (cm)

I: 5

C: 4.7

KPS: 90%-100%:

I 74:

C: 75

Gross total resection (%):

I: 9

C: 11

Histology (%):

Astrocytoma:

I: 23

C: 29

Oligodendroglioma:

I: 45

C: 40

Mixed astrocytoma/ oligodendoglioma

I: 32

C: 31

Groups comparable at baseline? Yes

Addition of chemotherapy to radiotherapy: six cycles of postradiation procarbazine (60 mg/m2 orally per day on days 8 to 21 of each cycle), lomustine (110 mg/m2 orally on day 1 of each cycle), and vincristine (1.4 mg/m2 (maximum 2 g) intravenously on days 8 and 29 of each cycle). The cycle length was 8 weeks.

Radiotherapy: 54 Gy administered in 30 fractions of 1.8 Gy each (prescribed to isocenter) over 6 weeks

Length of follow-up:

Baseline, 1, 2, 3, 5 years

After completion of RT, patients were observed with serial clinical evaluations and magnetic resonance imaging scans every 4 months for 1 year, every 6 months for 2 years, and every year thereafter. The follow-up schedule was the same for patients enrolled onto the low-risk phase II arm, except intervals were based on the date of study enrollment. The MMSE was collected as part of the patient clinical evaluation at each study follow-up date and discontinued at the time of tumor progression.

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0 (0%);

Control: 0 (0%)

Incomplete outcome data:

Intervention: 9 (%) due to no baseline MMSE-score

Control: 4 (%) due to no baseline MMSE-score

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Cognitive function (CF): MMSE

MMSE decline was a rare event in either of the randomized arms as well, with the over- whelming majority of patients experiencing no change in MMSE-score over time. There was no significant difference in the proportion of patients experiencing MMSE-score gain, no change, or decline at any of the key evaluation time points between treatment arms.

MMSE score increased over time (P ???? .001) for both randomly assigned arms.

There was no difference in MMSE-score change over time between randomly assigned arms (P= .57).

Secondary analysis RTOG 98-02.

The MMSE is a relatively insensitive tool, and subtle changes in CF may have been missed.

The addition of PCV chemotherapy to RT improves PFS without excessive CF detriment over RT alone for patients with low-grade glioma.

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Which patients with low-grade glioma are eligible for adjuvant treatment?

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Shaw, 2002

Randomisation method not described.

Unclear

Note: not described

Unlikely

Unlikely/Likely

Bias dependent of type of outcome:

objective/subjective

Unlikely/Likely

Bias dependent of type of outcome:

objective/subjective

Unclear

Note: not described

Unlikely

Unclear

Note: not described

Kiebert, 1998

Randomisation method not described.

Unclear

Note: not described

Unlikely/Likely

Note: there is probably no blinding,

Bias dependent of type of outcome:

objective/subjective

Unlikely/Likely

Note: there is probably no blinding,

Bias dependent of type of outcome:

objective/subjective

Unlikely/Likely

Note: there is probably no blinding,

Bias dependent of type of outcome:

objective/subjective

Unlikely

Note: all outcomes reported in methods are reported in results

Likely

Note: drop-out is likely under patients that are too sick to participate, which might bias the results of the QoL questionnaire.

Unclear

Note: not described

Karim, 1996

Randomisation method not described.

Unlikely

Note: randomization was organised centrally

Unlikely

Note: there is probably no blinding,.

Bias dependent of type of outcome:

objective/subjective

Unlikely

Note: there is probably no blinding.

Bias dependent of type of outcome:

objective/subjective

Unlikely

Note: there is probably no blinding Bias dependent of type of outcome (objective/subjective)

Unlikely

Note: all outcomes reported in methods are reported in results

Unlikely

Note: drop-out similar in both treatment groups.

Unclear

Note: not described

Reijneveld, 2016

The EORTC did the random assignment of patients online using a minimisation technique.

