Uitgangsvraag

Wanneer is gerichte DNA-diagnostiek geïndiceerd bij een prenataal echoscopisch gedetecteerde klompvoet(en)?

Aanbeveling

Verricht bij een prenatale bevinding van een klompvoet geavanceerd echoscopisch onderzoek (GUO) met speciale aandacht voor geassocieerde afwijkingen binnen de volgende groepen:

  • neurale buisdefecten;
  • skeletafwijkingen;
  • afwijkingen aan tractus urogenitalis;
  • afwijkingen aan tractus digestivus;
  • afwijkingen aan tractus circulatorius.

 

Bied standaard QF-PCR en array-onderzoek aan bij een prenataal gedetecteerde klompvoet (zowel bij unilaterale als bilaterale klompvoet(en)).

 

Benoem bij een prenatale geïsoleerde klompvoet de mogelijkheid van postnatale geassocieerde afwijkingen en de mogelijkheid van een vals-positieve bevinding/positionele deformatie.

 

Verricht in principe geen aanvullende DNA-diagnostiek, tenzij na overleg met de klinisch geneticus:

  • een combinatie van meerdere aangeboren afwijkingen hiertoe aanleiding geeft;
  • de familieanamnese hiertoe aanleiding geeft.

Inleiding

Onder een prenatale klompvoet wordt een standsafwijking van de voet verstaan, waarbij de botten rondom het gewricht geen goede positie hebben ten opzichte van elkaar. Meestal is er sprake van een varusstand (een naar binnen staande voet, door adductie en supinatie). Vaak is er daarbij een onderontwikkeling van de musculatuur van het onderbeen, met name van de kuit en van het weefsel van de mediale zijde van de voet. Minder vaak is er sprake van een valgusstand van de voet (een naar buiten staande voet).

 

Een congenitale klompvoet (congenitale talipes equinovarus) is een van de meest voorkomende aangeboren afwijkingen met een prevalentie van ongeveer 1 tot 4,5: 1000 (Wynne-Davies, 1972; Hartge, 2012). In Nederland worden er ongeveer 1:1000 kinderen (175 per jaar) geboren met een klompvoet (Eurocat, 2013). In ongeveer de helft van de patiënten is er sprake van een bilaterale klompvoet. De geïsoleerde klompvoet komt frequenter voor bij jongens (man: vrouw =2: 1). (Hartge, 2012). In ongeveer 25% is er een familiair voorkomen van een klompvoet (Lochmiller, 1998).

 

De kans op chromosoomafwijkingen (inclusief microdeleties en microduplicaties) bij een unilaterale klompvoet is ongeveer 10% en bij een bilaterale klompvoet ongeveer 15% (Offerdal, 2007). Onderzoek om chromosoomafwijkingen bij de foetus uit te sluiten wordt standaard aangeboden in Nederland met een prenatale rapid aneuploidy detection analyse (QF-PCR) en array-onderzoek op vlokkenmateriaal of vruchtwater (prenatale invasieve diagnostiek).

 

Wanneer chromosoomafwijkingen zijn uitgesloten, is eventueel gericht genetisch onderzoek (DNA-diagnostiek) mogelijk. Dit gebeurt wisselend in de verschillende Nederlandse centra. Het besluit tot DNA-diagnostiek wordt vaak geleid door recente individuele casuïstiek of op verzoek van de ouders. Het doel van deze richtlijn is om een evidence based advies op te stellen over wanneer en waarnaar DNA-diagnostiek geïndiceerd is om de waarschijnlijkheid van een geïsoleerde klompvoet te ondersteunen, en/of een syndromale aandoening aan te tonen of uit te sluiten.

Conclusies

Matig

Bij een prenataal gedetecteerde klompvoet, is er in 48% (range 27 tot 77%) van de gevallen sprake van geassocieerde afwijkingen.

 

Matig

Bij een prenataal gedetecteerde klompvoet worden de volgende soorten geassocieerde afwijkingen gedetecteerd:

  • centraal zenuwstelselafwijkingen (15,6%);
  • spier- en of skeletafwijkingen (11,6%);
  • afwijkingen aan tractus urogenitalis (2,5%);
  • afwijkingen aan tractus circulatorius (0,8%);
  • afwijkingen aan tractus digestivus (1,5%);
  • multipele congenitale afwijkingen (9%).

 

Matig

Bij een prenataal gedetecteerde geïsoleerde klompvoet, blijkt er in 13% (range 0 tot 43%) van de gevallen postnataal toch sprake te zijn van geassocieerde afwijkingen. In 13,6% (range 0 tot 35%) van de gevallen blijkt sprake te zijn van een fout-positieve diagnose of een klompvoet veroorzaakt door positionele deformatie.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In totaal werden twaalf studies geïncludeerd. Drie studies gaven een antwoord op de vraag: Wat is de kans op prenatale detectie van geassocieerde afwijkingen bij kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde klompvoet(en) en een normaal chromosomenpatroon? (vraagstelling 1) (Canto, 2008; Carroll, 2001; Pagnotta, 1996). Drie andere studies gaven een antwoord op de vraag: Wat is de kans op postnatale negatieve uitkomsten bij kinderen met prenataal gedetecteerde geïsoleerde klompvoet(en)? (vraagstelling 2) (Lauson, 2010; Shipp, 1998; Woodrow, 1998). De andere zes studies gaven een antwoord op beide vraagstellingen (Bakalis, 2002; Bar-on, 2005; Hartge, 2012; Khodja Bach, 2015; Offerdal, 2007; Rijhsinghani, 1998).

 

Voor vraagstelling 1 werden door alle studies in totaal 602 kinderen geïncludeerd met prenataal gedetecteerde klompvoet(en) en geen chromosoomafwijkingen. Voor vraagstelling 2 werden door alle studies samen 339 kinderen geïncludeerd met prenataal gedetecteerde geïsoleerde klompvoet(en). De studie van Offerdal (2007) is daarbij niet meegerekend. Deze studie beschrijft namelijk wel welke geassocieerde afwijkingen postnataal gedetecteerd werden, maar uit de studie is niet te herleiden welk percentage dit was ten opzichte van het totale aantal kinderen met prenataal gedetecteerde geïsoleerde klompvoet(en).

