Uitgangsvraag

Wanneer is gerichte DNA-diagnostiek geïndiceerd naar Noonan-syndroom bij een verdikte nuchal translucency (NT)?

Aanbeveling

Let bij een prenatale bevinding van een verdikte NT bij het echografisch onderzoek (tijdens de meting van de NT en bij latere echo’s) tevens op:

  • uitgezette jugulaire lymfezakken;
  • hydrops foetalis;
  • pleura effusie;
  • ascites;
  • afwijkingen aan tractus circulatorius;
  • afwijkingen aan tractus urogenitalis;
  • polyhydramnion.

 

Bied standaard counseling bij de klinisch geneticus aan om het verrichten van DNA-diagnostiek naar Noonan-syndroom (dan wel aandoening binnen het Noonan-syndroom spectrum) te bespreken wanneer sprake is van verdikte NT in combinatie met de bij aanbeveling 1 genoemde echoafwijkingen.

 

Verricht, indien gewenst na counseling, DNA-diagnostiek naar Noonan-syndroom (dan wel aandoening binnen het Noonan-syndroom spectrum) wanneer sprake is van verdikte NT in combinatie met een of meerdere bij de eerste aanbeveling genoemde echoafwijkingen.

Inleiding

In Nederland wordt in de acht genetische centra een verschillend beleid gevoerd bij het testen van Noonan-syndroom bij een verdikte NT. Het debat concentreert op de vraag of een geïsoleerde verdikte NT in het eerste trimester en afwezigheid van chromosoomafwijkingen, een indicatie is voor aanvullende DNA-diagnostiek naar Noonan-syndroom (Houweling, 2010) of dat dit pas geïndiceerd is, als er sprake is van bijkomende of subsequente echoscopische afwijkingen, zoals een persisterende nuchal fold, hydrops foetalis, pleura effusie, een hartafwijking, polyhydramnion of specifieke faciale dysmorfieën (Bakker, 2011; Baldassarre, 2011; Croonen, 2013). In de literatuur wordt ook gesproken over Hygroma cysticum, maar dit is een verouderde term en niets anders dan een ernstig verdikte NT (Molina, 2006). In deze module zijn de termen verdikte NT en hygroma cysticum uit de verschillende studies dan ook samengenomen.

 

Deze module beantwoordt tevens de vraag wanneer er een indicatie bestaat voor het testen op Noonan-syndroom bij een verdikte NT.

Conclusies

Laag

Bij kinderen met de diagnose Noonan-syndroom worden de volgende prenatale afwijkingen gedetecteerd:

  • polyhydramnion (34,8%);
  • afwijkingen aan tractus circulatorius (27,8%);
  • verdikte NT/hygroma cysticum (40%);
  • pleura effusie (19,1%);
  • afwijkingen aan tractus urogenitalis (8,7%);
  • hydrops foetalis (8,7%);
  • faciale dysmorfieën (7,8%);
  • uitgezette jugulaire lymfezakken (7,0%).

 

Zeer laag

Bij een echoscopisch verdikte NT in combinatie met andere echoscopische afwijkingen is de kans op Noonan-syndroom tussen 6,7% en 19,4%.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In totaal werden vijf studies geïncludeerd. Drie studies gaven een antwoord op de vraag: Welke afwijkingen zijn prenataal gedetecteerd bij kinderen met Noonan-syndroom? (vraagstelling 1) (Achiron, 2000; Baldassarre, 2011; Hakami, 2016). Eén studie gaf antwoord op de vraag: Wat is de kans op Noonan-syndroom bij een echoscopisch verdikte NT? (vraagstelling 2) (Pergament, 2011) en één studie gaf antwoord op beide vragen (Croonen, 2013).

 

Voor vraagstelling 1 werden door alle studies in totaal 122 casus (foetus, pasgeborenen, kinderen en volwassenen) geïncludeerd met een diagnose Noonan-syndroom. Voor de literatuuranalyse hebben wij zeven van de 122 casus buiten beschouwing gelaten (Achiron, 2000). Deze zeven casus waren postnataal gediagnosticeerd met Noonan-syndroom en lieten geen afwijkingen zien bij standaard echoscopisch onderzoek. Bij deze casus was geen prenataal geavanceerd echoscopisch onderzoek verricht of gerapporteerd. Voor vraagstelling 2 werden door alle studies samen in totaal 170 casus (foetus) met echoscopisch verdikte NT geïncludeerd.

 

Resultaten vraagstelling 1 (prenatale afwijkingen bij Noonan-syndroom)

Voor de literatuuranalyse werden er uit de vier studies die een antwoord geven op vraagstelling 1115 casus geïncludeerd met een diagnose Noonan-syndroom (of met mutaties in genen binnen het Noonan-syndroom spectrum). In tabel 1 wordt beschreven welke afwijkingen er prenataal werden gedetecteerd bij deze casus. Er zijn casus met meerdere afwijkingen in verschillende categorieën. Tevens wordt er weergegeven welke specifieke prenatale afwijkingen onder de verschillende categorieën gevonden werden. Bij deze specificatie kunnen ook meerdere afwijkingen per casus voorkomen.

 

Tabel 1 Prenataal gediagnosticeerde afwijkingen bij Noonan-syndroom

Afwijkingen

 Voorkomen

Specificaties

Polyhydramnion

34,8% (40/115)

 

Afwijkingen aan

tractus circulatorius

27,8% (32/115)

Ventrikelseptum defect (VSD) (6/32)

Pulmonaal stenose (6/32)

Atrioventriculair kanaal defect (3/32)

Aortaboog afwijkingen (2/32)

Hypoplastisch hart (2/32)

Vena cava superior uitmondend in

sinus coronarius (2/32)

Verdikte pulmonaalklep (1/32)

Ductus venosus agenesie (1/32)

Atriumseptum defect (ASD) (1/32)

Coarctatio aortae (1/32)

Atrioventriculair septum defect +

abnormale mitralisklep (1/32)

VSD + ASD (1/32)

VSD + patent ductus arteriosus (1/32)

Premature atriumcontracties +

verdikte tricuspidaliskleppen (1/32)

Pericardiale effusie (1/32)

Niet-gespecificeerd (3/32)

Verdikte NT/hygroma cysticum

40% (46/115)

 

Pleura effusie

19,1% (22/115)

Hydrothorax (14/22)

Afwijkingen aan

tractus urogenitalis

 8,7% (10/115)

Pyelectasie (8/10)

Echogeniciteit (1/10)

Hydronefrose (1/10)

Hydrops foetalis

 8,7% (10/115)

 

Faciale dysmorfieën

 7,8% (9/115)

Laag geïmplanteerde oren (5/9)

Dikke helices (3/9)

Diepliggende neusbrug (4/9)

Brede neusbrug (2/9)

Kleine omhoog gewipte neus (2/9)

Korte kin (3/9)

Prominente bovenlip (3/9)

Ptosis (1/9)

Vliedend voorhoofd (1/9)

Open mond (2/9)

Uitgezette jugulaire lymfezakken (JLS)*

 7,0% (8/115)

 

Huidoedeem

 3,5% (4/115)

 

Skeletafwijkingen

 3,5% (4/115)

Klompvoet (1/4)

Kort femur (2/4)

Syndactylie 4e en 5e vinger (1/4)

Overige afwijkingen

 6,1% (7/115)

Macrosomie (2/7)

Groot hoofd (1/7)

Ascites (1/7)

Chiari malformatie type 1 (1/7)

Intra-uteriene groeivertraging (1/7)

Pericard effusie (1/7)

* Het waarnemen van JLS na een zwangerschapsduur van 14 weken (De Mooij, 2009)

 

Achiron (2000), rapporteert prenatale faciale dysmorfieën, maar de werkgroep betwijfelt of de genoemde afwijkingen altijd zichtbaar zijn met echoscopisch onderzoek. Derhalve ondersteunt de werkgroep niet per se deze bevindingen.

