Uitgangsvraag

Wanneer is gerichte DNA-diagnostiek geïndiceerd bij corpus callosum agenesie?

Aanbeveling

Verricht geavanceerd echoscopisch onderzoek (GUO) met speciale aandacht voor bijkomende foetale afwijkingen bij een CCA en een normaal chromosomenpatroon.

 

Bied standaard counseling aan bij de klinisch geneticus indien naast de CCA één of meer echo-afwijkingen worden waargenomen om eventueel gerichte DNA-diagnostiek te bespreken (afhankelijk van de differentiaaldiagnose).

 

Verricht geen aanvullende DNA-diagnostiek bij geïsoleerde CCA.

Inleiding

Corpus Callosum Agenesie (CCA) is een zeldzame aandoening (prevalentie 1,4 per 10.000 levendgeborenen (Santo, 2012; D’antonio 2016) waarbij de voornaamste commissuur die de twee cerebrale hemisferen verbindt, deels of in zijn geheel ontbreekt.

 

Het Corpus Callosum (CC) bestaat uit 4 onderdelen: 1. Rostrum, 2. Genu, 3. Corpus en 4. Splenium. Het nauwe gedeelte tussen corpus en splenium wordt isthmus genoemd. De ontwikkeling van het CC vindt plaats met een craniocaudale richting met uitzondering van het rostrum, dat zich later ontwikkelt. Bij een zwangerschapsduur van 18 tot 20 weken is de aanleg van het CC in het algemeen voltooid.

 

Een CCA is een heterogene aandoening die het gevolg kan zijn van de verstoring van verschillende ontwikkelingsfases van de vroege telencephale fase tot aan de neuronale proliferatie en migratiefases. De oorzaak van een CCA kan zijn genetisch of toxisch, bijvoorbeeld blootstelling van de foetus aan alcohol (Edwards, 2014). Een CCA kan geïsoleerd voorkomen, maar ook in associatie met andere structurele afwijkingen van het brein, of verschillende organen, en met submicroscopische chromosoomafwijkingen en genetische syndromen (zogenaamde complexe corpus callosum agenesie). CCA kent in 30 tot 45% van de gevallen een genetische origine, waarvan in de groep met een genetische origine het in 20 tot 35% van de gevallen een monogenetische afwijking betreft (Bedeschi, 2006; Schellp-Apacik, 2008). Bij een normaal chromosomenpatroon is de vraag, of gerichte DNA-diagnostiek in de richting van een specifiek genetisch syndroom te rechtvaardigen is.

Conclusies

Laag

Bij 54,0% van de kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde CCA is er sprake van prenataal gedetecteerde geassocieerde afwijkingen of syndromen.

 

Laag

Bij prenataal gedetecteerde CCA worden de volgende soorten geassocieerde afwijkingen gedetecteerd:

  • centraal zenuwstelselafwijkingen (37,3%);
  • afwijkingen aan tractus urogenitalis (0,8%);
  • skeletafwijkingen (8,7%);
  • faciale dysmorfieën (10,3%);
  • syndromen (4,8%).

 

Zeer laag

Bij 5,1% van de kinderen met prenataal geïsoleerde CCA blijkt er postnataal alsnog sprake te zijn van geassocieerde afwijkingen of een syndroom. De kans op foetaal overlijden bij prenataal geïsoleerde CCA is 1,7%.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In totaal werden vier studies geïncludeerd. Eén studie gaf een antwoord op de vraag: Wat is de kans op prenatale detectie van geassocieerde afwijkingen en syndromen bij kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde CCA zonder chromosoomafwijkingen? (vraagstelling 1) (Tang, 2009). Eén studie gaf antwoord op de vraag: Wat is de kans op een negatieve postnatale uitkomst (foetaal/neonataal overlijden, postnatale detectie van geassocieerde afwijkingen of syndromen) bij kinderen met prenataal gedetecteerde geïsoleerde CCA? (vraagstelling 2) (Moutard, 2012) en twee studies gaven antwoord op beide vragen (Fratelli, 2007; Vergani, 1994).

 

Voor vraagstelling 1 werden door alle studies in totaal 126 casus geïncludeerd met prenataal echoscopisch gedetecteerde CCA en een normaal chromosomenpatroon. Voor vraagstelling 2 werden door alle studies samen 59 casus met prenataal gedetecteerde geïsoleerde CCA geïncludeerd.

 

Resultaten

In totaal werden er door de drie studies die een antwoord geven op de eerste vraagstelling 126 casus met CCA geïncludeerd (Fratelli, 2007; Tang, 2009; Vergani, 1994). Prenataal geassocieerde afwijkingen of syndromen werden gedetecteerd bij 68 (54,0%) van deze casus. Tabel 1 geeft de kans op prenataal gedetecteerde geassocieerde afwijkingen weer per studie.

 

Tabel 1 Kans op prenataal gedetecteerde geassocieerde echoafwijkingen per studie

Studie

Afwijkingen bij CCA (%)

Fratelli, 2007

58,3

Tang, 2009

44,8

Vergani, 1994

46,2

 

In tabel 2 wordt weergegeven welke afwijkingen er werden gevonden en hoe vaak deze voorkomen bij casus met een prenataal echoscopisch gedetecteerde CCA. Hierbij kan het zijn dat er bij een casus afwijkingen uit verschillende categorieën gevonden zijn. Tevens wordt er weergegeven welke specifieke prenatale afwijkingen onder de verschillende categorieën gevonden werden. Bij deze specificatie kunnen ook meerdere afwijkingen per casus voorkomen. Colpocephalie is niet meegenomen aangezien dit samengaat met CCA als onderdeel van dezelfde aanlegstoornis. Ook ventriculomegalie is buiten beschouwing gelaten.

 

Tabel 2 Prenataal gedetecteerde geassocieerde echoafwijkingen

Afwijkingen

Voorkomen

Specificaties

Centraal zenuwstelselafwijkingen

 37,3%, (47/126)

 

Posterior fossa afwijkingen n.s (22/47)

Afwijkingen aan vermis (4/47)

Afwijkingen aan cerebellum (4/47)

Afwijkingen aan hersenstam (2/47)

Abnormaal gyratiepatroon (1/47)

Periventriculaire nodulaire

Heterotopie (6/47)

Lissencephalie (3/47)

Arnold-Chiari type II malformatie (1/47)

Germinale matrix en

intraventriculaire bloeding (1/47)

Interhemispherische cysten

uitgaande van de 3e ventrikel (5/47)

Plexus choroïdeus cysten (3/47)

Porencephale cyste (1/47) Niet gespecificeerd (3/47)

Afwijkingen aan tractus urogenitalis

0,8% (1/126)

Hydronefrose (1/1)

Skeletafwijkingen

8,7% (11/126)

Niet gespecificeerd

Faciale dysmorfieën

10,3% (13/126)

Niet gespecificeerd

Overige afwijkingen

7,9% (10/126)

Bilateraal pleurale effusies (1/10)

Niet gespecificeerd (9/10)

Syndromen

4,8% (6/126)

Aicardi syndroom (1/6)

Walker-Warburg syndroom (1/6)

Orofaciaal-digitaal syndroom

 type 1 (1/6)

MASA syndroom (1/6)

Pena-Shokeir syndroom* (1/6)

Joubert syndroom (1/6)

* een modernere term voor Pena-Shokeir is Foetale Akinesie Deformatie Sequentie

 

Naast de bovenstaande echoscopisch gedetecteerde geassocieerde afwijkingen, werden er in de studie van Tang (2009) ook veertien casus beschreven waarbij afwijkingen prenataal werden gedetecteerd met MRI-onderzoek, die niet werden gerapporteerd na echoscopisch onderzoek. Deze bevindingen waren; afwijkingen aan het cerebellum (n=9), afwijkingen aan het vermis (n=8), afwijkingen aan de hersenstam (n=9), afwijkingen aan de basale ganglia (n=5), sulci afwijkingen (n=11), periventriculaire nodulaire heterotopia (n=3), en witte stof afwijkingen (n=3).

 

Resultaten vraagstelling 2 (postnatale uitkomsten bij prenataal geïsoleerde CCA)

In totaal werden er door de drie studies die een antwoord geven op de tweede vraagstelling 59 casus met prenataal gedetecteerde geïsoleerde CCA geïncludeerd, (Fratelli, 2007; Moutard, 2012; Vergani, 1994). Bij deze casus werden de volgende zwangerschapsuitkomsten beschreven:

 

Foetaal overlijden: 1,7% (1/59).

Geboren met geïsoleerde CCA: 54,2% (32/59).

Geboren met geassocieerde afwijkingen of syndromen: 5,1% (3/59).

Afbreking van de zwangerschap: 32,2% (19/59).

Onbekend: 6,8% (4/59).

 

Wanneer in studies beschreven staat dat kinderen levend geboren waren, zonder verdere vermelding van postnataal optreden van geassocieerde afwijkingen of syndromen, is aangenomen dat er sprake was van geïsoleerde corpus callosum agenesie. Bij 3 van de 35 levend geboren kinderen werden postnataal toch de volgende geassocieerde afwijkingen of syndromen geconstateerd: Aicardi syndroom (twee kinderen), Foetaal Alcohol Syndroom (één kind).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de conclusies die uit de literatuuranalyse volgen, wordt verminderd doordat de studies wisselende resultaten laten zien. Zoals in tabel 1 weergegeven is, varieert de kans op prenataal geassocieerde echoafwijkingen bij prenataal gedetecteerde CCA tussen de studies tussen 44,8% en 58,3%. Ook de kans op het detecteren van postnataal geassocieerde afwijkingen bij een prenataal gedetecteerde geïsoleerde CCA varieert tussen de studies, van 0% tot 28,6%. Deze inconsistentie wordt mogelijk veroorzaakt door heterogeniteit in opzet tussen de studies. Ten eerste verschillen de studies die een antwoord geven op vraagstelling 1 in de zwangerschapsduur ten tijde van het echoscopisch onderzoek. Ook is er binnen sommige studies variatie in zwangerschapsduur ten tijde van het echoscopisch onderzoek. Tot slot kan het zijn dat recentere studies meer afwijkingen detecteren door verbeterde diagnostiek. Door de inconsistentie van de bevindingen wordt de bewijskracht voor de conclusies van beide vraagstellingen verlaagd van hoog naar matig.

 

Naast de inconsistente bevindingen, wordt de bewijskracht beperkt doordat niet bij elke casusonderzoek verricht is naar chromosoomafwijkingen (Tang, 2009). Hierdoor is het mogelijk dat in sommige gevallen toch afwijkingen aan een chromosoomafwijking toe te schrijven zijn. Dit is met name mogelijk wanneer de casus prenataal is overleden of de zwangerschap is afgebroken en geen postmortum onderzoek is verricht. Het uitsluiten van chromosoomafwijkingen is van belang, omdat de uitgangsvraag zich richt op CCA bij casus met een normaal chromosomenpatroon. Hierdoor wordt de bewijskracht voor beide conclusies verlaagd van matig naar laag.

 

Tot slot werden er door de drie studies die een antwoord geven op de tweede vraagstelling slechts 59 casus met prenataal gedetecteerde geïsoleerde CCA geïncludeerd. Door dit gering aantal casus wordt de conclusie over de kans op een negatieve zwangerschapsuitkomst en over de kans op het vinden van postnatale afwijkingen bij een prenataal gedetecteerde geïsoleerde CCA verlaagd van laag naar zeer laag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstellingen:

  1. Wat is de kans op prenatale echoscopische detectie van geassocieerde afwijkingen en syndromen bij kinderen met prenataal echoscopisch gedetecteerde CCA en een normaal chromosomenpatroon?
  2. Wat is de kans op een negatieve postnatale uitkomst (foetaal/neonataal overlijden, postnatale detectie van geassocieerde afwijkingen of syndromen) bij kinderen met prenataal gedetecteerde geïsoleerde CCA?

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar diverse soorten studies die een antwoord geven op bovenstaand geformuleerde vraagstellingen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 278 treffers op.

 

Studies werden geselecteerd op grond van onderstaande selectiecriteria.

 

Inclusie:

  • relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag;
  • betreft primair (origineel) onderzoek of een systematische review;
  • studiepopulatie betreft ongeboren kinderen met een prenataal echoscopisch gedetecteerde (geïsoleerde of syndromale) CCA en een normaal chromosomenpatroon;
  • uitkomstmaten betreffen prenataal gevonden geassocieerde afwijkingen of syndromen en, bij prenataal geïsoleerde CCA, de postnatale uitkomsten.

 

Exclusie:

  • studies die gaan over gevoeligheidsgenen (associaties);
  • case reports.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder Verantwoording), en vier studies definitief geselecteerd.

 

Drie van de vier studies geven een antwoord op vraagstelling 1 en drie van de vier studies een antwoord op vraagstelling 2. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence tabel, te vinden onderaan deze tekst.

Referenties

  1. Bedeschi MF, Bonaglia MC, Grasso R, et al. Agenesis of the corpus callosum: clinical and genetic study in 63 young patients. Pediatr Neurol. 2006;34:186-193.
  2. D'Antonio F, Pagani G, Familiari A, et al. Outcomes Associated With Isolated Agenesis of the Corpus Callosum: A Meta-analysis. Pediatrics. 2016;138(3).
  3. Edwards TJ, Sherr EH, Barkovich AJ, et al. Clinical, genetic and imaging findings identify new causes for corpus callosum development syndromes. Brain. 2014;137:1579-613.
  4. Fratelli N, Papageorghiou, AT, Prefumo F, et al. Outcome of prenatally daignosed agenesis of the corpus callosum. Prental Diagnosis. 2007;27:512-517.
  5. Moutard M-L, Kieffer V, Feingold J, et al. Isolated corpus callosum agenesis; a ten-year follow-up after prenatal diagnosis (How are the children without courpus callosum at 10 years of age?). Prenatal Diagnosis. 2012.32:277-283.
  6. Santo S, D'Antonio F, Homfray T, et al. Counseling in fetal medicine: agenesis of the corpus callosum. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012;40(5):513-21.
  7. Schell-Apacik CC, Wagner K, Bihler M, et al. Ageneis and dysgenesis of the corpus callosum: clinical, genetica and neuroimaging findings in a series of 41 patients. Am J Med Genet A. 2008;146A:2501-2511.
  8. Tang PH, Bartha AI, Norton ME, et al. Agenesis of the corpus callosum: an MR Imaging analysis of associated abnormalties in the fetus. American Journal of Neuroradiology. 2009;30:257-263.
  9. Vergani P, Ghidini A, Strobelt N, et al. Prognositc indicators in the prenatal diagnosis of agenesis of corpus callosum. American journal of obstetrics and gynecology. 1994;170:753-758.

Evidence tabellen

Research questions:

  1. What is the probability of associated anomalies or syndromes in children with prenatal ultrasound detected agenesis of the corpus callosum and no chromosomal abnormalities?
  2. What are the postnatal outcomes (termination of pregnancy, stillbirth, neonatal death, healthy live birth or postnatal detection of associated anomalies or syndromes) in children with prenatal ultrasound detected isolated agenesis of the corpus callosum?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Fratelli N, 2007

Type of study: retrospective study

 

Setting: tertiary referral units between January 1993 and October 2003

 

Country: England

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria: prenatally detected ACC

 

exclusion criteria: twin pregnancies, none confirmed diagnosis postnatally

 

Cases (n): 117

84 cases without chromosomal anomalies

 

Endpoint of follow-up: death or age of 2 years

 

Incomplete outcome data (n (%)): 8 of 35 cases of isolated ACC

 

 

Prenatal outcomes

49 cases with associated anomalies

CNS abnormalities in 30 cases

22/84 posterior fossa abnormalities

5/84 interhemispheric cysts from 3rd ventricle

3/84 not further specified

 

Other abnormalities in 35 (including 16 with CNS)

13/84 facial abnormalities

11/84 abnormalities of extremities

9/84 not specified

1/84 Pena-Shokeir syndrome

1/84 Joubert syndrome

 

Postnatal outcomes

35 isolated cases

 

19 termination of pregnancy

1 intrauterine death

4 unknown

11 live birth

(7 alive at follow-up, 4 lost to follow-up)

 

Moutard M-L, 2012

Type of study: prospective study

 

Setting: hospital between 1994 and 2000

 

Country: France

 

Source of funding: none

Inclusion criteria: prenatally diagnosed with isolated ACC, normal familial and personal data, a normal

pregnancy survey, normal fetal karyotyping and negative viral

screening results

Cases (n): 17

Endpoint of follow-up: 10 years

 

Incomplete outcome data (n (%)): 5 followed up to 6 years

 

 

Postnatal outcomes

17 isolated cases all alive

1/17 Fetal Alcohol Syndrome

2/17 Dyspraxia (not a syndrome thus counted as isolated)

 

 

 

 

Tang P, 2009

Type of study: retrospective

 

Setting: Fetal MRI unit between 1996 and 2007

 

Country: USA

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria: complete ACC diagnosed by fetal MR imaging

 

Cases (n): 29

 

 

Endpoint of follow-up:

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

 

Prenatal outcomes

13 cases with US abnormalities

4/29 small or absent vermis

4/29 small or absent cerebellum

6/29 suggestive periventricular nodular heterotopia

3/29 choroid plexus cysts

2/29 abnormal brain stem

1/29 germinal matrix and intraventricular haemorrhage

1/29 focal sulcal malformation

 

27 cases with Fetal MR abnormalities

12/29 abnormal sulcal morphology

 11 too numerous infolding

 1 absent sulcation

5/29 abnormal deep gray nuclei

9/29 periventricular nodular heterotopia

13/29 abnormal cerebellum

 2/29 absent vermis

10/29 small vermis

11/29 abnormal brain stem

 7 dysplastic brain stem

 2 small brain stem

 2 compressed brain stem from

 posterior fossa cyst or hydrocephalus

3/29 severe parenchyma destruction

1/29 haemorrhage

 

Syndromes

2/29 Aicardi syndrome (1 confirmed)

1/29 Walker-Warburg (confirmed)

1/29 oral-facial-digital syndrome type 1

1/29 MASA syndrome (confirmed)

Posterior fossa abnormalities mentioned as such in 7 cases, but possibly further included as cerebellar and brain stem abnormalities.

 

Nothing stated about the presence of chromosomal abnormalities

Vergani P, 1994

Type of study: Prospective study

 

Setting: referral unit of hospital between 1985 and 1992

 

Country: Italy

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria: agenesis of corpus callosum diagnosed by prenatal US

 

Cases (n): 14

13 without chromosomal abnormalities

 

 

Endpoint of follow-up: until death or at least 6 months of age

 

Incomplete outcome data (n (%)):

 

 

Prenatal outcomes

6 cases with associated anomalies

2/13 agyria (Lissencephaly)

1/13 agyria and hydronephrosis (Lissencephaly)

1/13 Arnold-Chiari type II malformation

1/13 transient bilateral pleural effusion

1/13 porencephalic cyst

Postnatal outcomes

7 isolated cases

7 live birth and alive at >6 months of age

 2 Aicardi syndrome

 

Overwegingen

Agenesie van het corpus callosum is geassocieerd met een grote variatie aan genetische, en verworven aandoeningen. Indien het een geïsoleerde bevinding is, dan kan de prognose gunstig zijn met een normale ontwikkeling. Het is voor de counselling van ouders dus van groot belang om onderscheid te maken tussen een geïsoleerde agenesie van het corpus callosum en een complexe agenesie van het corpus callosum.

 

Bij het prenataal vaststellen van een CCA is er een evident verhoogd risico op geassocieerde echoafwijkingen of syndromen (54,0%). Met name geassocieerde afwijkingen aan het centraal zenuwstelsel (37,3%) worden gezien bij foetus met een corpus callosum agenesie, daarnaast met name ook faciale afwijkingen (10,3%) en skeletafwijkingen (8,7%). Derhalve is uitgebreid echoscopisch onderzoek (GUO) geadviseerd indien prenataal een CCA is vastgesteld. Een foetale MRI van het brein kan hierbij van toegevoegde waarde zijn.

 

Er worden uiteenlopende syndromen beschreven bij foetus met een CCA, met daarbij een postnataal variabel fenotype, DNA-diagnostiek is derhalve niet zinvol, tenzij een combinatie van meerdere aangeboren afwijkingen specifiek in de richting wijst van een bekend syndroom.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-11-2017

Laatst geautoriseerd : 14-11-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De VKGN is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft tijdens het ontwikkelproces op geen enkele wijze invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn Genetische diagnostiek bij echoafwijkingen beoogt de standaardisatie van DNA-diagnostiek tijdens de zwangerschap. Voor echoscopische afwijkingen die als knelpunten ervaren worden, beoogt deze richtlijn een leidraad te zijn voor aanvullende gerichte DNA-diagnostiek.

 

Doelgroep

Zwangere vrouwen, waarbij met echoscopisch onderzoek is geconstateerd dat er sprake is van echoscopische afwijkingen bij de foetus. CNV-detectie diagnostiek bij de foetus laat geen afwijkingen zien, die het echobeeld verklaren. DNA-diagnostiek is geïndiceerd en mogelijk.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende drie jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Drs. K. Bouman, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Vereniging Klinische Genetica Nederland (voorzitter)
  • Dr. K.D. Lichtenbelt, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. M.W. Elting, klinisch geneticus, werkzaam in het VUmc, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. N.S. den Hollander, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Dr. P. Lakeman, klinisch geneticus, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (tot 11 februari 2016)
  • Drs. K.E. Stuurman, klinisch geneticus, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (vanaf 11 februari 2016)
  • Dr. A.C. Knegt, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. B.H.W. Faas, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. T. Rinne, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Dr. M.C. Haak, gynaecoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
  • Dr. A.B.C. Coumans, gynaecoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
  • Dr. H. IJsselstijn, kinderarts, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. I. Cuppen, neuroloog, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Meelezer