 

Resultaten vraagstelling 1 (prenataal geassocieerde afwijkingen bij klompvoet(en))

De negen studies die een antwoord geven op vraagstelling 1, includeren in totaal 602 kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde klompvoet(en). Bij 290 van deze 602 (48%) kinderen werden prenataal geassocieerde echoafwijkingen of syndromen gedetecteerd (Bakalis, 2002; Bar-on, 2005; Canto, 2008; Carroll, 2001; Hartge, 2012; Khodja Bach, 2015; Offerdal, 2007; Pagnotta, 1996; Rijhsinghani, 1998). Dit percentage varieerde in de afzonderlijke studies van 27% tot 77% (Bar-on, 2005; Rijhsinghani, 1998).

 

In onderstaande tabel zijn de 290 kinderen verdeeld over de kolommen met verschillende categorieën afwijkingen. De indeling van de kinderen werd bepaald afhankelijk van het soort geassocieerde afwijkingen dat hoofdzakelijk bij hen werd gezien. Omdat in een aantal studies afwijkingen niet verder gespecificeerd of onder een groep Overig benoemd zijn, kunnen de aantallen in werkelijkheid iets afwijken van de hieronder weergegeven resultaten.

 

Daarnaast wordt in onderstaande tabel (tabel 1) weergegeven welke specifieke afwijkingen onder de verschillende categorieën gevonden werden. Hierbij is een onderscheid gemaakt in afwijkingen die vaak, minder vaak of zelden gevonden werden bij kinderen met prenataal gedetecteerde klompvoet(en).

 

Tabel 1 Prenatale gedetecteerde geassocieerde afwijkingen

 

Centraal zenuwstelsel afwijkingen

Spier-en/of skelet afwijkingen

Afwijkingen aan tractus urogenitalis

Afwijkingen aan tractus circulatorius

Afwijkingen aan tractus digestivus

Multipele congenitale afwijkingen (mca)

Hydramnion/

oligohydramnion

 

Overig/ Niet genoemd in artikel

Kans op aanwezigheid

15,6%

(94/602)

11,6%

 (70/602)

2,5%

 (15/602)

0,8%

 (5/602)

1,5%

 (9/602)

9,0%

 (54/602)

0,8%

 (5/602)

6,3%

(38/602)

Vaak gevonden

 

(≥10 keer genoemd*)

  • Neurale buis defect
  • Ventriculomegalie/

hydrocephalie

 

  • Arthrogryposis multiplex congentia

Niet van toepassing

 

 

Niet van toepassing

Niet van toepassing

  • Hydrops
  • Niet verder gespecificeerde syndromen met multipele congenitale afwijkingen

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Minder vaak gevonden

 

(3-10 keer genoemd*)

  • Niet gespecificeerde syndromen met ontwikkelings-achterstand (3x)
  • Arnold Chiari syndroom type 1
  • Skeletdysplasie

(9x waaronder 3x dwerggroei)

  • Afwijkingen aan armen en benen

(5x benen, waaronder onderontwikkeling, lengteverschil, 1x ook rare positie van de armen)

  • Pena-Shokeir syndroom type 1 (3x)
  • Multipele pterygium syndroom (4x)
  • Renale agenesie (3x)
  • Obstructieve uropathie (3x)

 

  • Ventrikelseptum-defect (3x)

Niet van toepassing

  • hygroom colli (3x)

 

  • Hydramnion (3x)
  • Amniotic band (4x)
  • Body stalk (3x)

Zelden gevonden

 

(<3 keer genoemd*)

  • Dandy-Walker malformation
  • Plexus choreoideus cysten
  • Corpus callosum dysgenesie
  • Microcefalie
  • Macrocefalie
  • Myotone dystrofie type 1
  • Hypochrondrogenese
  • Bifid ribs
  • Sacrale agenesie
  • Caudal regression syndrome
  • Klippel-Feil syndrome
  • Scoliose
  • Potters sequence
  • Hydronefrose
  • Polycysteuze nier
  • Medullaire niercyste-ziekte
  • Meckel-Gruber syndroom
  • Rechter aortaboog

 

  • OEIS complex
  • gastroschisis
  • Prune-Belly-Potter-sequence
  • Omphalocele

 

Zie **

  • Oligohydramnion
  • Twin-twin transfusion

* Let op: Er is niet voor alle casussen gespecificeerd welke afwijkingen of syndromen precies gedetecteerd waren. De genoemde aantallen zullen daarom in werkelijkheid naar verwachting iets hoger liggen en kunnen in dit geval enkel worden gezien als een indicatie of afwijkingen of syndromen ten opzichte van elkaar vaker of minder vaak gevonden worden.

** Afwijkingen, niet genoemd onder de andere categorieën, die in een of twee gevallen gevonden werden en die geassocieerd waren met een groter geheel aan multipele congenitale afwijkingen:hypospadie, faciale dysmorfie, cardiomegalie, epilepsie, gedilateerde cardiomyopathie, oligodactylie, palatoschisis, double outlet rechterventrikel, holoprosencefalie, cyclopie, VACTERL syndrome, situs inversus, oesophagus atresia, intrauteriene groeiachterstand, cloacale atrofie, hyperextensie nek, hernia diafragmatica, CHARGE syndroom

 

Resultaten vraagstelling 2 (postnatale uitkomsten bij prenataal geïsoleerde klompvoet)

De negen studies die een antwoord geven op vraagstelling 2, includeren in totaal 339 kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde geïsoleerde klompvoet(en) (Bakalis, 2002; Bar-on, 2005; Hartge, 2012; Khodja Bach, 2015; Lauson, 2010; Rijhsinghani, 1998; Shipp, 1998; Woodrow, 1998). Bij deze kinderen werden de volgende uitkomsten beschreven:

  • Normale stand van de voet(en) 9,1% (31/339)
  • Positionele deformatie 4,4% (15/339)
  • Afbrekingen van de zwangerschap 1,8% (6/339)
  • Foetaal overlijden (IUVD) 0,9% (3/339)
  • Neonataal overlijden 1,2% (4/339)
  • Geboren met geïsoleerde klompvoet 69,6% (236/339)
  • Geboren met geassocieerde afwijkingen of syndromen 13,0% (44/339)

 

Studies varieerden in hoe zij omgingen met positionele deformatie. Positionele deformaties werden geëxcludeerd uit de populatie, onder de fout positieven gerekend of apart vermeld. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van bovenstaande getallen voor de uitkomsten fout positieven en positionele deformaties. Daarnaast dient bij de interpretatie van bovenstaande uitkomsten ook rekening te worden gehouden met de grote spreiding in periodes waarin de studies werden uitgevoerd (van 1987 tot en met 2011). Wanneer in studies beschreven staat dat kinderen levend geboren waren, zonder verdere vermelding van postnataal optreden van geassocieerde afwijkingen, is aangenomen dat er sprake was van een geïsoleerde klompvoet.