Unlikely

Note: randomization was organised centrally

Likely

Note: there is no blinding (open-label), and outcomes are subjective

Likely

Note: there is no blinding (open-label), and outcomes are subjective

Likely

Note: there is no blinding (open-label), and outcomes are subjective

Unlikely

Note: all outcomes reported in methods are reported in results

Likely

Note: difference in follow-up/compliance between treatment groups

Unlikely

Note: ITT analyses are performed

Baumert, 2016

The EORTC did the random assignment of patients online using a minimisation technique.

Unlikely

Note: randomization was organised centrally

Unlikely

Note: there is no blinding (open-label), but outcomes are objective (dead or tumor progression)

Unlikely

Note: there is no blinding (open-label), but outcomes are objective (dead or tumor progression)

Unlikely

Note: all outcomes reported in methods are reported in results

Unclear

Note: not reported

Unlikely

Note: ITT analyses are performed

Buckner, 2016

Randomisation method not described.

Unclear

Note: not described

Unlikely

Note: there is probably no blinding, but outcomes are objective (dead or tumor progression)

Unlikely

Note: there is probably no blinding, but outcomes are objective (dead or tumor progression)

Unclear

Note: not described

Likely

Note: difference in follow-up/compliance between treatment groups

Unclear

Note: not described

Prabhu, 2014

Randomisation method not described, secondary analysis of RTOG-98-02

Unclear

Note: not described

Unclear

Note: there is no blinding possible

Unclear

Note: there is no blinding possible

Unlikely

Unclear

Note: not described

Unlikely

Note: quite high drop-out in both arms but due to sickness outcome

Unclear

Note: not described

Van den Bent

minimisation technique5

Unlikely

Likely, depending on outcome

Unlikely

Note: all outcomes reported in methods are reported in results

Unlikely

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Exclusietabel

Nummer in search	Auteur, jaartal	Inclusie/ Exclusie	Reden van exclusie
Syst. reviews
10	Hafazalla, 2017	Excluderen	Congresabstract.
21	Fountain, 2016	Excluderen	Beantwoordt niet de PICO-vraag: gaat alleen over hoe de QoL is gemeten, bij diverse behandelingen (onder andere acupunctuur), niet over het effect van de specifieke behandeling op de QoL.
24	Ziu, 2015	Includeren	Alleen RCT’s hieruit meenemen.
26	Sarmiento, 2016	Includeren	Alleen RCT van den Bent, 2005 geïncludeerd
27	Ryken, 2015	Includeren	SR met 142 studies waaronder enkele RCT’s die of in Sarmiento zijn geïncludeerd, of apart zijn geïncludeerd.
28	Olson, 2015	Excluderen	Geen RCT of SR, beschrijving uitwerking richtlijn.
13	Brown, 2017a	Excluderen	Congresabstract.
14	Brown, 2017b	Excluderen	Abstract.
42	Pedersen, 2013	Excluderen	Geen RCT of SR.
RCT’s
1	Narita, 2018	Excluderen	Mogelijk interessante trial maar de resultaten zijn nog niet gepubliceerd.
2	Mandonnet, 2018	Excluderen	Beantwoordt niet de PICO-vraag.
7	Drappatz, 2018	Excluderen	Geen RCT of SR.
11	Bady, 2018	Excluderen	Beantwoordt niet de PICO-vraag. Beschrijven bij de overwegingen.
12	Youland, 2017	Excluderen	Geen RCT of SR, retrospectieve review.
13	Wahl, 2017	Excluderen	Geen RCT of SR.
14	Villani, 2017	Excluderen	Geen RCT of SR.
16	Schiff, 2017	Excluderen	Geen RCT of SR.
31	Van den Bent, 2016	Excluderen	Geen RCT of SR.
32	Starke, 2016	Excluderen	Congresabstract van voorlopige resultaten. Geen nieuw artikel gevonden.
34	Reijneveld, 2016	Includeren
35	Oberheim, 2016	Excluderen	Geen RCT of SR.
40	Le Rhun, 2016	Excluderen	Geen RCT of SR.