 

Resultaten vraagstelling 2 (kans op Noonan-syndroom bij verdikte NT)

In totaal werden er door de twee studies samen 170 casus geïncludeerd met echoscopisch verdikte NT, eventuele andere echoscopische afwijkingen, zonder chromosoomafwijkingen. Echter, verdikte NT was gedefinieerd als gelijk aan of groter dan 3 mm in de studie van Pergament (2011) (120 casus) en groter dan het 95ste percentiel (wat afhankelijk is van zwangerschapsduur en kruin-romp lengte van de foetus en daardoor niet altijd hetzelfde is als ≥ 3 mm) in de studie van Croonen (2013) (67 casus (50 casus met verdikte NT en 17 met cystic hygroma)). Ook de wijze waarop DNA-diagnostiek is verricht is verschillend voor de studies. In de studie van Pergament (2011), is gekeken naar 108 bekende mutaties in vijf bij Noonan-syndroom betrokken genen. Deze vijf genen zijn niet volledig gesequenced. Dit in tegenstelling tot de studie van Croonen (2013) waar wel volledige sequencing van de genen heeft plaatsgevonden. Bij acht van de 120 (6,7%) van de kinderen en dertien van de 67 (19,4%) van de kinderen, respectievelijk, werd Noonan-syndroom gediagnosticeerd op basis van gen-mutaties. Belangrijk is dat alle dertien kinderen gediagnosticeerd met Noonan-syndroom in de studie van Croonen (2013) naast verdikte NT/hygroma cysticum ook andere echoscopische afwijkingen lieten zien. Het is onbekend of de kinderen geïncludeerd in de studie van Pergament (2011) ook andere prenatale echoscopische afwijkingen vertoonden.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de conclusies is laag, omdat de studies wisselende uitkomsten laten zien en dus inconsistent zijn in hun bevindingen. De vier studies, die een antwoord geven op vraagstelling 1, variëren in het percentage casus met prenataal gedetecteerde afwijkingen aan de tractus circulatorius, tussen 8% en 50%. Een mogelijke verklaring hiervoor is de spreiding van de periode waarin de studies werden uitgevoerd, waarbij nieuwere studies mogelijk meer afwijkingen vinden door de verbeterde diagnostiek. Ook verschillen de studies in de momenten waarop echoscopisch onderzoek werd verricht. Voor vraagstelling 2 rapporteerden de twee studies een kans tussen de 6,7% en 19,4% op een aandoening binnen het Noonan-syndroom spectrum. Door deze inconsistentie tussen de studies wordt de bewijskracht van de conclusies van beide vraagstellingen met een niveau verlaagd van hoog naar matig. Daarnaast is het aantal studies per vraagstelling gering en is het aantal casus klein en verschillend per studie (4 tot 47 casus in studies voor vraagstelling 1 en 50 tot 120 casus in studies voor vraagstelling 2). Door dit klein aantal casus is er kans op imprecisie van de gemeten uitkomstmaten. De bewijskracht van de conclusies wordt daarom met een niveau verlaagd van matig naar laag voor beide vraagstellingen. Tot slot, is er voor vraagstelling 2 een verschil in de gebruikte definitie voor verdikte NT en gebruikte methode, waardoor de bewijskracht voor deze vraagstelling met een niveau wordt verlaagd, van laag naar zeer laag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstellingen:

  1. Welke afwijkingen zijn prenataal gedetecteerd bij kinderen met Noonan-syndroom?
  2. Wat is de kans op Noonan-syndroom bij een verdikte NT?

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar diverse soorten studies die een antwoord geven op bovenstaand geformuleerde vragen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 210 treffers op.

 

Studies werden geselecteerd op grond van onderstaande selectiecriteria.

 

Inclusie:

  • relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag;
  • betreft primair (origineel) onderzoek of een systematische review van primair onderzoek;
  • studiepopulatie betreft ongeboren kinderen met een verdikte NT en normaal chromosomenpatroon en kinderen met Noonan-syndroom
  • uitkomstmaten betreffen prenataal gevonden echoafwijkingen bij kinderen met Noonan-syndroom of het percentage casus met echoscopisch verdikte NT dat perinataal gediagnosticeerd is met Noonan-syndroom.

 

Exclusie:

  • studies van voor 2000;
  • studies die gaan over gevoeligheidsgenen (associaties);
  • case reports.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie tien studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder Verantwoording), en vier studies definitief geselecteerd. Tevens werd een studie die werd gevonden met de search uitgevoerd voor de uitgangsvraag over verdikte NT geïncludeerd, waardoor het totaalaantal geïncludeerde studies op vijf komt.

 

Vier van de vijf studies geven een antwoord op vraagstelling 1 en twee van de vijf studies een antwoord op vraagstelling 2. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence tabel, te vinden onderaan deze tekst.

Referenties

  1. Achiron R, Heggesh J, Grisaru D, et al. Noonan syndrome: A Cryptic Condition in Early Gestation. Am J Med Genet. 2000;92:159-165.
  2. Bakker M, Pajkrt E, Mathijssen IB, et al. Targeted ultrasound examination and DNA testing for Noonan syndrome, in foetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn. 2011;31(9):833-840.
  3. Baldassarre G, Mussa A, Dotta A, et al. Prenatal features of Noonan syndrome: prevalence and prognostic value. Prenat Diagn. 2011;31:949– 954.
  4. Croonen EA, Nillesen WM, Stuurman KE, et al. Prenatal diagnostic testing of Noonan-syndroom genes in fetuses with abnormal ultrasound findings. Prenat Diagn. 2013;21:936-942.
  5. De Mooij YM, Bekker MN, Spreeuwenberg MD, et al. Jugular lymphatic sacs in first-trimester fetuses with normal nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33(4) :394-398.
  6. Hakami F, Dillon MW, Lebo M, et al. Retrospective study of prenatal ultrasound findings in newborns with a Noonan spectrum disorder. Prenat Diagn. 2016;36(5):418-423.
  7. Houweling AC, de Mooij YM, van der Burgt I, et al. Prenatal detection of Noonan syndrome by mutation analysis of the PTPN11 and the KRAS genes. Prenat Diagn. 2010;30:284–286.
  8. Molina FS, Avgidou K, Kagan KO, et al. Cystic hygromas, nuchal edema, and nuchal translucency at 11-14 weeks of gestation. Obstet Gynecol. 2006;107(3):678-83.
  9. Pergament E, Alamillo C, Sak K, et al. Genetic assessment following increased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn. 2011;31:3307-310.

Evidence tabellen

Research questions:
  1. Which prenatal abnormalities are detected in children with Noonan syndrome?
  2. What is the probability of Noonan syndrome in children with prenatal ultrasound detected increased nuchal translucency (and no chromosomal abnormalities)?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Achiron, 2000

Type of study: Cohort study, partly retrospective

 

Setting: specialized tertiary referral center 1/1/1993 to 21/12/1998

 

Country: Israel

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: all new-born infants delivered at the center during the six year study period

 

Complete cohort (n) 46.224

 

Cases (n):

- 4 newborns with prenatal diagnosis Noonan, postnatally confirmed

 

- 7 newborns with Noonan diagnosed postnatally

 

 

 

Endpoint of follow-up: up to two years

 

Incomplete outcome data (n (%)): US of first and second trimester 1 case (0%)

No additional ultrasound in 7 cases diagnosed postnatally

Prenatal outcomes

No prenatal abnormalities in the 7 cases diagnosed postnatally (regular ultrasounds)

 

Abnormalities in other 4 cases:

 

1/4 Non persistent increased NT (>4 mm)

1/4 Bilateral neck cysts

1/4 Large head

1/4 Effusion

1/4 Hydrothorax

2/4 LGA

1/4 Renal anomaly (pyelectasis)

4/4 Skin edema

4/4 Polyhydramnios

 

3/4 Cardiac anomalies:

  • 1 Atrioventricular canal
  • 1 Thickening of pulmonic valve
  • 1 Muscular VSD à missed prenatally

 

4/4 Facial manifestations;

 4 Depressed nasal root

 2 Wide nasal bridge

 1 Small upturned nose)

 3 Short chin

 4 Ear anomalies;

 3 Thick

 2 Low-set

 3 Folded helix

 1 Posteriorly rotated

 2 Open mouth

 3 Prominent upper lip)

 

Baldassarre, 2011

Type of study: retrospective cohort study

 

Setting: unclear

 

Country: Italy

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: Clinical features within the Noonan Syndrome phenotypic spectrum. Diagnosis from birth to 38 years, mean age at diagnosis 7 years. Prenatal information, postnatal phenotype and molecular analysis available

Normal karyotype analysis in 46 patients

 

Cases (n): 47 patients with Noonan Syndrome phenotypic spectrum, diagnosis molecularly confirmed

Endpoint of follow-up: No follow-up

 

Incomplete outcome data (n (%)): NT and triple screen not available 25 patients (53,2%)

Prenatal outcomes

 

9/22 Increased NT (>2.5mm)

8/22 Abnormal triple screen

 

18/47 Polyhydramnios

5/47 Hydrothorax

2/47 Renal anomalies (pyelectasis)

1/47 intra-uterine growth restriction

2/47 pleural effusions

1/47 central nervous system anomaly

 

4/47 Congenital heart defect

  • 1 Atrial septal defect
  • 1 Ventricular septal defect
  • 2 left superior vena cava in coronary sinus

Of note, 41/47 patients had congenital heart defect, only detected in 4 patients prenatally

Croonen, 2013

Type of study: diagnostic study

 

Setting: clinical genetics laboratory in a two year period

 

Country: The Netherlands

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria study group 1: fetuses with normal karyotype and one or more abnormal ultrasound findings

 

Included (n): 75 fetuses

Cases (n): 13 fetuses with de novo mutations (in PTPN11, KRAS, SOS1 and RAF1) related to Noonan syndrome

Cases (n): 50 fetuses with increased NT (>p95)

 

Inclusion criteria study group 2: anonymized fetuses with normal karyotype increased NT, hydrops fetalis and/or congenital heart defect

 

Included (n): 60 fetuses

Cases (n): 5 fetuses with mutations; 1 with previously described pathogenic mutation in PTPN11, and 4 with unclassified variants

 

 

Endpoint of follow-up: until death

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal outcomes study group 1


13/13 increased NT (mean 8 mm, 4.2-14 mm)

4/13 Cystic hygroma

7/13 Distended JLS

1/13 Ascites

7/13 Hydrothorax

5/13 Cardiac anomalies

  • 2 Ventricular septal defect
    • 1 pericardial effusion
    • 1 multiple abnormalities
  • 2 hypoplastic heart
    • 1 retrograde flow aorta
    • small arteriae pulmonalis
  • 1 ductus venosus agenesis
  • 6/13 Renal anomalies
  • 4 pyelectasis
  • 1 echogenicity
  • 1 hydronephrosis

4/13 Hydrops fetalis

3/13 Polyhydramnios

5/13 Facial abnormalities

3/13 Limb abnormalities

  • 1 clubfeet
  • 1 short femura
  • 1 syndactyly of the 4th and 5th finger

 

Cases with increased NT (and other prenatal findings) diagnosed with Noonan

 

13/50 (26%)

 

Prenatal outcomes study group 2

 

2/5 Increased NT

1/5 Hydrops fetalis

2/5 Cardiac anomaly

1/5 Cystic hygroma/ Distended jugular lymphatic sacs

1/5 Hydrothorax

 

 

Second study group was tested for mutation in 10 genes (PTPN11,KRAS, RAF1, SOS1, BRAF, NRAS, SHOC2, MAP2K1, MAP2K2 and HRAS).

In 5 fetuses a mutation was found, 1 previously described pathogenic mutation in PTPN11, and 4 unclassified variants.