 

In vijf studies werd verder gespecificeerd welke geassocieerde afwijkingen postnataal gevonden werden (Bakalis, 2002; Lauson, 2010; Offerdal, 2007; Rijhsinghani, 1998; Shipp, 1998). Namelijk:

  • neurologische afwijkingen (n=8):
    • vooral gekenmerkt als een ontwikkelingsachterstand, hersenafwijkingen en epilepsie.
  • spier- en/of skeletafwijkingen (n= 16):
    • arthrogryposis multiplex congenita (inclusief foetale akinesie deformatie sequentie) afwijkingen van wervelkolom, groeiachterstand.
  • nierafwijkingen/urogenitale afwijkingen (n=6):
    • milde structurele afwijkingen (dysplasie, hypospadie, cryptorchisme).
  • afwijkingen van hart en vaatstelsel (n=2):
    • ventrikelseptumdefect.
  • multipele congenitale afwijkingen en bekende syndromale aandoeningen (n=6).

 

Bewijskracht

De bewijskracht van de conclusies die uit de systematische literatuuranalyse volgen, worden beperkt doordat de studies wisselende resultaten laten zien en dus inconsistent zijn in hun bevindingen. Zo varieert de kans op aanwezigheid van prenataal geassocieerde afwijkingen bij een prenataal gedetecteerde klompvoet en geen chromosoomafwijkingen in de verschillende studies van 27% tot 77% (Bar-on, 2005; Rijhsinghani, 1998). De kans op postnatale afwijkingen bij prenataal geïsoleerde klompvoet(en) varieert van 0% tot 43% (Hartge, 2012; Khodja Bach, 2015; Woodrow, 1998; Rijhsinghani, 1998). En de kans op een fout-positieve diagnose of een positionele deformatie bij prenataal geïsoleerde klompvoet(en) varieert van 0 tot 35% (Hartge, 2012; Woodrow, 1998). Mogelijke verklaring hiervoor is de spreiding van de periode waarin de studies werden uitgevoerd. Nieuwere studies vinden mogelijk meer afwijkingen door de verbeterde prenatale echografische diagnostiek. Echter, bij oudere studies werd waarschijnlijk geen array diagnostiek gedaan, waardoor de gevonden afwijkingen bij deze studies mogelijk toch in sommige gevallen aan een chromosoomafwijking is toe te schrijven. Ook het land waarin de studie is uitgevoerd kan van invloed zijn. De bewijskracht van de conclusies wordt daarom gegradeerd als matig.

Zoeken en selecteren

Wanneer prenataal echoscopisch een klompvoet wordt gedetecteerd tijdens een Standaard Echoscopisch Onderzoek (SEO) zal verwezen worden naar centrum waar een Geavanceerd Ultrageluid onderzoek (GUO) wordt verricht. Daarbij wordt dan gekeken of de aanwezigheid van de klompvoet bevestigd kan worden en of er geassocieerde afwijkingen zijn. Met deze kennis, zal in eerste instantie onderzoek worden aangeboden (QF-PCR en array-onderzoek) om chromosoomafwijkingen uit te sluiten. Wanneer chromosoomafwijkingen zijn uitgesloten, is eventueel gericht DNA-onderzoek mogelijk. Bij de overweging of en welk DNA-onderzoek aangeboden moet worden, speelt de aanwezigheid van geassocieerde afwijkingen op de echo een rol.

 

Om te weten welke afwijkingen en syndromen dit kunnen zijn, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

1. Wat is de kans op prenatale detectie van geassocieerde afwijkingen bij kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde klompvoet(en) en een normaal chromosomenpatroon?

 

Wanneer op de echo geen andere afwijkingen worden gedetecteerd, wordt er gesproken van een geïsoleerde of niet-syndromale klompvoet. Postnataal kan echter blijken dat er toch andere aangeboren afwijkingen bestaan. Bij een grote kans hierop, zou het zinvol kunnen zijn om prenataal wel DNA-onderzoek aan te bieden. Om meer inzicht te krijgen in wanneer dit zinvol zou zijn, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

2. Wat is de kans op negatieve postnatale uitkomsten (overlijden of aanwezigheid van postnataal geassocieerde afwijkingen) bij kinderen met prenataal gedetecteerde geïsoleerde klompvoet(en)?

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar diverse soorten studies die een antwoord geven op bovenstaand geformuleerde vraagstellingen. De zoekverantwoording is weergegeven onder de verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 425 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van onderstaande selectiecriteria.

 

Inclusie:

  • studies die een antwoord geven op de hierboven geformuleerde vraagstellingen;
  • primair onderzoek;
  • studiepopulatie betreft kinderen met een prenataal echoscopisch gedetecteerde (geïsoleerde of syndromale) klompvoet(en) en een normaal chromosomenpatroon;
  • uitkomstmaten betreffen prenataal gevonden geassocieerde afwijkingen of syndromen en, bij prenataal geïsoleerde klompvoet(en), de postnatale uitkomsten.

 

Exclusie:

  • studies die gaan over gevoeligheidsgenen (associaties);
  • case reports.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie vijfentwintig studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens dertien studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder verantwoording), en twaalf studies definitief geselecteerd. Daarvan gaven negen studies een antwoord op vraagstelling 1 en negen studies een antwoord op vraagstelling 2. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence tabel, te vinden onderaan deze tekst.