43	Hottinger, 2016	Excluderen	Geen RCT of SR.
51	Bush, 2016	Excluderen	Geen RCT of SR.
52	Buckner, 2016	Includeren
53	Baumert, 2016	Includeren
59	Shih, 2015	Excluderen	Geen RCT of SR. Gaat over protonentherapie. Beschrijven bij overwegingen.
64	Mazzocco, 2015	Excluderen	Geen RCT of SR, simulatiestudie.
65	Laack, 2015	Excluderen	Geen RCT of SR.
67	Fisher, 2015	Excluderen	Preliminary results.
72	Chan, 2015	Excluderen	Geen RCT of SR.
77	Van de Bent, 2014	Excluderen	Geen RCT of SR.
81	Raizer, 2014	Excluderen	Geen RCT of SR.
82	Prabhu, 2014	Includeren
97	Kaloshi, 2014	Excluderen	Geen RCT of SR, letter to the editor.
102	Galanis, 2014	Excluderen	Geen RCT of SR.
123	Yavas, 2012	Excluderen	Geen RCT of SR.
125	Weiler, 2012	Excluderen	Geen RCT of SR, beantwoordt niet de PICO-vraag.
127	Viacozz, 2012	Excluderen	Geen RCT of SR.
129	Shaw, 2012	Includeren	Presentatie van de eerste resultaten van Buckner (2016).
145	Suchorska, 2011	Excluderen	Geen RCT of SR.
158	Whittle, 2010	Excluderen	Geen RCT of SR.
176	Baumert, 2010	Excluderen	Geen RCT of SR.
198	Brown, 2009	Excluderen	Geen RCT of SR, commentaar op Douw, 2009
214	Correa, 2008	Excluderen	Geen RCT of SR.
220	Baumert, 2008	Excluderen	Geen RCT of SR.
224	Pouratian, 2007	Excluderen	Geen RCT of SR.
227	Lebrun, 2007	Excluderen	Geen RCT of SR.
229	Idbaih, 2007	Excluderen	Geen RCT of SR.
248	Everhard, 2006	Excluderen	Geen RCT of SR maar origineel predictief onderzoek, beschrijven bij overwegingen.
261	Van den Bent, 2005	Includeren	Is geïncludeerd in de SR van Sarmiento (2015)
270	Laack, 2005	Excluderen	Geen RCT of SR.
281	Shaw, 2004	Excluderen	Geen RCT of SR, presentatie.
285	Kortmann, 2004	Excluderen	Geen RCT of SR.
309	Lo, 2003	Excluderen	Geen RCT of SR.
313	Hanzély, 2003	Excluderen	Geen RCT of SR.
317	Buckner, 2003	Excluderen	Geen RCT of SR.
318	Brown, 2003	Excluderen	Geen RCT of SR.
324	Shaw, 2002	Includeren
334	Klein, 2002	Excluderen	Geen RCT of SR.
336	Karim, 2002	Includeren	Is opgenomen in de SR van Sarmiento (2015) en is voorloper van Van den Bent (2005).
350	Jeremic, 2001	Excluderen	Geen RCT of SR.
353	Henderson, 2001	Excluderen	Geen RCT of SR, seminar.
380	Kiebert, 1998	Includeren
398	Karim, 1996	Includeren	Zelfde RCT als Kiebert, 1998, andere resultaten, dus wel opgeschreven
425	Eyre, 1993	Excluderen	Blijkt niet te gaan over graad II gliomen anno 2018, en niet relevant voor de PICO qua studieopzet en patiëntenpopulatie: incomplete excisie

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-12-2019

Laatst geautoriseerd : 03-12-2019

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn^[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit^[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit^[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling^[6]
2021	Jaarlijks	Leden van de werkgroep of de LWNO	Nieuwe literatuur

De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn gliomen geeft aanbevelingen over diagnostiek, behandeling, nacontrole, nazorg en organisatie van zorg bij patiënten met een (mogelijk) glioom. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op wetenschappelijk bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een (verdenking op een) glioom. Deze zorg vereist een multidisciplinaire aanpak waarbij neuroloog, neurochirurg, radioloog, patholoog, radiotherapeut, internist-oncoloog, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, klinisch neuropsychologen, huisartsen, IKNL-consulenten palliatieve zorg en het palliatief consult team betrokken kunnen zijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