 

Hakami, 2016

Type of study: retrospective cohort study

 

Setting: Laboratory for Molecular Medicine from September 2005 to August 2015

 

Country: USA

 

Source of funding: None

Inclusion criteria: newborns (0- 12 weeks old) with clinical diagnosis or suspicion of a Noonan Spectrum Disorder and prenatal ultrasound anomalies

 

Complete cohort (n): 212 newborns

 

Cases (n):

- 46 with Noonan Spectrum Disorder, molecularly confirmed;

- of which 41 with Noonan Syndrome

Endpoint of follow-up: no follow-up

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal outcomes

 

41 with Noonan Syndrome

15/41 Congenital heart defect

19/41 Cystic hygroma

7/41 Increased NT

5/41 Polyhydramnios

5/41 Pleural effusion

5/41 Hydrops

1/41 Pericardial effusion

1/41 short femurs

1/41 pyelectasis

 

 

5 with other Noonan Spectrum Disorder:

4/5 Congenital heart defect

2/5 Cystic hygroma

1/5 increased NT

 

 

14/41 had 2 or more Ultrasound findings

Supplementary table S2 of paper lists specific types of congenital heart defects.

Pergament, 2011

Type of study: diagnostic

 

Setting: genetics laboratory

 

Country: USA

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: Samples of pregnancies with increased NT (>3mm) and normal karyotype

 

Cases (n): 120 cases with increased NT

 

 

 

Endpoint of follow-up: no follow-up

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Cases with increased NT diagnosed with Noonan

 

8/120 (6,7%)

Unclear if other prenatal anomalies existed

Overwegingen

Uit de twee geselecteerde studies blijkt dat bij een echoscopisch verdikte NT met of zonder additionele echoscopische afwijkingen bij de foetus de kans op een aandoening binnen het Noonan-syndroom spectrum tussen de 6,7% (Pergament, 2011) en 26% (Croonen, 2013) ligt. Het verschil in de gerapporteerde kansen kan wellicht deels worden verklaard doordat de studies verschillen in de wijze waarop de DNA-diagnostiek is verricht. Daarnaast zou in theorie de kans op het vinden van een mutatie in het Noonan-syndroom spectrum toe moeten nemen wanneer er echoafwijkingen aanwezig zijn. In de studie van Croonen (2013) wordt vermeld dat het gaat om foetus met verdikte NT en geassocieerde afwijkingen. In de studie van Pergament (2011) is niet duidelijk beschreven of er bijkomende echoscopische afwijkingen waren bij de foetus met verdikte NT, waardoor de vraag blijft bestaan of de kans op het vinden van een mutatie 6,7%, is omdat alleen bij foetus met een geïsoleerde verdikte NT gekeken is. De studie van Hakami (2016) toont aan dat de kans op Noonan-syndroom niet significant verschillend is bij pasgeboren kinderen met klinische verdenking op Noonan-syndroom met één prenatale afwijking, van die bij pasgeborenen met klinische verdenking en meerdere prenatale echoafwijkingen. Het dient echter vermeld te worden dat in deze studie de verdikte NT niet als uitgangspunt is genomen. Deze studie geeft wel een antwoord op de vraag welke echoscopische afwijkingen nog meer prenataal worden gezien bij casus met Noonan-syndroom (vraagstelling 1). Echter, men dient zich bewust te zijn van het feit dat de uitgangsvraag hiermee niet beantwoord wordt. Het onderzoek naar echoafwijkingen toont aan dat 40% van de kinderen met Noonan-syndroom een verdikte NT/hygroma cysticum werd gezien. Niet alle geïncludeerde casus zijn prenataal onderzocht op NT. Het is daarom onduidelijk wat de kans is op Noonan-syndroom, wanneer er geen sprake is van een verdikte NT, maar wel van de andere in conclusie 1 genoemde afwijkingen. Daarbij is het de vraag of een verdikte NT de meest typerende prenatale afwijking is bij kinderen met Noonan-syndroom. Hier is geen goede literatuur over bekend en derhalve kan de werkgroep hier geen antwoord op geven. Tevens komt uit de verschillende studies niet duidelijk naar voren op welk moment in de zwangerschap de echoafwijkingen vastgesteld worden. Niet alle Noonan-syndroom geassocieerde prenatale afwijkingen zijn zichtbaar op het moment dat een verdikte NT gemeten wordt. Het waarnemen van jugulaire lymfezakken is mogelijk na een zwangerschapsduur van 14 weken.

 

De richtlijnwerkgroep acht een kans van 6,7 tot 19,4% voldoende om Noonan-syndroom diagnostiek aan te bieden. Men dient mee te nemen dat Noonan-syndroom een zeer variabel klinisch beeld heeft, waardoor het niet goed mogelijk is prenataal een voorspelling te doen over het postnatale klinisch beeld bij het kind. Dit kan meewegen in de keuze om aanvullende genetische diagnostiek te laten verrichten. De kosten voor het uitvoeren van een NGS-panel Noonan-syndroom bedragen op dit moment (2017) ongeveer 1400 euro. DNA-diagnostiek naar Noonan-syndroom bij de foetus is vrijwel nooit belastend voor de zwangere patiënt. Deze heeft vrijwel altijd al gekozen voor een punctie om een chromosoomafwijking uit te sluiten. Het foetale materiaal is dan al aanwezig en een nieuwe punctie is vrijwel nooit nodig. Bij een verdenking op Noonan-syndroom is dan alsnog een punctie met geassocieerde risico’s nodig. Het meenemen van de kans op Noonan-syndroom en de lage bewijslast hiervoor kan dan van belang zijn. Sommige patiënten vinden het prettig om voor de geboorte te weten of een kind een aandoening heeft, zodat postpartum zorg op maat geleverd kan worden. In deze situatie wordt aanvullende genetische diagnostiek verricht als voorbereiding op de geboorte. Het is dan ook te overwegen aan iedere patiënt in ieder geval counseling door de klinisch geneticus voor Noonan-syndroom diagnostiek aan te bieden om alle voor- en nadelen te bespreken en daarbij aan te geven dat het vooralsnog onduidelijk is wat de exacte kans is op Noonan-syndroom bij een verdikte NT.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-11-2017

Laatst geautoriseerd : 14-11-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De VKGN is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft tijdens het ontwikkelproces op geen enkele wijze invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn Genetische diagnostiek bij echoafwijkingen beoogt de standaardisatie van DNA-diagnostiek tijdens de zwangerschap. Voor echoscopische afwijkingen die als knelpunten ervaren worden, beoogt deze richtlijn een leidraad te zijn voor aanvullende gerichte DNA-diagnostiek.

 

Doelgroep

Zwangere vrouwen, waarbij met echoscopisch onderzoek is geconstateerd dat er sprake is van echoscopische afwijkingen bij de foetus. CNV-detectie diagnostiek bij de foetus laat geen afwijkingen zien, die het echobeeld verklaren. DNA-diagnostiek is geïndiceerd en mogelijk.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende drie jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Drs. K. Bouman, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Vereniging Klinische Genetica Nederland (voorzitter)
  • Dr. K.D. Lichtenbelt, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. M.W. Elting, klinisch geneticus, werkzaam in het VUmc, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. N.S. den Hollander, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. P. Lakeman, klinisch geneticus, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (tot 11 februari 2016)
  • Drs. K.E. Stuurman, klinisch geneticus, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (vanaf 11 februari 2016)
  • Dr. A.C. Knegt, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. B.H.W. Faas, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. T. Rinne, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. M.C. Haak, gynaecoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
  • Dr. A.B.C. Coumans, gynaecoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
  • Dr. H. IJsselstijn, kinderarts, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. I. Cuppen, neuroloog, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Meelezer

  • Prof. dr. E. Pajkrt, gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, leeropdracht ‘Verloskunde, in het bijzonder prenatale diagnostiek en foetale echoscopie’, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie

 

Met ondersteuning van

  • K. Venhorst MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • Dr. M. van Buuren - van Ruler, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • M.E. Wessels MSc, literatuurspecialiste, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Getekend

Knegt

Laboratorium specialist klinische genetica/ hoofd laboratorium cytogenetica AMC

niet van toepassing

geen

geen

geen

geen

geen

geen

5-12-2014

Lakeman

klinisch geneticus

Lid VKN/VKGN richtlijncommissie "Richtlijn Counseling bij CNV detectie diagnostiek" (eerder genaamd "Richtlijn Pre- en Posttest Counseling bij pre- en postnatale array diagnostiek) (betaald via Orde van Medisch Specialisten / VKN)

niet van toepassing

niet van toepassing

Coördinator PGD transportcentrum AMC
staflid pijler Aanleg & Ontwikkeling van de afdeling klinische genetica in het AMC

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

11-12-2014

Elting

klinisch geneticus

Geen

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

18-12-2014

Ijsselstijn

Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis

secretaris sectiebestuur EAA van de NVK; onbetaald

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

29-12-2014

Faas

Laboratorium specialist Klinische Genetica

Associate Editor Genetics and Genomics section Prenatal Diagnosis (betaald)
Extern auditor (vakdeskundige) CCKL / RvA (betaald)

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

9-1-2015

Rinne

Laboratoriumspecialist klinische genetica

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

9-1-2015

Bouman

Klinische geneticus 0,8 FTE

 

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

9-1-2015

Lichtenbelt

klinisch geneticus, deelnemer aan de werkgroep

werkgroep prenatale genetica (WPG) VKGN, onbetaald
raad van toezicht Stichting Prenatale Screening Regio Utrecht (SPSRU), onbetaald
deelredactie nederland tijdschrift voor obstetrie en gynaecologie (NTOG), onbetaald

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

31-3-2015

Cuppen

kinderneuroloog

GEEN

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

9-4-2015

Den Hollander

klinisch geneticus

geen

geen

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

neen

28-4-2015

Haak

gynaecoloog-perinatoloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

nee

1-6-2015

Coumans

gynaecoloog-perinatoloog MUMC+

secretaris Otterlo (werkgroep NVOG)

geen

geen

geen

geen

geen

neen

18-9-2015

Venhorst

Adviseur Kennisinstituut & Promovendus

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

7-12-2015

Van Buuren-van Ruler

Adviseur Kennisinstituut

geen

geen

Geen persoonlijke relaties die baat kunnen hebben bij een bepaalde uitkomst van een advies

niet van toepassing

Momenteel bezig, in eigen tijd, met het afronden van wetenschappelijk artikelen naar processen in het brein die ten grondslag liggen aan geheugen. Dit onderzoek is ondersteund door een beurs vanuit de EU (ERC) aan mijn toenmalige supervisor, Guillén Fernández

niet van toepassing

nee

20-6-2016

Pajkrt

Gyneacoloog: Hoofd prenetale diagnostiek AMC

Directeur Stichting Prenatale Screening Amsterdam en Omstreken (betaald)

Geen

Collega's uit het AMC

- Voorzitter Werkgroep Foetale Echoscopie (NVOG)
- Voorzitter Werkgroep Late Zwangerschapsafbreking (NVOG)
- Lid Centraal Orgaan van de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Kwaliteit en de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Onderzoek van de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Otterlo (Obstetrische Richtlijn ontwikkeling NVOG)

2014 'Costs and effects of a cervical pessary in women who have been discharged after an episode of threatened preterm lab.' (APOSTEL VI). (ZonMW (837001507): Co-applicant/ €83.494)
2013 'Costs and effects of cervical pessary or cerclage to prevent preterm delivery in women with singleton pregnancies and a history of preterm birth (PC trail)' (ZonMW (837002406): Applicant / €225.000)
2011 'Widening scope of prenatal screening by non-invasive prenatal diagnostics (NIPD)'Consequences for counseling informed decision making and screening policy...

geen

 

15-12-2015

Stuurman

AIOS klinische genetica

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

22-2-2016

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen te betrekken bij de knelpuntenanalyse. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Vereniging VGnetwerken, Erfocentrum en de Patiëntenvereniging Aangeboren Hartafwijkingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatoren).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, systematische reviews, en literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie met daarin het patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens een generieke GRADE-methode. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de generieke GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke prognostische factor/interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse sluit een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan alle betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum. 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.