Referenties

  1. Bacino C, Hecht J. Etiopathogenesis of equinovarus foot malformations. Eur. J of Med. Gen. 2014;57:473-479.
  2. Bakalis S, Sairam S, Homfray T, et al. Outcome of antenattly diagnosed talipes equinovarus in an unselected obstetric population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;20:226-229.
  3. Bar-On E, Mashiach R, Inbar O, et al. Prenatal ultrasound diagsnosis of club foot. Outcome and recommendations for counselling and follow-up. The journal of bone and joint surgery. 2005;87-B:990-993.
  4. Canto MJ, Cano S, Palau J, et al. Prenatal diagnosis of clubfoot in low-risk population: associated anomalies and long-term outcome. Prenat Diagn. 2008;28:343-346.
  5. Carroll SGM, Lockyer H, Andrews H, et al. Outcome of fetal talipes following in utero sonographic diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;189:437-440.
  6. De Vries JI, Fong BF. Changes in fetal motility as a result of congenital disorders: an overview. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29(5):590–9.
  7. Dobbs MB, Gurnett CA. Genetics of clubfoot. J Pediatr Orthop B. 2012;21(1):7-9Eurocat 2013.
  8. Filges I, Hall JG. Failure to identify antenatal multiple congenital contractures and fetal akinesia--proposal of guidelines to improve diagnosis. Prenat Diagn. 2013;33(1):61-74.
  9. Gurnett CA, Alaee F, Kruse LM, et al. Asymmetric lower-limb malformations in individuals with homeobox PITX1 gene mutation. Am J Hum Genet. 2008;83(5):616-22.
  10. Hartge D, Gaertner S, Weichert J. Prenatal detection and postnatal outcome of congenital talipes equinovarus in 106 fetuses. Arch Gynecol Obstet. 2012;286(4):831-42.
  11. Khodja Bach S, Houfflin-Debarge V, Vaast P, et al. Clubfoot’s prenatal ultrasound diagnosis: Is amniocentesis always warranted? About 124 cases. Gynécologie Obstéterique & Fertilité. 2015;43:117-122.
  12. Lauson S, Alvarez C, Patel MS, et al. Outcome of prenatally diagnosed isolated clubfoot. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;35:708-714.
  13. Lochmiller C, Johnston D, Scott A, et al. Genetic epidemiology study of idiopathic talipes equinovarus. Am J Med Genet. 1998;79(2):90-6.
  14. Offerdal K, Jebens N, Blaas HG, et al. Prenatal ultrasound detection of talipes equinovarus in a non-selected population of 49 314 deliveries in Norway. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30(6):838-44.
  15. Pagnotta G, Maffulli N, Aureli S, et al. Antenatal sonographic diagnosis of clubfoot: A six-year experience. The Journal of foot and ankle surgery. 1996;35(1):67-71.
  16. Rijhsinghani A, Yankowitz J, Kanis AB, et al. Antenatal sonographic diagnosis of club foot with particular attention to the implications and outcomes of isolated club foot. Ultrasound Obstet Gynecol. 1998;11:103-106.
  17. Shipp TD, Benacerraf BR. The significance of prenatally identified isolated clubfoot: Is amniocentesis indicated? Am J Obstet Gynecol. 1997;178(3):600-602.
  18. Tan-Sindhunata MB, Mathijssen IB, Smit M, et al. Identification of a Dutch founder mutation in MUSK causing fetal akinesia deformation sequence. Eur J Hum Genet. 2015;23(9):1151-7.
  19. Woodrow N, Tran T, Umstad M, et al. Mid-trimester ultrasound diagnosis of isolated talipes equinovarus: accuracy and outcome for infants. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1998;38(3):301-5.
  20. Wynne-Davies R. Genetic and environmental factors in the etiology of talipes equinovarus. Clin Orthop Relat Res. 1972;84:9-13.

Evidence tabellen

Research questions:

  1. Syndromal clubfoot: What is the probability of associated anomalies or syndromes in children with prenatal ultrasound detected clubfoot and no chromosomal abnormalities?
  2. Isolated clubfoot: What are the postnatal outcomes (termination of pregnancy, stillbirth, neonatal death, healthy live birth or birth of syndromal children) in children with prenatal ultrasound detected isolated clubfoot?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Bakalis, 2002

Type of study: retrospective cohort study

 

Setting: three London teaching hospitals between January 1991 and October 2000

 

Country: UK

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria: the cohort included all women who were booked for ultrasound screening between 18-23 weeks gestation.

 

Complete cohort (n): 103.228

 

Cases with clubfoot (n): 107

-   with no chromosomal abnormalities (n): 98

-   with isolated clubfoot (n): 58

 

 

 

 

Endpoint of follow-up: until death. Live-born infants were reviewed using their orthopaedic surgery records and by telephone or post for additional information.

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal syndromal clubfoot:

 

Musculoskeletal: 3/98

(3 unspecified syndromes resulting in residual neonatal defects of poor general tone, joint and underdeveloped muscles)

 

Neurological: 20/98

3 ventriculomegaly

3 unspecified syndromes with developmental delay

6 neural tube defects

8 arthrogryposis multiplex congenita

 

Syndromic: 20/98

1 CHARGE syndrome

1 Potters sequence

1 body stalk anomaly

2 amniotic band syndromes

6 skeletal dysplasias (3 with thanatophoric dwarfism)

9 unspecified syndromes with multiple congenital anomalities

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

3/58 significantly neurodevelopmental delay

2/58 neonatal deaths (due to complications of prematurity)

1/58 termination of pregnancy

4/58 false positives

10/58 postural deformity

38/58 live births with isolated clubfoot

 

Laterality

Unilateral isolated: 25

Unilateral syndromal: 17

Bilateral isolated: 26

Bilateral syndromal: 35

-

Bar-on, 2005

Type of study: retrospective cohort study

 

Setting: Fetal Abnormality Clinic between 1996 and 2003.

 

Country: Israel

 

Source of funding: No benefits in any form have been received or will be received from a commercial party directly or indirectly to the subject of this article.

Inclusion criteria: women referred to the Fetal Abnormality Clinic because of an ultrasonographic diagnosis of clubfoot.

 

Exclusion criteria: inadequate documentation

 

Cases with clubfoot (n): 52

-   with no chromosomal abnormalities (n): 49

-   with isolated clubfoot (n): 40

 

 

 

Endpoint of follow-up: until death. Live-born infants were reviewed using their follow-up notes, birth records and children’s records. If not available, review was done by telephone interview.

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%) (Documentation was inadequate for 4 women, who were therefore excluded from the study.)

Prenatal syndromal clubfoot:

2/49 arthrogryposis

4/49 multiple anomalies

2/49 anencephaly

1/49 myelomeningocele

1/49 scoliosis and growth retardation

1/49 leg-length discrepancy and neck widening

1/49 hydronephrosis

1/49 polyhydramnios

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

6/40 complex clubfoot (not further specified)

5/40 false positives

3/40 postural deformity

26/40 live births with isolated clubfoot

 

Laterality

Unilateral isolated: 11

Unilateral syndromal: 2

Bilateral isolated: 29

Bilateral syndromal: 10

-

Canto, 2008

Type of study: retrospective cohort study

 

Setting: nontertiairy community hospital between January 1992 and December 2005

 

Country: Spain

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: Fetuses diagnosed with clubfoot during routine secondtrimester (18-22 weeks) ultrasound scanning.