Dr. M.H.M.E. (Monique) Anten, neuroloog, werkzaam bij Maastricht Universitair Medisch Centrum te Maastricht, NVN (voorzitter)
Dr. J.E.C. (Jacoline) Bromberg, neuroloog/ neuro-oncoloog, werkzaam bij het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVN
Mw. P. (Pauline) Hoenderdaal, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij patiëntvereniging Hersenletsel.nl te Velp
Prof. dr. J.M. (Max) Kros, Ordinarius neuropathologie, werkzaam bij het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVVP
Prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, werkzaam bij het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVvR
Dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, NIV (NVMO)
I.A.M. (Ilse) Vosman, verpleegkundig specialist neuro-oncologie, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, V&VN
Drs. H.L. (Hiske) van der Weide, radiotherapeut-oncoloog, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen, NVRO
Dr. P.C. (Philip) de Witt Hamer, neurochirurg, werkzaam bij het Amsterdam Universitair Medisch Centrum te Amsterdam, NVvN

Met ondersteuning van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Smits	Radioloog, universitair hoofddocent, Erasmus MC	- Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvr (onbetaald) - Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk) - Chair van de Imaging group EORTC (onbetaald) - President-elect van de ESMRMB (onbetaald)	KWF gefinancierd onderzoek	Geen
Bromberg	Neuroloog, neuro-oncoloog Erasmus MC	Lid bestuur Stichting Hersentumor, onbezoldigd	Bestuur stichting Hersentumor en publieksdag hersentumoren	Geen
Witt, de Hamer	Neurochirurg Vumc	Geen	KWF en ZonMW gefinancierd onderzoek	Geen
Vos, de	Internist-oncoloog UMC Utrecht	- Nederlandse Vereniging van Medische Oncologie (NVMO), Lid Webredactieraad NVMO - Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO) - Board member national neuro-oncology group - Board member Dutch Brain Tumor Registry - Member Quality of Neuro-oncology care group - Member Protocol committee Ependymoma - Member Protocol committee Glioma - Member Protocol committee Intracranial Germ Cell Tumour - Member Protocol committee Medulloblastoma - Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) European Society of Medical Oncology (ESMO) - European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG - American Society of Clinical Oncology (ASCO) - Society of Neuro-Oncology (SNO)	Novartis, AbbVie en Bioclin gesponsord onderzoek.	Geen, onderwerpen van gesponsord onderzoek raken niet aan de richtlijn en daarom geen actie nodig.
Anten	Neuroloog MUMC	Geen	Geen	Geen
Vosman	Verpleegkundig specialist neuro-oncologie UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen
Hoenderdaal	Afgevaardigde patiëntenvereniging Hersenletsel.nl	Geen	Geen	Geen
Weide, van der	Radiotherapeut-oncoloog, UMC Groningen Radiotherapeut-oncoloog, Prinses Maxima Centrum voor kinderoncologie Utrecht (0-uren contract)	Geen	Geen	Geen
Kros	Ordinarius neuropathologie, Erasmus Universiteit, Medische Faculteit	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door deelname van een patiëntvertegenwoordiger namens patiëntvereniging Hersenletsel.nl in de werkgroep, en het ophalen van commentaar gedurende de commentaarfase bij deze vereniging en overkoepelende patiëntenverenigingen als NFK en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Er is geen knelpuntenanalyse uitgevoerd, maar op basis van de richtlijnversie uit 2015 is besloten de richtlijn te updaten op twee onderdelen, namelijk de nieuwe WHO-classificatie die in 2016 is gepubliceerd en een recent wetenschappelijk onderzoek.

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Door de werkgroepleden en de adviseur is een nieuwe uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

AMSTAR - voor systematische reviews;
Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek;

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Gliomen

Gliomen

Behandeling bij nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen