Uitgangsvraag

Wanneer is gerichte DNA-diagnostiek geïndiceerd bij ventriculomegalie?

Aanbeveling

Verricht geavanceerd echoscopisch onderzoek (GUO) met speciale aandacht voor bijkomende foetale afwijkingen bij ventriculomegalie en een normaal chromosomenpatroon.

 

Bied standaard counseling aan bij de klinisch geneticus om eventueel gerichte DNA-diagnostiek te bespreken indien naast de ventriculomegalie een of meer extra-craniele echo-afwijkingen worden waargenomen en/of bij een positieve familieanamnese.

 

Vraag, indien gewenst na genetische counseling, afhankelijk van de opgestelde differentiaaldiagnose gerichte DNA-diagnostiek aan.

Inleiding

Onder een ventriculomegalie wordt een uni- of bilaterale verwijding van het ventrikelsysteem van de hersenen verstaan. Onderscheid wordt gemaakt in matige ventriculomegalie, een verwijding van de laterale ventrikels van 10 tot 15 mm, en ernstige ventriculomegalie, een verwijding van meer dan 15mm. Deze afwijking komt in Nederland voor met een prevalentie van 0,6 per 1000 geboorten (Garne, 2010; Robroch, 2013).

 

De kans op chromosoomafwijkingen (inclusief microdeleties en –duplicaties) bij het echoscopisch vaststellen van ventriculomegalie is ca. 12% (Robroch, 2013). Wanneer chromosoomafwijkingen zijn uitgesloten, is eventueel gericht genetisch onderzoek mogelijk. In ongeveer 50% van de gevallen met een prenataal vastgestelde ventriculomegalie worden tevens andere congenitale afwijkingen bij echoscopisch onderzoek gezien (Robroch, 2013). Indien er geen andere echoafwijkingen gezien worden, wordt er gesproken van een geïsoleerde, niet-syndromale, ventriculomegalie. Postnataal kan echter blijken dat er alsnog andere afwijkingen bestaan. Er is dan toch sprake van een niet-geïsoleerde ventriculomegalie.

 

Om prenataal meer duidelijkheid te verkrijgen, kan het soms zinvol zijn om DNA-diagnostiek aan te bieden. Dit gebeurt wisselend in de verschillende Nederlandse centra. Het besluit tot DNA-diagnostiek wordt vaak geleid door recente individuele casuïstiek of op verzoek van de ouders. Het doel van deze richtlijn is om een evidence based advies op te stellen over wanneer en welk specifiek DNA-diagnostiek geïndiceerd is om de waarschijnlijkheid van een geïsoleerde ventriculomegalie te ondersteunen, en/of een syndromale aandoening aan te tonen of uit te sluiten.

Conclusies

Laag

Er is sprake van prenataal geassocieerde echoafwijkingen of syndromen bij 42,5% van de kinderen met matige prenataal gedetecteerde ventriculomegalie (10-15 mm) en bij 52,7% van de kinderen met ernstige prenataal gedetecteerde ventriculomegalie (≥15 mm).

 

Laag

Bij prenataal gedetecteerde matige en ernstige ventriculomegalie, respectievelijk, worden de volgende soorten geassocieerde afwijkingen gedetecteerd:

  • centraal zenuwstelselafwijkingen (25,8% en 39,4%);
  • afwijkingen aan tractus circulatorius (4,1% en 4,1%);
  • skeletafwijkingen (2,5% en 1,7%);
  • afwijkingen aan tractus digestivus (0,8% en 1,4%);
  • afwijkingen aan tractus urogenitalis (0,8% en 2,4%);
  • faciale dysmorfieën (1,7% en 2,7%).

 

Laag

Wanneer er sprake is van prenataal gedetecteerde geïsoleerde matige ventriculomegalie is de kans op overlijden 1,9% (foetaal, neonataal of eerste levensjaren).

 

Laag

Wanneer er sprake is van prenataal gedetecteerde geïsoleerde ernstige ventriculomegalie is de kans op overlijden 11,6%.

 

Zeer laag

Wanneer er sprake is van prenataal gedetecteerde geïsoleerde matige ventriculomegalie wordt bij 7,6% van de kinderen die levend worden geboren postnataal geassocieerde afwijkingen of syndromen geconstateerd.

 

Zeer laag

Wanneer er sprake is van prenataal gedetecteerde geïsoleerde ernstige ventriculomegalie wordt bij 48% van de kinderen die levend worden geboren postnataal geassocieerde afwijkingen of syndromen geconstateerd.

Samenvatting literatuur

In totaal werden veertien studies geïncludeerd. Zeven studies gaven een antwoord op de vraag: Wat is de kans op prenatale detectie van geassocieerde afwijkingen en syndromen bij kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde matige (10 tot 15mm) of ernstige (≥15mm) ventriculomegalie en een normaal chromosomenpatroon? (vraagstelling 1) (Breeze, 2007; Gaglioti, 2005; Hannon, 2012; Hidaka, 2014; Kinzler, 2001; Tugcu, 2014; Weichert, 2010). Deze studies, samen met de zeven andere geïncludeerde studies (Baffero, 2015; Breeze, 2005; Chiu, 2014; Greco, 2001; Kennelly, 2009; Madazli, 2011; Tatli, 2012) gaven tevens antwoord op de vraag: Wat is de kans op een negatieve postnatale uitkomst (foetaal/neonataal overlijden, postnatale detectie van geassocieerde afwijkingen of syndromen) bij kinderen met prenataal gedetecteerde geïsoleerde matige (10 tot 15mm) of ernstige (≥15mm) ventriculomegalie? (vraagstelling 2).

 

Voor vraagstelling 1 werden door alle studies in totaal 532 kinderen geïncludeerd met prenataal echoscopisch gedetecteerde ventriculomegalie zonder vastgestelde chromosoomafwijkingen. Hiervan hadden 240 casus matige (10 tot 15mm) en 292 casus ernstige (≥15mm) ventriculomegalie. Voor vraagstelling 2 werden door alle studies samen 533 casus met prenataal gedetecteerde geïsoleerde ventriculomegalie geïncludeerd, waarvan 360 casus met matige en 173 casus met ernstige ventriculomegalie.

 

Resultaten vraagstelling 1 (prenatale afwijkingen bij ventriculomegalie)

In totaal werden er door de zeven studies die een antwoord geven op de eerste vraagstelling 240 casus met matige (10 tot 15mm) en 292 casus met ernstige (≥15mm) prenataal echoscopisch gedetecteerde ventriculomegalie geïncludeerd (Breeze, 2007; Gaglioti, 2005; Hannon, 2012; Hidaka, 2014; Kinzler, 2001; Tugcu, 2014; Weichert, 2010). Prenataal geassocieerde echoafwijkingen of syndromen werden gedetecteerd bij 102 (42,5%) van de casus met matige ventriculomegalie en bij 154 (52,7%) van de casus met ernstige ventriculomegalie. Tabel 1 geeft het percentage casus met geassocieerde echoafwijkingen per studie bij matige en bij ernstige ventriculomegalie.

 

Tabel 1 Totaal prenataal gedetecteerde geassocieerde echoafwijkingen per studie

Studie

Afwijkingen bij matige ventriculomegalie (%)

(10 tot 15 mm) (N=)

Afwijkingen bij ernstige ventriculomegalie (%)

(>15 mm) (N=)

Breeze, 2007

-

66,7% (N=20)

Gaglioti, 2005

49,5% (N=107)

58,6% (N=58)

Hannon, 2012

-

48,0% (N=152)

Hidaka, 2014

12,2% (N=42)

-

Kinzler, 2001

27,3% (N=11)

75,0% (N=4)

Tugcu, 2014

40,0% (N=35)

100,0% (N=3)

Weichert, 2010

58,7% (N=47)

50,9% (N=57)

 

In de volgende twee tabellen wordt beschreven welke afwijkingen er werden gevonden en hoe vaak deze voorkomen bij casus met matige (tabel 2) en bij casus met ernstige ventriculomegalie (tabel 3). Hierbij kan het zijn dat er bij een casus afwijkingen uit verschillende categorieën gevonden zijn. Tevens wordt er weergegeven welke specifieke prenatale afwijkingen onder de verschillende categorieën gevonden werden. Bij deze specificatie kunnen ook meerdere afwijkingen per casus voorkomen.

 

Tabel 2 Prenataal gedetecteerde geassocieerde echoafwijkingen bij matige ventriculomegalie (10 tot 15 mm)

Afwijkingen

Voorkomen

Specificaties

Centraal zenuwstelselafwijkingen

25,8% (62/240)

Neurale buisdefecten (36/62)

Dandy-Walker syndroom (5/62)

Corpus callosum agenesie (14/62)

Pachygyrie (1/62)

Plexus choreoïdeus cyste (2/62)

Ependymale cyste (1/62)

Nasofaryngeale tumor (1/62)

Aqueduct stenose (1/62)

Cerebrale bloeding (1/62)

Afwijkingen aan tractus circulatorius

4,1% (10/240)

Hartafwijking n.s. (3/10)

Hypoplastisch linker hart (2/10)

Cardiomegalie (2/10)

Pulmonaal stenose (1/10)

Intra-cardiale echogene focus (1/10)

Persisterende linker vena cava

superior (1/10)

Afwijkingen aan tractus digestivus

0,8%

(2/240)

Ascites (1/2)

Echodense darmen (1/2)

Afwijkingen aan tractus urogenitalis

0,8%

(2/240)

Hydroureteronefrose (1/2)

Pyelectasie (1/2)

Skeletafwijkingen

2,5% (6/240)

Syndactylie (2/6)

Skelet dysplasie n.s. (2/6)

Bilaterale hypoplasie 5e vinger (1/6)

Verdenking op

thantofore dysplasie (1/6)

Faciale dysmorfieën

1,7% (4/240)

Palatoschisis (1/6)

Craniofaciale dysmorfie (1/6)

Pierre-Robin sequentie (1/6)

Faciale dysmorfie n.s. (1/6)

Overige afwijkingen

8,3% (20/240)

Meerdere afwijkingen n.s. (10/20)

Intra-uteriene groeivertraging (1/20)

Goldenhar syndroom (1/20)

Ventrikelseptum defect

(Sotos syndroom) (1/20)

Genetisch afwijkingen n.s. (5/20)

Andere afwijkingen n.s. (2/20)

 

Tabel 3 Prenataal gedetecteerde geassocieerde echoafwijkingen bij ernstige ventriculomegalie (>15 mm)

Afwijkingen

Voorkomen

Specificaties

Centraal zenuwstelselafwijkingen

39,4% (115/292)

Spina bifida (54/115)

Dandy-Walker syndroom (13/115)

Corpus callosum agenesie (34/115)

Heterotopie (1/115)

Afwezig cerebellum (1/115)

Banaanvormig cerebellum (1/115)

Cerebellaire hypoplasia (1/115)

Vermis cerebellum agenesie (1/115)

Hypoplastische

middenhersenen (1/115)

Voorhoorn-dilatatie (1/115)

Colpocefalie (1/115)

Microcefalie (1/115)

Citroenvormig hoofd (1/115)

Interhemispherische cyste (1/115)

Mega cisterna magna (1/115)

Plexus choreoïdeus cyste (1/115)

Plexus papilloom (1/115)

Neuroectodermale tumor (1/115)

Afwijkend cavum septum

pellucidum (1/115)

aneurysma vena Galeni (1/115)

Aqueduct stenose (1/115)

Intraventriculaire bloeding (3/115)

Cerebrale bloeding (1/115)

Afwijkingen aan tractus circulatorius

4,1% (12/292)

Ventrikelseptumdefect (6/12)

Atrioventriculair septumdefect (2/12)

Truncus arteriosus (1/12)

Rhabdomyoom (1/12)

Niet gespecificeerd (2/12)

Afwijkingen aan tractus digestivus

 

1,4%

(4/292)

Hernia diafragmatica (3/4)

Oesofagusatresie (1/4)

Afwijkingen aan tractus urogenitalis

2,4%

(7/292)

Cysteuze nieren (3/7)

Hydronefrose (2/7)

Bilaterale renale agenesie (1/7)

Verwijde ureteren +

vergrote blaas 1/7)

Skeletafwijkingen

1,7% (5/292)

Bewegingsapparaat anomalie (3/5)

Verdenking op

thanatofore dysplasie (1/5)

Faciale dysmorfieën

2,7% (8/292)

Orofaciaal spleet (7/8)

Craniofaciale dysmorfie (1/8)

Overige afwijkingen

5,5% (16/292)

Meerdere afwijkingen n.s. (8/16)

Foetale groeivertraging (4/16)

Omfalocele (1/16)

Oedeem onderste extremiteiten (1/16)

VACTERL associatie (1/16)

Ivemark syndroom (1/16)

 

Resultaten vraagstelling 2 (postnatale uitkomsten bij prenataal geïsoleerde ventriculomegalie)

In totaal werden er door de veertien studies die een antwoord geven op de tweede vraagstelling 533 casus met prenataal gedetecteerde geïsoleerde ventriculomegalie geïncludeerd, waarvan 360 casus met matige en 173 casus met ernstige ventriculomegalie (Baffero, 2015; Breeze, 2005; Breeze, 2007; Chiu, 2014; Gaglioti, 2005; Greco, 2001; Hannon, 2012; Hidaka, 2014; Kennelly, 2009; Kinzler, 2001; Madazli, 201; Tatli, 2012 1; Tugcu, 2014; Weichert, 2010). Tabel 4 beschrijft welke postnatale uitkomsten bij deze kinderen werden gevonden.

 

Tabel 4 Postnatale uitkomsten bij prenataal gedetecteerde geïsoleerde ventriculomegalie

Uitkomst

Voorkomen bij matige ventriculomegalie

(10-15 mm)

Voorkomen bij ernstige ventriculomegalie

 (>15 mm)

Foetaal overlijden (IUVD)

 0,3% (1/360)

 3,5% (6/173)

Neonataal overlijden of kindersterfte

 1,7% (6/360)

 8,1% (14/173)

Levend geboren*

95,6% (344/360)

42,8% (74/173)

Afbreking van zwangerschap

 2,2% (8/360)

43,9% (76/173)

Onbekend

 0,3% (1/360)

 1,7% (3/173)

*De kinderen die in de tabel genoemd staan als levend geboren, waren ook nog in leven bij de follow-up (leeftijd bij follow-up: 7 dagen tot 10 jaar).

 

Niet alle studies beschreven of de kinderen na geboorte geassocieerde afwijkingen hadden. Vijf studies naar matige ventriculomegalie (Baffero, 2015; Breeze, 2005; Chiu, 2014; Tatli, 2012; Tugcu, 2014) en drie studies naar ernstige ventriculomegalie (Breeze, 2007; Hannon, 2012; Kennelly, 2009) hebben postnataal gedetecteerde afwijkingen beschreven bij de kinderen.

 

In totaal werden er in deze studies bij zeventien (7,6%) van de 224 levend geboren kinderen met prenataal geïsoleerde matige ventriculomegalie en bij 24 (48%) van de 50 levend geboren kinderen met ernstige ventriculomegalie postnataal geassocieerde afwijkingen geconstateerd. Een studie naar ernstige ventriculomegalie heeft hierbij ook zes kinderen geïncludeerd die neonataal waren overleden (Hannon, 2012). De volgende postnatale afwijkingen werden gerapporteerd bij matige en ernstige ventriculomegalie (tabel 5 en 6).


Tabel 5 Postnatale afwijkingen bij prenataal geïsoleerde matige ventriculomegalie

Afwijkingen

Aantal

Specificaties

Centraal zenuwstelselafwijkingen

11

1 Chiari I malformatie

1 Corpus callosum agenesie

1 Intraventriculaire bloeding met FNAIT

1 Microcefalie en mitochondriale stoornis

2 Bilaterale lenticulostriate vasculopathie

1 Matige gyratie

1 Sinus transversus thrombose

2 Plexus choroïdeus cysten

1 Arachnoidale cyste

Overige afwijkingen

6

1 Hypogenese nervus cochlearis + kyphose

1 Klompvoet

1 Tubereuze sclerose

1 Atriumseptumdefect

1 Ventrikelseptumdefect

1 Unilaterale hydroureteronephrose

 

Tabel 6 Postnatale afwijkingen bij prenataal geïsoleerde ernstige ventriculomegalie

Afwijkingen

Aantal

Specificaties

Centraal zenuwstelselafwijkingen

16

5 Corpus callosum agenesie

1 Globale cerebral atrofie

1 Hydrocefalie, porencephale cyste, subependymale bloeding, vernauwd aqueduct

3 Porencefale cyste

1 Aqueduct stenose door benigne tumor

1 Septo-optische dysplasie

2 Hydrocefalie

2 Intraventriculaire bloeding

1 Corticale dysplasie, polymicrogyrie

1 Periventriculaire nodulaire heterotopie en corticale migratie afwijkingen, corpus callosum agenesie

Overige afwijkingen

7

1 Tr. digestivus afwijking n.s.

1 Anorectale atresie of stenose

2 Tr. urogenitalis afwijking

1 Craniosynostose

2 Walker-Warburg syndroom

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de conclusies die uit de literatuuranalyse volgen, wordt verminderd doordat de studies wisselende resultaten laten zien. Zoals in tabel 1 weergegeven is, varieert de kans op prenataal geassocieerde echoafwijkingen bij prenataal gedetecteerde ventriculomegalie tussen de studies aanzienlijk (12,2% tot 58,7% kans bij matige ventriculomegalie en 48,0% tot 100% kans bij ernstige ventriculomegalie). Ook de kans op het overlijden van de casus (foetaal of postnataal overlijden) bij prenataal geïsoleerde ventriculomegalie varieert tussen de studies, van 0% tot 50% kans bij matige en van 0% tot 33% kans bij ernstige ventriculomegalie. Tevens varieert het percentage zwangerschapsafbrekingen aanzienlijk tussen de studies, van 0% tot 15,8% bij matige en van 0% tot 54,2% bij ernstige ventriculomegalie. Deze inconsistentie wordt mogelijk veroorzaakt door heterogeniteit in opzet tussen de studies. Ten eerste hanteren de studies verschillende criteria (eerste meting, grootste meting) voor het vaststellen van de ernst van de ventriculomegalie, bij wisselende zwangerschapsduur. Hierdoor kunnen sommige casus met matige ventriculomegalie bij de eerste meting, maar ernstige ventriculomegalie bij de grootste meting, afhankelijk van het criterium van de betreffende studie, onder zijn verdeeld bij matige of ernstige ventriculomegalie. Ten tweede verschillen de studies die een antwoord geven op vraagstelling 1 qua termijn (zwangerschapsduur) ten tijde van het echoscopisch onderzoek. Tot slot is er ook binnen sommige studies variatie in zwangerschapsduur waarop echoscopisch onderzoek is verricht. Door de inconsistentie van de bevindingen wordt de bewijskracht voor de conclusies van beide vraagstellingen verlaagd van hoog naar matig.

 

Naast de inconsistente bevindingen, wordt de bewijskracht beperkt doordat niet bij elke casusonderzoek verricht is naar chromosoomafwijkingen. Hierdoor is het mogelijk dat in sommige casus toch afwijkingen worden veroorzaakt door een chromosoomafwijking. Dit is met name mogelijk wanneer de foetus prenataal is overleden of de zwangerschap is afgebroken en geen postmortum onderzoek is verricht. Het uitsluiten van chromosoomafwijkingen is van belang omdat de uitgangsvraag zich richt op ventriculomegalie bij casus met een normaal chromosomenpatroon. Hierdoor wordt de bewijskracht voor beide conclusies verlaagd van matig naar laag.

 

Tot slot, de geïncludeerde studies verschillen in de gerapporteerde uitkomstmaten voor vraagstelling 2. Slechts vijf studies naar matige ventriculomegalie (224 casus) en drie studies naar ernstige ventriculomegalie (50 casus) hadden de postnataal gedetecteerde afwijkingen beschreven. Door dit gering aantal casus is de geschatte kans op afwijkingen mogelijk niet accuraat geschat. Door deze imprecisie wordt de bewijskracht van de conclusie over de kans op het vinden van postnatale afwijkingen bij een prenataal gedetecteerde geïsoleerde ventriculomegalie verlaagd van laag naar zeer laag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstellingen:

  1. Wat is de kans op prenatale detectie van geassocieerde afwijkingen en syndromen bij kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde matige (10 tot 15mm) of ernstige (≥15mm) ventriculomegalie en een normaal chromosomenpatroon?
  2. Wat is de kans op een negatieve postnatale uitkomst (foetaal/neonataal overlijden, postnatale detectie van geassocieerde afwijkingen of syndromen) bij kinderen met prenataal gedetecteerde geïsoleerde matige (10 tot 15mm) of ernstige (≥15mm) ventriculomegalie?

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar diverse soorten studies die een antwoord geven op bovenstaand geformuleerde vraagstellingen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 484 treffers op.

 

Studies werden geselecteerd op grond van onderstaande selectiecriteria.

 

Inclusie:

  • relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag;
  • betreft primair (origineel) onderzoek of een systematische review;
  • studiepopulatie betreft ongeboren kinderen met een prenataal echoscopisch gedetecteerde (geïsoleerde of syndromale) matige of ernstige ventriculomegalie en een normaal chromosomenpatroon;
  • uitkomstmaten betreffen prenataal gevonden geassocieerde afwijkingen of syndromen en, bij prenataal geïsoleerde matige en ernstige ventriculomegalie, de postnatale uitkomsten.

 

Exclusie:

  • studies van voor 2000;
  • studies die gaan over gevoeligheidsgenen (associaties);
  • case reports.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie dertig studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zestien studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder Verantwoording), en veertien studies definitief geselecteerd.

 

Zeven van de veertien studies geven een antwoord op vraagstelling 1 en alle veertien studies een antwoord op vraagstelling 2. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabel, te vinden onderaan deze tekst.

Referenties

  1. Baffero GM, Crovetto F, Fabietti I, et al. Prenatal ultrasound predictors of postnatal major cerebral abnormalities in foetuses with apparently isolated mild ventriculomegaly. Prenatal diagnosis. 2014;35:783-788.
  2. Breeze ACG, Alexander PMA, Murdoch EM, et al. Obstetric and neonatal outcomes in severe fetal ventriculomegaly. Prenatal diagnosis. 2007;27:124-129.
  3. Breeze ACG, Dey PK, Lees CC, et al. Obstetric and neonatal outcomes in apparently isolated mild fetal ventriculomegaly. J. Perinat. Med. 2005;33: 236-240.
  4. Chiu T-H, Haliza G, Ying-Hsuan L, et al. A retrospective study on the course and outcome of fetal ventriculomegaly. Taiwanese journal of obstetrics & Gynecology. 2014;53: 170-177.
  5. Ferese R, Zampatti S, Griguoli AMP. A New Splicing Mutation in the L1CAM Gene Responsible for X-Linked Hydrocephalus (HSAS). J Mol Neurosci. 2016;59:376–381.
  6. Gaglioti P, Danelon D, Bontempo S, et al. Fetal cerebral ventriculomegaly: outcome in 176 cases. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;25:372-377.
  7. Garne E, Dolk H, Loane M, et al. ; EUROCAT. EUROCAT website data on prenatal detection rates of congenital anomalies. J Med Screen. 2010;17:97-8.
  8. Greco P, Vimercati A, De Cosmo L, et al. Mild ventriculomegaly as a counselling challenge. Fetal diagnosis and therapy. 2001;16:398-401.
  9. Hannon T, Tennant PWG, Rankin J, et al. Epidemiology, natural history, progression and postnatal outcome of severe fetal ventriculomegaly. Obstetrics & Gynecology. 2012;120(6):1345-1353.
  10. Hidaka N, Ishii K, Kanazawa R, et al. Perinatal characteristics of foetuses with borderline ventriculomegaly detected by routine ultrasonographic screening of low-risk populations. The journal of obstetrics and gynaecology research. 2014;40(4):1030-1036.
  11. Kennelly MM, Cooley SM, McParland PJ. Natural history of apparently isolated sever fetal ventriculomegaly: perinatal survival and neurodevelopmental outcome. Prenatal diagnosis. 2009;29: 1135-1140.
  12. Kinzler WC, Smulian JC, McLean DA, et al. Outcome of prenatally diagnosed mild unilateral cerebral ventriculomegaly. J Ultrasound Med. 2001;20:257-262.
  13. Madazli R, Sal V, Erenel H, et al. Characteristics and outcome of 102 fetuses with fetal cerebral ventriculomegaly: Experience of a university hospital in Turkey. Journal of Obstetrics and gynaecology. 2011;31(2): 142-145.
  14. Robroch B, Holwerda J, Bos AF, et al. Ventriculomegalie bij zwangerschapsduur van 20 weken; onderzoek naar incidentie en gerelateerde afwijkingen. NTVG. 2013;157:A5148.
  15. Tatli B, Özer I, Ekici B, et al. Neurodevelopmental outcome of 31 patients with borderline fetal ventriculomegaly. Clinical neurology and neurosurgery. 2011;114: 969-971.
  16. Tugcu AU, Gulumser C, Ecevit A, et al. Prenal evaluation and postnatal early outcomes of fetal ventriculomegaly. European journal of paediatric neurology. 2014;18:736-740.
  17. Weicher J, Hartge D, Krapp M, et al. Prevalance, characteristics and perinatal outcome of fetal ventriculomegaly in 29000 pregnancies followed at a single institution. Fetal diagnosis and therapy. 2010;27:142-148.

Evidence tabellen

Research questions:

  1. What is the probability of associated anomalies or syndromes in children with prenatal ultrasound detected mild (10-15.mm) or severe (>15mm) ventriculomegaly and no chromosomal abnormalities?
  2. What are the postnatal outcomes (termination of pregnancy, stillbirth, neonatal death, healthy live birth or postnatal detection of associated anomalies or syndromes) in children with prenatal ultrasound detected isolated mild (10-15.mm) or severe (>15mm) ventriculomegaly?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Baffero G, 2015

Type of study: Retrospective

 

Setting: a tertiary centre fetal abnormalities and high-risk pregnancies between 2001-2012

 

Country: Italy

 

Source of funding: none

Inclusion criteria: a) ultrasound

measurement of one or both lateral ventricles of ≥10 mm, (b)

absence of fetal abnormalities on ultrasound, (c) normal

karyotype confirmed either prenatally or postnatally, and (d)

no evidence of maternal or fetal infections

 

exclusion criteria: ventriculomegaly >15 mm

 

Cases (n):

130 cases,

124 isolated cases

Endpoint of follow-up:

3 months after birth or death

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

12 cases of 130 live born neonates: no fetal MRI

 

78 cases of 130 live born neonates no postnatal MRI, but US

Postnatal outcomes

124 isolated cases

All live born

 

3 major cerebral abnormalities

 - 1 poor gyration

- 1 Chiari I malformation

- 1 transverse sinus thrombosis

 

 

 

10-15 mm

Breeze A, 2005

Type of study: prospective study

 

Setting: fetal medicine unit from 2001 to 2003

 

Country: England

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria: isolated ventriculomegaly between 10-15 mm at referral

 

Exclusion: ventriculomegaly with other abnormalities

 

Cases (n):30,

27 cases without chromosomal abnormalities

(1 detected postnatally)

20 isolated cases

Endpoint of follow-up: up to death or age of 4 months

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

 

Postnatal outcomes

20 isolated cases

All live born

 

CNS:

1 intraventricular haemorrhage with thrombocytopenia (FMAIT))

1 microcephalic head and suspected mitochondrial disorder

 

(1 lissencephaly with Miller-Dieker syndrome = chromosomalanomaly, excluded)

 

10-15 mm

Breeze A, 2007

Type of study: retrospective cohort

 

Setting: fetal medicine centre between 2001-2005

 

Country: England

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria: confirmed severe ventriculomegaly (>15mm) at referral or prenatal follow-up, including spina bifida. Excluding multiple pregnancies

 

Complete cohort (n):

 

Cases (n): 20

18 cases without chromosomal abnormalities

 

Endpoint of follow-up: up to 2 years

 

Incomplete outcome data (n (%)): all cases followed-up to death or 4 months, unclear how many up to 2 years

 

 

Prenatal outcomes

VM ≥15mm GA<24 weeks: 4 cases

 

1/18 Absent cerebellum and lemon shaped head

1/18 lumbar spina bifida and banana-shaped cerebellum

1/18 corpus callosum agenesis

 

VM ≥15mm GA>24 weeks: 14 cases

 

1/18 sacral spina bifida with Arnold-Chiari malformation

1/18 lumbosacral spina bifida, Arnold-Chiari malformation, dilated ureters, bilateral talipes, enlarged bladder

1/18 giant persistent choroid plexus cyst and lower limb oedema

1/18 corpus callosum agenesis, inter-hemispheric cyst

1/18 corpus callosum agenesis, mega cisterna magna

1/18 intra-ventricular haemorrhage

1/18 suspected intra-ventricular haemorrhage

1/18 suspected intra-ventricular haemorrhage

(Toxoplasma IgM)

1/18 abnormal cavum of septum pellucidum

 

 

 

Postnatal outcomes

6 isolated cases

3 termination of pregnancy

3 live birth:

 1 corpus callosum agenesis

 1 global cerebral atrophy

 1 hydrocephalus, left porencephalic cyst, long-standing left hemispheric damage, subependymal haemorrhage, aqueduct narrowing

Only 6 cases diagnosed with severe VM around week 20 of gestation (including 2 with chromosomal anomalies; all terminated

 

≥15 mm

Chiu T-H, 2014

Type of study: retrospective cohort

 

Setting: Maternal Fetal Medicine Units of Hospital from 2000 - 2010

 

Country; Taiwan

 

Source of funding: not stated bu no conflicts of interest

Inclusion criteria: patients between 18-36 weeks of gestation with first lateral ventricle size >7 mm and later ventriculomegaly between 10-15 mm

 

Cases (n): 41

37 cases without chromosomal abnormalities

 

10-12 mm: 26

12-15 mm: 7

>15 mm: 4

 

Endpoint of follow-up: 4 months up to 6 six years

 

Incomplete outcome data (n (%)): different number of postnatal US

 

Postnatal outcomes

36 isolated cases (excluding 1 case with severe hydrops)

 

10-12mm: 25 cases

2 termination of pregnancy

23 live births:

 2 Bilateral lenticulostriate vasculopathy

 

12-15mm: 7 cases

1 termination of pregnancy

6 live births:

 1 hypogenesis of left cochlear nerve (hearing loss), kyphosis

 1 corpus callosum agenesis

 

≥15mm: 4 cases

4 termination of pregnancy

Multiple cases of subependymal cysts, all resolved up to 3 year follow-up

 

10-12mm

12-15mm

≥15mm

Gaglioti P, 2005

Type of study: retrospective

 

Setting: ultrasound referral unit between 1990-2000

 

Country: Italy

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria:

Ventriculomegaly of >10 mm diagnosed by US

Exclusion: twin pregnancies and cases with incomplete follow-up

 

Cases (n): 176

165 without chromosomal abnormalities

 

10-12 mm: 67

12-15 mm: 40

>15 mm: 58

Endpoint of follow-up: until death or at least 24 months old

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Prenatal outcomes

10-12mm: 67 cases

 

CNS

5/67 Spina bifida/myelomeningocele

4/67 corpus callosum agenesis

3/67 Dandy-Walker syndrome

1/67 cerebral haemorrhage

 

Non-CNS

2/67 congenital heart disease

7/67 multiple malformations

2/67 other

 

12-15mm: 40 cases

CNS

10/40 Spina bifida/myelomeningocele

6/40 corpus callosum agenesis

2/40 Dandy-Walker syndrome

1/40 nasopharyngeal tumor

1/40 cephalocele

1/40 pachygyria

 

Non-CNS

1/40 congenital heart disease

5/40 genetic syndromes

3/40 multiple malformations

 

≥15mm: 58 cases

CNS

10/58 Spina bifida/myelomeningocele

11/58 corpus callosum agenesis

1/58 Dandy-Walker syndrome

1/58 Cerebral haemorrhage

1/58 heterotopia

 

Non-CNS

8/58 multiple malformations

1/58 diaphragmatic hernia

1/58 esophageal atresia

 

Postnatal outcomes

10-12mm: 44 isolated cases

1 spontaneous miscarriage

43 live birth (and alive >24 months of age)

 

12-15mm: 10 isolated cases

1 termination of pregnancy

1 neonatal death

8 live birth (and alive >24 months of age)

 

≥15mm: 24 isolated cases

13 termination of pregnancy

2 neonatal death

1 infant death

8 live birth (and alive >24 months of age)

5 fetuses infected with cytomegalovirus (2 in group 10-12mm, 1 in group 12-15mm, 2 in group >15mm; 2 infected with Toxoplasma gondii (in group >15mm). All had major sonographic anomalies (hydrops, ascites, cerebral calcifications)

 

10-12mm

12-15mm

≥15mm

 

Greco P, 2001

Type of study: retrospective

 

Setting: tertiary referral center between 1992 and 1997

 

Country: Italy

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria: ventriculomegaly between 10 and 15 mm diagnosed by US

Exclusion: other ultrasonic anomalies (with exception of corpus callosum agenesie or CNS abnormalities

 

Cases (n): 14

13 without chromosomal abnormalities

6 isolated cases

Endpoint of follow-up: until death or age of 30 months

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Postnatal outcomes

6 isolated cases

 3 infant death (1, 13 and 22 months)

 3 alive at 30 months

10 – 15 mm

Hannon T,

Type of study: prospective population-based study

 

Setting: data from all obstetric units in the north of England (using Northern Congenital Abnormality Survey) between 1994-2008

 

Country :England

 

Source of funding: no potential conflict of interest

Inclusion criteria: singleton pregnancies with confirmed severe ventriculomegaly (>15 mm) at any week of gestation

 

Cases (n): 157

152 cases without chromosomal abnormalities

Endpoint of follow-up: death or 7-10 days after birth

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Prenatal outcomes

152 cases, 73 cases with associated abnormalities

(22 cases with multiple additional structural anomalies appear more than once)

 

CNS (53)

27/152 spina bifida

 2/152 encephalocele

 1/152 microcephaly

15/152 corpus callosum agenesis

9/152 Dandy-Walker syndrome

 

Cardiovascular (10)

2/152 atrioventricular septal defect

6/152 ventricular septal defect

2/152 unspecified

 

Digestive system (2)

2/152 congenital diaphragmatic hernia

 

Urinary anomaly (4)

1/152 bilateral renal agenesis

1/152 cystic kidney disease

2/152 hydronephrosis

 

Other structural anomalies

7/152 Orofacial cleft

2/152 Musculoskeletal anomaly

1/152 abdominal wall anomaly (omphalocele)

1/152 upper limb reduction

 

 

Other complications (6)

2/152 Congenital cytomegalovirus

4/152 fetal growth restriction

 

Postnatal outcomes

79 isolated cases

1 spontaneous fetal loss

41 termination of pregnancy

6 neonatal deaths

31 live birth (and alive at follow up)

 

Of 37 live born:12 with postnatal findings

5 corpus callosum agenesis

2 porencephalic cyst

1 digestive system anomaly

1 anorectal atresia or stenosis

1 urinary anomaly

1 cystic kidney disease

1 craniosynostosis

2 Walker-Warburg syndrome

1 congenital cytomegalovirus

≥15mm

 Based on largest size ventricle, no GA mentioned.

Hidaka N, 2014

Type of study: retrospective study

 

Setting: screening ultrasonography unit between 2006-2012

 

Country: Japan

 

Source of funding: No financial interest

Inclusion criteria: singleton pregnancies with low risk of fetal congenital abnormalities at 26-28 weeks of gestation and with ventricle size of 10 – 15 mm

 

Cases (n): 42

41 without chromosomal abnormalities

Endpoint of follow-up: birth

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Prenatal outcomes

10-12 mm: 32 cases

2/32 corpus callosum agenesis

1/32 ependymal cyst

1/32 ventricular septum defect (Sotos syndrome diagnosed postnatally)

 

12-15 mm: 9 cases

1/9 persistent left superior vena cava

 

Postnatal outcomes

10-12 mm: 28 isolated cases

all live born

 

12-15 mm: 8 isolated cases

all live born

10-12 mm

12-15 mm

Kennelly M, 2009

Type of study: retrospective

 

Setting: Fetal Medicine unit between 2000 and 2008

 

Country Ireland:

 

Source of funding:

Inclusion criteria: severe ventriculomegaly (>15 mm)

 

Cases (n): 36

32 without chromosomal abnormalities

18 isolated cases

Endpoint of follow-up: until death or 10 months-to 6 years

 

Incomplete outcome data (n (%)):

1 of 18 isolated cases

Prenatal outcomes

32 cases, 14 with associated anomalies

Not well specified

 

Postnatal outcomes

18 isolated cases

1 lost to follow-up

1 termination of pregnancy

2 neonatal deaths

4 stillborn

10 live birth (and alive at follow up)

 

Of 10 live born:

1 aqueduct stenosis due to benign tumour

1 septo-optic dysplasia

1 extreme hydrocephalus

1 small intraventricular haemorrhage

1 hydrocephalus

1 intraventricular haemorrhage

1 cortical dysplasia, polymicrogyria

1 porencephalic cyst

1 periventricular nodular heterotopia and cortical migrational abnormalities, corpus callosum agenesis

≥15 mm

Kinzler W, 2001

Type of study: retrospective

 

Setting: tertiary perinatal referral center between 1994-1999

 

Country: USA

 

Source of funding: not specified

Inclusion criteria:

Unilateral ventriculomegaly >10mm

 

Cases (n): 15 cases

10-15mm: 11 cases

>15mm: 4 cases

Endpoint of follow-up: developmental milestones assessed between 7 weeks to 3 years in 11 of 14 live born

Postnatal imaging in 8 of 14 live born

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Prenatal outcomes

10-15mm: 11 cases

Non CNS

1 pyelectasis pelvic kidney

1 intrauterine growth restriction

1 echogenic intracardiac focus

 

≥15mm: 4 cases

CNS

1 Dandy-Walker variant, cerebellar hypoplasia, hypoplastic midbrain

1 frontal horn dilation

 

Non CNS

1 bilateral polycystic kidneys

 

Postnatal outcomes

10-15mm: 8 isolated cases;

All live born

 

≥15mm: 1 isolated case;

Live born

10-15mm

≥15mm

 

Madazli R, 2001

Type of study: retrospective

 