 

Cases with clubfoot (n): 42

-   with no chromosomal abnormalities (n): 39

-   with isolated clubfoot (n): 28

 

 

 

Endpoint of follow-up: until death or minimal 1 year of age. Review was done using clinical history and telephone interview if necessary.

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal syndromal clubfoot:

 

Neurological/Musculoskeletal: 6/39

4/39 neural tube defects

2/39 AMC (one with a VSD)

 

Renal: 2/39

1/39 Adult polycystic renal

1/39 Unilateral renal agenesis

 

Cardiac: 1/39

1/39 VSD

 

Hydrops: 2/39

(no other structural anomalies)

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

Outcomes are reported for the whole group. Outcomes for isolated clubfoot alone cannot be extracted.

 

Laterality

Unilateral isolated: 7

Unilateral syndromal: 5

Bilateral isolated: 20

Bilateral syndromal: 9

-

Carroll, 2001

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting: University hospital between 1991 and 1998

 

Country: UK

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: Cases of clubfoot presenting to the fetal medicine unit and cases of isolated clubfoot presenting to the ultrasound department.

 

Cases with clubfoot (n): 76

-   with no chromosomal abnormalities (n): 67

-   with isolated clubfoot (n): 18

 

 

 

Endpoint of follow-up: until death or from 2 – 8 years of age.

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal syndromal clubfoot:

 

Central nervous system: 8/67

3/67 spina bifida

3/67 ventriculomegaly

1/67 Dandy-Walker malformation

1/67 encephalocele

 

Hydrops: 4/67

 

Abdominal wall: 4/67

 

Skeletal dysplasia: 2/67

 

Sacral agenesis: 2/67

 

Oligohydramnios: 1/67

 

Obstructive uropathy: 3/67

 

Arthrogryposis: 7/67

 

Twin-twin transfusion: 1/67

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

Outcomes are reported for the whole group. Outcomes for isolated clubfoot alone cannot be extracted.

 

Laterality

Not reported

-

Hartge, 2012

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting: Tertiary referral center between January 1993 and December 2009.

 

Country: Germany

 

Source of funding: Not reported, but no conflicts of interest

Inclusion criteria: fetuses with prenatally or postnatally detected clubfoot and at least one prenatal ultrasound examination conducted by a sub-specialized practitioner for prenatal medicine.

 

Cases with clubfoot (n): 106

-   with no chromosomal abnormalities (n): 90

-   with isolated clubfoot (n): 41

 

 

 

Endpoint of follow-up: until death or a minimum of 24 months. Review was done using medical records.

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal syndromal clubfoot:

 

Musculoskeletal:

4 arthrogryposis multiplex congenity

1 arthrogryposis multiplex congenital,

2 Pena-Shokeir syndrome type 1

 

Abdominal wall

gastroschisis

1 Prune-Belly-Potter-sequence

 

Neurological:

1 cysts of the plexus choroideus, spontaneous regression during pregnancy

1 spina bifida aperta

6 Spina bifida aperta, Arnold Chiari malformation type 1 (sometimes with dysgenesis of corpus callosum, hydrocephalus or scoliosis)

9 spina bifida with hydrocephalus and/or single umbilical artery

4 myelomeningocele

2 myelomengocele, hydrocephalus

1 Caudal regression syndrome

1 Klippel-Feil syndrome

 

Cardiac:

1 ventricular septal defect

1 right aortic arch

 

Renal:

1 renal agenesis, pulmonal hypoplasia

1 medullary cystic kidney disease

1 hydronephrosis

1 Meckel-Gruber syndrome

 

 

Multiple congenital anomalies:

1 hypospadia, facial dysmorphia, cardiomegaly, epilepsia

1 internal hydrocephalus, scoliosis, dilatative cardiomyopathy

1 single umbilical artery, aplasia of right fibula, oliodactyly

1 hydropcephalus/ cleft palate/ gastroschisis

1 double outlet right ventricle, hydrops, cleft palate

1 holoprosencephaly, cyclopia, bilateral hydropnephrosis

1 hydrops, hygroma colli

1 Amniotic-band syndrome

2 body-stalk anomaly

 

1 VACTERL syndrome

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

2/41 termination of pregnancy

2/41 intrauterine fetal death

1/41 sudden infant death syndrome

36/41 live births (not further specified)

 

Laterality

Unilateral isolated: 14

Unilateral syndromal: 5

Bilateral isolated: 23

Bilateral syndromal: 13

-

Khodja Bach, 2015

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting: regional hospital between January 2007 and December 2011.

 

Country: France

 

Source of funding: Not reported, but no conflicts of interest

Inclusion criteria: fetuses with prenatally ultrasound detected clubfoot

 

Exclusion criteria: fetuses whose diagnosis of clubfoot was found to be invalid by the sonoprapher and fetuses whose postnatal diagnosis was positional clubfoot.

 

Cases with clubfoot (n): 124

-   with no chromosomal abnormalities (n): 110

-   with isolated clubfoot (n): 47

 

 

 

Endpoint of follow-up: pathological examination or examination within 24 hours after birth.

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal syndromal clubfoot:

 

Neurological: 20/110

18/110 Spina bifida

2/110 OEIS complex

 

Muscoskeletal: 10/110

4/110 arthrogryposis

4/110 Multiple pterygium syndrome Syndrome des Pterygiums multiples

1/110 myotonic dystrophy type 1

1/110 hypochrondrogenesis

 

Amniotic-band syndrome: 1/110

 

Hydramnios: 2/110

 

Overig: 30/110

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

2/47 false positive

45/47 live births (not further specified)

 

Laterality

Unilateral isolated: 10

Unilateral syndromal: 15

Bilateral isolated: 37

Bilateral syndromal: 62

-

Lauson, 2010

Type of study: retrospective cohort study

 

Setting: Tertiary referral center between February 1997 and July 2005

 

Country: Canada

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: patients diagnosed with isolated clubfoot

 

Exclusion criteria: any other fetal structural abnormality, except for patients with multiple gestations or patients with additional soft markers of aneuploidy or abnormal amniotic fluid volume.

 

Cases with isolated clubfoot (n): 65

 

 

 

Endpoint of follow-up: until death or until last medical record.

 

Incomplete outcome data (n (%)):

Postnatal follow-up was missing for:

7/65 cases due to movement

2/65 cases due to follow-up in different institution

 

Postnatal follow-up was less than one year for

2/65 cases due to failure to attend follow-up visits

 

Lost cases were assumed to have isolated clubfoot.

 

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

2/65 termination of pregnancy

1/65 intrauterine fetal death

1/65 neonatal death due to severe prematurity

7/65 false positives or positional clubfoot

3/65 other foot deformities (metatarsus abductus and varus, metatarsus adductus)

45/65 live births with isolated clubfoot

6/65 live births with syndromal clubfoot:

  • 1 trichorhinophalangeal syndrome (TRPS) type 1
  • 2 undiagnosed developmental delay (with thin corpus callosum in one case and peroneal nerve palsy in the other)
  • 1 unexplained global developmental delay, poor weight gain, mild facial asymmetry, patent ductus arteriosus and delayed bone age
  • 1 unexplained moderate developmental delay, hypotonia, torticollis and coarse facial features with bilateral metatarsus abductus and varus at birth
  • 1 cerebral palsy and Rett syndrome
  • 1 arthrogryposis of possible distal subtype and cleft palate

 

Laterality

Unilateral isolated: 25

Unilateral syndromal: does not apply

Bilateral isolated: 40

Bilateral syndromal: does not apply

-

Offerdal, 2007

Type of study: Prospective cohort study

 

Setting: Tertairy referral center from January 1987 to December 2004

 

Country: Norway

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: cases of pre- or postnatally diagnosed clubfoot, registered with the nomenclature and coding system of the 9th and 10th revision of the ICD.

 

Cases with clubfoot (n): 113

-   with no chromosomal abnormalities (n): 98

-   with isolated clubfoot (n): 55

 

 

 

Endpoint of follow-up: until death or postnatally 2- 18 years

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal syndromal clubfoot:

15/98 Syndromes or sequences

14/98 Musculoskeletal

7/98 CNS including meningomyelocele

3/98 Genitourinary

2/98 Cardiovascular

2/98 Other 1 ?

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

Outcomes for prenatally diagnosed isolated clubfoot can not be extracted.

 

5 associated anomalies were found postnatally while clubfoot was found prenatally:

  • Charcot–Marie–Tooth disease Torticollis
  • Trisomy 21
  • Anisomelia (Smith–Lemli–Opitz syndrome)
  • Congenital hip dislocation
  • Kyphomelic dysplasia

 

Laterality

Unilateral isolated: 25

Unilateral syndromal: 24

Bilateral isolated: 30

Bilateral syndromal: 34

-

Pagnotta, 1996

Type of study: Prospective cohort study

 

Setting: Secondary and tertiary referral center between1988 and 1993

 

Country: Italy

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: Prenatally detected clubfoot.

 

Cases with clubfoot (n): 27

-   with no chromosomal abnormalities (n): 21

-   with isolated clubfoot (n): 8

 

 

 

Endpoint of follow-up: until death or last medical record

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal syndromal clubfoot:

1/21 Hydrocephalus

3/21 Hydrocephalus, myelomeningocele

1/21 Hydrocephalus, myelomeningocele, bilateral kidney agenesia, situs inversus

1/21 Omphalocele

2/21 oesophageal atresia

1/21 intrauterine growth retardation, oesophageal atresia

1/21 Microcephaly, thoraco-lumbar scoliosis

1/21 Right bifid ribs, thoraco-lumbar scoliosis

1/21 Right tibiofibular hypoplasia, bilateral femur hypoplasia

1/21 Right leg aplasia, left femoral hypoplasia, aplasia left fibula

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

Not reported

 

Laterality

Unilateral isolated: 2

Unilateral syndromal: 11

Bilateral isolated: 6

Bilateral syndromal: 8

-

Rijhsinghani, 1998

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting: University hospital between July 1989 and October 1996

 

Country: USA

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: Fetuses diagnosed with clubfoot by sonopgraphic examination.

 

Cohort (n): 35

Cases with clubfoot (n):

-   with no chromosomal abnormalities (n): 30

-   with isolated clubfoot (n): 7

 

 

 

Endpoint of follow-up: death or last medical record

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal syndromal clubfoot:

7/30 neural tube defect, ventriculomegaly

1/30 neural tube defect, ventriculomegaly, cloacal atrophy

1/30 neural tube defect, omphalocele, IUGR

1/30 neural tube defect, acrania

1/30 hydrops, cystic hygroma

1/30 oligohydramnios

1/30 macrocephaly, polyhydramnios, Pena–Shokeir

1/30 all four extremities positioned abnormally, arthrogryposis

1/30 hydrops, ventriculomegaly (not confirmed on autopsy)

1/30 macrocephaly, short femurs

1/30 bilateral renal agenesis, single bone in affected leg

1/30 polyhydramnios, anencephaly

1/30 ventriculomegaly, polyhydramnios, arthrogryposis

1/30 anencephaly

1/30 polyhydramnios, hyperextended neck, scoliosis

1/30 cystic hygromas, hydrops, cardiac abnormality

1/30 diaphragmatic hernia, right renal anomalies, polyhydramnios

 

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

1 false positive

3/7 live birth with isolated clubfoot

2/7 live birth with arthrogryposis

1/7 live birth with cerebral arthrophy and cerebral palsy

 

Laterality

Unilateral isolated: 2

Unilateral syndromal: 16

Bilateral isolated: 5

Bilateral syndromal: 12

-

Shipp, 1998

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting: a general hospital and a women’s hospital between Januari 1988 and January 1997

 

Country: USA

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: fetuses with isolated clubfoot identified by ultrasonopgraphy.

Exclusion criteria: incomplete follow-up data or prenatal identification of associated anomalies

 

Cases with isolated clubfoot (n): 68

 

Endpoint of follow-up: death or last medical record

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0

9 cases were excluded because of incomplete follow-up data

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

8/68 false positives

5/68 termination of pregnancy

  • 4/68 chromosomal abnormalities
  • 1/68 borderline lateral ventricles and oligohydramnios

23/68 live birth with postnatal noted anomalies:

  • 3/68 hip dysplasia or dislocation
  • 4/68 other limb anomalities (hyperextension at knees, cleched fists, flexion contractures, missing bone of lower leg)
  • 2/68 hip dysplasia or dislocation and other limb anomalities
  • 2/68 ventriculoseptal defects
  • 2/68 hypospadias
  • 1/68 undescended testis
  • 2/68 renal anomaly (early renal dysplasia and mild posterior urethral valves without ureteral reflux)
  • 1/68 two-vessel cord
  • 2/68 seizure disorder
  • 1/68 postnatal growth problem
  • 1/68 developmental delay at 2,5 yr

 

Laterality

Unilateral isolated: 30

Unilateral syndromal: does not apply

Bilateral isolated: 38

Bilateral syndromal: does not apply

-

Woodrow, 1998

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting: Women’s hospital between January 1992 and December 1995

 

Country: USA

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: fetuses with isolated clubfoot identified on mid-trimester ultrasound examination performed between 17 and 22 weeks of gestation.

 

Cases with isolated clubfoot (n): 17

 

 

Endpoint of follow-up: last medical record

 

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Outcome of prenatal isolated clubfoot:

4/17 false positives

2/17 postural clubfoot

11/17 live births with isolated clubfoot

 

Laterality

Unilateral isolated: not reported

Unilateral syndromal: does not apply

Bilateral isolated: not reported

Bilateral syndromal: does not apply

-

Overwegingen

Uit de literatuur blijkt dat gemiddeld bij ongeveer de helft van de gevallen (48%) met prenataal echoscopisch gedetecteerde klompvoet(en), andere prenataal geassocieerde afwijkingen worden gedetecteerd. Uit de tabel van de 602 cases uit de literatuur blijken dat vooral de volgende afwijkingen te zijn:

  • centraal zenuwstelselafwijkingen (15,6%):
    • neurale buisdefecten, met daarbij vaak een ventriculomegalie of hydrocephalus. Minder vaak andere hersenafwijkingen.
  • spier- en skeletafwijkingen (11,6%):
    • arthrogryposis multiplex congenita en skelet dysplasieën. Minder vaak wervelkolomafwijkingen anders dan een NBD.
  • multipele congenitale afwijkingen (mca) of syndromen met mca (9%);
  • afwijkingen aan tractus urogenitalis (2,5 %);
  • afwijkingen aan tractus digestivus (1,5%);
  • afwijkingen aan tractus circulatorius (0,8%).

 

Bij deze 602 casus zijn geen chromosoomafwijkingen gerapporteerd. Echter hierbij dient wel gerealiseerd te worden dat prenataal array-onderzoek naar microdeleties en -duplicaties pas sinds kort verricht wordt (vanaf ongeveer 2011 tot 2012). Bij de andere kinderen met een prenataal geïsoleerde klompvoet, blijkt postnataal dat gemiddeld in twee-derde (69%) van de gevallen de klompvoet daadwerkelijk geïsoleerd voorkomt. In gemiddeld 13% van de gevallen blijkt er naast de klompvoet toch sprake te zijn van geassocieerde afwijkingen en in gemiddeld 13,6 % van de gevallen is sprake van geen klompvoet (vals-positief of positionele deformatie). Deze postnatale uitkomstpercentages zouden door de verbeterde prenatale echografie tegenwoordig lager kunnen zijn (in de literatuuranalyse zijn ook relatief oude studies opgenomen). Daartegenover staat dat neurologische afwijkingen zoals een ontwikkelingsachterstand of epilepsie en milde urogenitale afwijkingen (hypospadie, cryptorchisme) niet op een prenatale echografie ontdekt kunnen worden.

 

De studie van Cohen-Overbeek (2006) wordt vaak gebruikt bij de prenatale counseling van de behandeling en prognose van de klompvoet. Dit artikel werd niet geselecteerd voor de literatuurstudie van de richtlijn omdat in deze studie de opzet was om het verschil (in behandelingsuitkomst) te onderzoeken tussen de prenataal geconstateerde klompvoet en de postnataal geconstateerde klompvoet.

 

Omdat de meest voorkomende geassocieerde afwijkingen niet monogenetisch zijn maar multifactorieel bepaald zijn (zoals de neurale buisdefecten) kan hiernaar geen gericht (prenataal) DNA-onderzoek plaatsvinden. Indien er een bijzondere familieanamnese is (bijvoorbeeld verdacht voor myotone dystrofie type 1) of wanneer er multipele congenitale afwijkingen gezien worden op de prenatale echografie wordt geadviseerd een klinisch geneticus te consulteren om gezamenlijk een differentiaaldiagnose op te stellen. Bij een eventuele specifieke syndromale verdenking kan dan prenataal of postnataal gericht DNA-onderzoek plaatsvinden. Ook kan een uitgebreid DNA-onderzoek (NGS-genenpakket of whole exome sequencing =WES) aangevraagd worden.

 

Ook in het geval van het familiair voorkomen van klompvoeten kunnen patiënte en haar partner verwezen worden naar de klinische genetica. Er zijn enkele gevoeligheidsgenen geassocieerd met familiaire klompvoeten zoals het PITX1-gen en TBX4-gen. Deze genen zijn betrokken bij de vroegembryonale ontwikkeling van de onderste ledemaat (Gurnett, 2008; Alvarado, 2010 en 2011; Dobbs, 2012). Mutaties in deze genen, of deleties/duplicaties van de chromosoomgebieden waarin deze genen gelegen zijn (chromosoom 5q en 17q) worden laagfrequent beschreven in families met klompvoeten. Daarbij is er een onvolledige penetrantie, en is er soms ook een polydactylie of een hypoplasie van de patella (Bacino, 2014). Duplicaties of deleties zouden bij een prenatale array gevonden kunnen worden.

 

Uit de resultaten van acht artikelen blijkt dat er bij de unilaterale klompvoet en bij de bilaterale klompvoet even vaak sprake is van geassocieerde afwijkingen (een zogenaamde syndromale klompvoet. Zie onderstaande tabel). Daarom stelt de werkgroep dat er geen andere aanbevelingen zijn voor een bilaterale klompvoet ten opzichte van een unilaterale klompvoet.

 

 

Totaal

Geïsoleerd

Syndromaal

Unilaterale klompvoet

191

50% (96)

50% (95)

Bilaterale klompvoet

359

49% (176)

51% (183)

Bakalis., 2002; Bar-on., 2005; Canto, 2008; Hartge, 2012; Khodja Bach., 2015; Offerdal, 2007; Pagnotta, 1996; Rijhsinghani, 1998

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-11-2017

Laatst geautoriseerd : 14-11-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De VKGN is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft tijdens het ontwikkelproces op geen enkele wijze invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn Genetische diagnostiek bij echoafwijkingen beoogt de standaardisatie van DNA-diagnostiek tijdens de zwangerschap. Voor echoscopische afwijkingen die als knelpunten ervaren worden, beoogt deze richtlijn een leidraad te zijn voor aanvullende gerichte DNA-diagnostiek.

 

Doelgroep

Zwangere vrouwen, waarbij met echoscopisch onderzoek is geconstateerd dat er sprake is van echoscopische afwijkingen bij de foetus. CNV-detectie diagnostiek bij de foetus laat geen afwijkingen zien, die het echobeeld verklaren. DNA-diagnostiek is geïndiceerd en mogelijk.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende drie jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Drs. K. Bouman, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Vereniging Klinische Genetica Nederland (voorzitter)
  • Dr. K.D. Lichtenbelt, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. M.W. Elting, klinisch geneticus, werkzaam in het VUmc, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. N.S. den Hollander, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. P. Lakeman, klinisch geneticus, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (tot 11 februari 2016)
  • Drs. K.E. Stuurman, klinisch geneticus, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (vanaf 11 februari 2016)
  • Dr. A.C. Knegt, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. B.H.W. Faas, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. T. Rinne, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. M.C. Haak, gynaecoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
  • Dr. A.B.C. Coumans, gynaecoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
  • Dr. H. IJsselstijn, kinderarts, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. I. Cuppen, neuroloog, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Meelezer

  • Prof. dr. E. Pajkrt, gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, leeropdracht ‘Verloskunde, in het bijzonder prenatale diagnostiek en foetale echoscopie’, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie

 

Met ondersteuning van

  • K. Venhorst MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • Dr. M. van Buuren - van Ruler, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • M.E. Wessels MSc, literatuurspecialiste, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Getekend

Knegt

Laboratorium specialist klinische genetica/ hoofd laboratorium cytogenetica AMC

niet van toepassing

geen

geen

geen

geen

geen

geen

5-12-2014

Lakeman

klinisch geneticus

Lid VKN/VKGN richtlijncommissie "Richtlijn Counseling bij CNV detectie diagnostiek" (eerder genaamd "Richtlijn Pre- en Posttest Counseling bij pre- en postnatale array diagnostiek) (betaald via Orde van Medisch Specialisten / VKN)

niet van toepassing

niet van toepassing

Coördinator PGD transportcentrum AMC
staflid pijler Aanleg & Ontwikkeling van de afdeling klinische genetica in het AMC

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

11-12-2014

Elting

klinisch geneticus

Geen

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

18-12-2014

Ijsselstijn

Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis

secretaris sectiebestuur EAA van de NVK; onbetaald

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

29-12-2014

Faas

Laboratorium specialist Klinische Genetica

Associate Editor Genetics and Genomics section Prenatal Diagnosis (betaald)
Extern auditor (vakdeskundige) CCKL / RvA (betaald)

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

9-1-2015

Rinne

Laboratoriumspecialist klinische genetica

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

9-1-2015

Bouman

Klinische geneticus 0,8 FTE

 

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

9-1-2015

Lichtenbelt

klinisch geneticus, deelnemer aan de werkgroep

werkgroep prenatale genetica (WPG) VKGN, onbetaald
raad van toezicht Stichting Prenatale Screening Regio Utrecht (SPSRU), onbetaald
deelredactie nederland tijdschrift voor obstetrie en gynaecologie (NTOG), onbetaald

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

31-3-2015

Cuppen

kinderneuroloog

GEEN

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

9-4-2015

Den Hollander

klinisch geneticus

geen

geen

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

neen

28-4-2015

Haak

gynaecoloog-perinatoloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

nee

1-6-2015

Coumans

gynaecoloog-perinatoloog MUMC+

secretaris Otterlo (werkgroep NVOG)

geen

geen

geen

geen

geen

neen

18-9-2015

Venhorst

Adviseur Kennisinstituut & Promovendus

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

7-12-2015

Van Buuren-van Ruler

Adviseur Kennisinstituut

geen

geen

Geen persoonlijke relaties die baat kunnen hebben bij een bepaalde uitkomst van een advies

niet van toepassing

Momenteel bezig, in eigen tijd, met het afronden van wetenschappelijk artikelen naar processen in het brein die ten grondslag liggen aan geheugen. Dit onderzoek is ondersteund door een beurs vanuit de EU (ERC) aan mijn toenmalige supervisor, Guillén Fernández

niet van toepassing

nee

20-6-2016

Pajkrt

Gyneacoloog: Hoofd prenetale diagnostiek AMC

Directeur Stichting Prenatale Screening Amsterdam en Omstreken (betaald)

Geen

Collega's uit het AMC

- Voorzitter Werkgroep Foetale Echoscopie (NVOG)
- Voorzitter Werkgroep Late Zwangerschapsafbreking (NVOG)
- Lid Centraal Orgaan van de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Kwaliteit en de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Onderzoek van de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Otterlo (Obstetrische Richtlijn ontwikkeling NVOG)

2014 'Costs and effects of a cervical pessary in women who have been discharged after an episode of threatened preterm lab.' (APOSTEL VI). (ZonMW (837001507): Co-applicant/ €83.494)
2013 'Costs and effects of cervical pessary or cerclage to prevent preterm delivery in women with singleton pregnancies and a history of preterm birth (PC trail)' (ZonMW (837002406): Applicant / €225.000)
2011 'Widening scope of prenatal screening by non-invasive prenatal diagnostics (NIPD)'Consequences for counseling informed decision making and screening policy...

geen

 

15-12-2015

Stuurman

AIOS klinische genetica

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

22-2-2016

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen te betrekken bij de knelpuntenanalyse. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Vereniging VGnetwerken, Erfocentrum en de Patiëntenvereniging Aangeboren Hartafwijkingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatoren).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, systematische reviews, en literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie met daarin het patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens een generieke GRADE-methode. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de generieke GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke prognostische factor/interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse sluit een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan alle betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum. 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.