Setting: referral center between 2000-2008

 

Country: Turkey

 

Source of funding: not specified

Inclusion criteria: ventriculomegaly >10mm

 

Exclusion: incomplete follow-up, twin pregnancies

 

Cases (n): 102

100 without chromosomal abnormalities

23 cases of isolated VM

Endpoint of follow-up: death or at 1 to 10 years of age

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Postnatal outcomes

10-12mm: 6 isolated cases

6 live birth (and alive at follow-up)

 

12-15mm: 4 isolated cases

1 termination of pregnancy

1 neonatal or infant death

2 live birth (and alive at follow-up)

 

≥15mm: 13 isolated cases

7 termination of pregnancy

1 intrauterine death

3 neonatal or infant death

2 live birth (and alive at follow-up)

10-12 mm

12-15

≥15mm

Tatli B, 2012

Type of study: retrospective

 

Setting: Pediadric Neurology department of University Medical Center between July and December 2010

 

Country: Turkey

 

Source of funding: not specified

Inclusion criteria: infants diagnosed with isolated ventriculomegaly at 20-23 GA

 

Exclusion: severe ventriculomegaly >15 mm or central nervous system anomalies

 

Cases (n): 31

30 without chromosomal abnormalities

Endpoint of follow-up: transfontanelle cranial US between 7-28 days of life; neurological examination

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Postnatal outcomes

10-12mm: 18 isolated cases

1 equinovarus foot

 

12-15mm: 12 isolated cases

1 Tuberous sclerosis

 

Aim of study was to look at neurological development, so inclusion of alive infants

 

10-12mm

12-15mm

Tugcu A, 2014

Type of study: retrospective

 

Setting: Department of Perinatology of University Medical Center between January 2006 and June 2013

 

Country: Turkey

 

Source of funding: None

Inclusion criteria: ventriculomegaly >10 mm

 

Cases (n): 40

38 without chromosomal abnormalities

 

10-15mm: 35 cases

>15mm: 3 cases

Endpoint of follow-up: until death or up to at least 6 months

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Prenatal outcomes

10-15mm: 35 cases

CNS

2/35 Choroid plexus cyst

1/35 Goldenhar syndrome: Lemon shaped head, cleft lip & palate

1/35 Meningomyelocele, skeletal dysplasia

1/35 Meningomyelocele, spina bifida occulta

 

Cardiovascular

1/35 Pulmonary stenosis

 

Digestive system

1/35 Ascites

1/35 Hyperechogenic intestine

 

 

Urinary anomaly

1/35 hydroureteronephrosis

 

Other structural anomalies

1/35 Skeletal dysplasia

1/35 Cleft palate

1/35 Facial abnormalitiy + syndactili

1/35 Syndactili

1/35 Bilateral 5th phalanxes with hypoplasia

 

≥15mm: 3 cases

1 Corpus callosum agenesis + colpocephaly

1 Cerebellar vermis agenesis

1 Galen vein aneurysm

 

Postnatal outcomes

10-15mm: 21 isolated cases

All life born and alive at follow-up

2 Choroid plexus cysts

1 Arachnoid cyst

1 atrial septal defect

1 ventricular septal defect

1 Grade 1-2 unilateral hydroureteronephrosis

10-15mm

≥15mm

Weichert J, 2001

Type of study: retrospective

 

Setting: referreal center of University medical center between 1993 and 2007

 

Country: Germany

 

Source of funding: Not stated

Inclusion criteria: ventricular dilation of >10 mm

 

Exclusion criteria: multiple pregnancies, non-evaluable cases

 

Cases (n):109

104 without chromosomal abnormalities à 1 miller-Dieker syndrome, = 103 casus without chromosomal abnormalities

 

10-15mm: 46 cases

>15mm: 57 cases

Endpoint of follow-up: until death or for a minimum of 1 year, mean follow-up 41.5 months

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

Prenatal outcomes

10-15mm: 46 cases

 

CNS

4/47 Spina bifida aperta

4/47 Spina bifida aperta/Chiari II

5/47 Meningomyelocele

5/47 Meningomeylocele Chiari II

2/47 Corpus Callosum Agenesis

1/47 Aqueduct stenosis

 

Cardiovascular

2/47 Hypoplastic left heart

2/47 Cardiomegaly

 

Other anomalies

1/47 Craniofacial dysmorphia

1/47 Pierre-Robin sequence

1/47 Thanatophoric dysplasia

 

≥15mm: 57 cases

CNS

2/57 Spina bifida aperta

1/57 Spina bifida aperta/Chiari II

2/57 Meningomyelocele

7/57 Meningomeylocele Chiari II

4/57 Corpus Callosum Agenesis

1/57 Aqueduct stenosis

2/57 Dandy-Walker syndrome

1/57 Plexus papilloma

1/57 Neuroectodermal tumor

 

Cardiovascular

1/57 Common arterial trunk

1/57 Rhabdomyoma

 

Urinary anomaly

1/57 Multicystic kidneys

 

Other anomalies

1/57 Craniofacial dysmorphia

1/57 Thanatophoric dysplasia

1/57 VACTERL association

1/57 Ivemark syndrome

 

Postnatal outcomes

10-15mm: 19 isolated cases

3 termination of pregnancy

1 peri/postnatal death

14 live birth and alive at follow-up

1 lost to follow-up

 

≥15mm: 28 isolated cases

7 termination of pregnancy

19 live birth and alive at follow-up

2 lost to follow-up

Unilateral and bilateral specified (not included here)

 

10-15mm

≥15mm

 

The study describes:

32 cases with mild associated VM, of which 4 have chromosomal anomalies= 28 cases

30 cases with severe associated VM, of which 1 has chromosomal anomalies= 29 cases.

However the table in paper listing associated anomalies (see previous column) describes 29 cases of mild VM with structural anomalies (without chromosomal abnormalities) and 28 cases of severe VM with structural anomalies (but without chromosomal abnormalities)

 

Also includes one case with Miller-Dieker syndrome; excluded in this table.

Overwegingen

Uit de geselecteerde studies blijkt dat bij 42,5% van de foetus met matige ventriculomegalie (10 tot 15 mm) en bij 52,7% van de foetus met ernstige ventriculomegalie (≥15 mm) een of meer andere echoscopische afwijkingen worden gedetecteerd. Bepaalde afwijkingen worden vaker vastgesteld, zoals bijkomende hersenafwijkingen en afwijkingen aan de tractus circulatorius. Echter specifieke genetische of syndroomdiagnoses kwamen uit de studies niet naar voren. Dit maakt een algemeen advies voor gerichte DNA-diagnostiek bij ventriculomegalie onmogelijk.

 

Indien ernstige ventriculomegalie wordt gezien bij een mannelijke foetus met of zonder geadduceerde duimen, kan overwogen worden om DNA-analyse van het L1CAM-gen in te zetten, zeker bij aanwijzingen voor een X-gebonden overerving in de familie (Ferese, 2016). Echter, deze overweging wordt door de studies niet bevestigd.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-11-2017

Laatst geautoriseerd : 14-11-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De VKGN is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft tijdens het ontwikkelproces op geen enkele wijze invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn Genetische diagnostiek bij echoafwijkingen beoogt de standaardisatie van DNA-diagnostiek tijdens de zwangerschap. Voor echoscopische afwijkingen die als knelpunten ervaren worden, beoogt deze richtlijn een leidraad te zijn voor aanvullende gerichte DNA-diagnostiek.

 

Doelgroep

Zwangere vrouwen, waarbij met echoscopisch onderzoek is geconstateerd dat er sprake is van echoscopische afwijkingen bij de foetus. CNV-detectie diagnostiek bij de foetus laat geen afwijkingen zien, die het echobeeld verklaren. DNA-diagnostiek is geïndiceerd en mogelijk.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende drie jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Drs. K. Bouman, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Vereniging Klinische Genetica Nederland (voorzitter)
  • Dr. K.D. Lichtenbelt, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. M.W. Elting, klinisch geneticus, werkzaam in het VUmc, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. N.S. den Hollander, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. P. Lakeman, klinisch geneticus, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (tot 11 februari 2016)
  • Drs. K.E. Stuurman, klinisch geneticus, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (vanaf 11 februari 2016)
  • Dr. A.C. Knegt, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. B.H.W. Faas, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. T. Rinne, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. M.C. Haak, gynaecoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
  • Dr. A.B.C. Coumans, gynaecoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
  • Dr. H. IJsselstijn, kinderarts, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. I. Cuppen, neuroloog, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Meelezer

  • Prof. dr. E. Pajkrt, gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, leeropdracht ‘Verloskunde, in het bijzonder prenatale diagnostiek en foetale echoscopie’, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie

 

Met ondersteuning van

  • K. Venhorst MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • Dr. M. van Buuren - van Ruler, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • M.E. Wessels MSc, literatuurspecialiste, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Getekend

Knegt

Laboratorium specialist klinische genetica/ hoofd laboratorium cytogenetica AMC

niet van toepassing

geen

geen

geen

geen

geen

geen

5-12-2014

Lakeman

klinisch geneticus

Lid VKN/VKGN richtlijncommissie "Richtlijn Counseling bij CNV detectie diagnostiek" (eerder genaamd "Richtlijn Pre- en Posttest Counseling bij pre- en postnatale array diagnostiek) (betaald via Orde van Medisch Specialisten / VKN)

niet van toepassing

niet van toepassing

Coördinator PGD transportcentrum AMC
staflid pijler Aanleg & Ontwikkeling van de afdeling klinische genetica in het AMC

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

11-12-2014

Elting

klinisch geneticus

Geen

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

18-12-2014

Ijsselstijn

Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis

secretaris sectiebestuur EAA van de NVK; onbetaald

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

29-12-2014

Faas

Laboratorium specialist Klinische Genetica

Associate Editor Genetics and Genomics section Prenatal Diagnosis (betaald)
Extern auditor (vakdeskundige) CCKL / RvA (betaald)

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

9-1-2015

Rinne

Laboratoriumspecialist klinische genetica

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

9-1-2015

Bouman

Klinische geneticus 0,8 FTE

 

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

9-1-2015

Lichtenbelt

klinisch geneticus, deelnemer aan de werkgroep

werkgroep prenatale genetica (WPG) VKGN, onbetaald
raad van toezicht Stichting Prenatale Screening Regio Utrecht (SPSRU), onbetaald
deelredactie nederland tijdschrift voor obstetrie en gynaecologie (NTOG), onbetaald

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

31-3-2015

Cuppen

kinderneuroloog

GEEN

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

9-4-2015

Den Hollander

klinisch geneticus

geen

geen

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

neen

28-4-2015

Haak

gynaecoloog-perinatoloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

nee

1-6-2015

Coumans

gynaecoloog-perinatoloog MUMC+

secretaris Otterlo (werkgroep NVOG)

geen

geen

geen

geen

geen

neen

18-9-2015

Venhorst

Adviseur Kennisinstituut & Promovendus

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

7-12-2015

Van Buuren-van Ruler

Adviseur Kennisinstituut

geen

geen

Geen persoonlijke relaties die baat kunnen hebben bij een bepaalde uitkomst van een advies

niet van toepassing

Momenteel bezig, in eigen tijd, met het afronden van wetenschappelijk artikelen naar processen in het brein die ten grondslag liggen aan geheugen. Dit onderzoek is ondersteund door een beurs vanuit de EU (ERC) aan mijn toenmalige supervisor, Guillén Fernández

niet van toepassing

nee

20-6-2016

Pajkrt

Gyneacoloog: Hoofd prenetale diagnostiek AMC

Directeur Stichting Prenatale Screening Amsterdam en Omstreken (betaald)

Geen

Collega's uit het AMC

- Voorzitter Werkgroep Foetale Echoscopie (NVOG)
- Voorzitter Werkgroep Late Zwangerschapsafbreking (NVOG)
- Lid Centraal Orgaan van de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Kwaliteit en de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Onderzoek van de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Otterlo (Obstetrische Richtlijn ontwikkeling NVOG)

2014 'Costs and effects of a cervical pessary in women who have been discharged after an episode of threatened preterm lab.' (APOSTEL VI). (ZonMW (837001507): Co-applicant/ €83.494)
2013 'Costs and effects of cervical pessary or cerclage to prevent preterm delivery in women with singleton pregnancies and a history of preterm birth (PC trail)' (ZonMW (837002406): Applicant / €225.000)
2011 'Widening scope of prenatal screening by non-invasive prenatal diagnostics (NIPD)'Consequences for counseling informed decision making and screening policy...

geen

 

15-12-2015

Stuurman

AIOS klinische genetica

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

22-2-2016

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen te betrekken bij de knelpuntenanalyse. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Vereniging VGnetwerken, Erfocentrum en de Patiëntenvereniging Aangeboren Hartafwijkingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatoren).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, systematische reviews, en literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie met daarin het patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens een generieke GRADE-methode. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de generieke GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke prognostische factor/interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse sluit een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan alle betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum. 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.