  • Prof. dr. E. Pajkrt, gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, leeropdracht ‘Verloskunde, in het bijzonder prenatale diagnostiek en foetale echoscopie’, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie

 

Met ondersteuning van

  • K. Venhorst MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • Dr. M. van Buuren - van Ruler, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
  • M.E. Wessels MSc, literatuurspecialiste, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Getekend

Knegt

Laboratorium specialist klinische genetica/ hoofd laboratorium cytogenetica AMC

niet van toepassing

geen

geen

geen

geen

geen

geen

5-12-2014

Lakeman

klinisch geneticus

Lid VKN/VKGN richtlijncommissie "Richtlijn Counseling bij CNV detectie diagnostiek" (eerder genaamd "Richtlijn Pre- en Posttest Counseling bij pre- en postnatale array diagnostiek) (betaald via Orde van Medisch Specialisten / VKN)

niet van toepassing

niet van toepassing

Coördinator PGD transportcentrum AMC
staflid pijler Aanleg & Ontwikkeling van de afdeling klinische genetica in het AMC

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

11-12-2014

Elting

klinisch geneticus

Geen

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

18-12-2014

Ijsselstijn

Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis

secretaris sectiebestuur EAA van de NVK; onbetaald

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

29-12-2014

Faas

Laboratorium specialist Klinische Genetica

Associate Editor Genetics and Genomics section Prenatal Diagnosis (betaald)
Extern auditor (vakdeskundige) CCKL / RvA (betaald)

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

9-1-2015

Rinne

Laboratoriumspecialist klinische genetica

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

9-1-2015

Bouman

Klinische geneticus 0,8 FTE

 

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

9-1-2015

Lichtenbelt

klinisch geneticus, deelnemer aan de werkgroep

werkgroep prenatale genetica (WPG) VKGN, onbetaald
raad van toezicht Stichting Prenatale Screening Regio Utrecht (SPSRU), onbetaald
deelredactie nederland tijdschrift voor obstetrie en gynaecologie (NTOG), onbetaald

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

31-3-2015

Cuppen

kinderneuroloog

GEEN

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

9-4-2015

Den Hollander

klinisch geneticus

geen

geen

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

neen

28-4-2015

Haak

gynaecoloog-perinatoloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

nee

1-6-2015

Coumans

gynaecoloog-perinatoloog MUMC+

secretaris Otterlo (werkgroep NVOG)

geen

geen

geen

geen

geen

neen

18-9-2015

Venhorst

Adviseur Kennisinstituut & Promovendus

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

7-12-2015

Van Buuren-van Ruler

Adviseur Kennisinstituut

geen

geen

Geen persoonlijke relaties die baat kunnen hebben bij een bepaalde uitkomst van een advies

niet van toepassing

Momenteel bezig, in eigen tijd, met het afronden van wetenschappelijk artikelen naar processen in het brein die ten grondslag liggen aan geheugen. Dit onderzoek is ondersteund door een beurs vanuit de EU (ERC) aan mijn toenmalige supervisor, Guillén Fernández

niet van toepassing

nee

20-6-2016

Pajkrt

Gyneacoloog: Hoofd prenetale diagnostiek AMC

Directeur Stichting Prenatale Screening Amsterdam en Omstreken (betaald)

Geen

Collega's uit het AMC

- Voorzitter Werkgroep Foetale Echoscopie (NVOG)
- Voorzitter Werkgroep Late Zwangerschapsafbreking (NVOG)
- Lid Centraal Orgaan van de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Kwaliteit en de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Onderzoek van de Prenatale Screening (RIVM)
- Lid Werkgroep Otterlo (Obstetrische Richtlijn ontwikkeling NVOG)

2014 'Costs and effects of a cervical pessary in women who have been discharged after an episode of threatened preterm lab.' (APOSTEL VI). (ZonMW (837001507): Co-applicant/ €83.494)
2013 'Costs and effects of cervical pessary or cerclage to prevent preterm delivery in women with singleton pregnancies and a history of preterm birth (PC trail)' (ZonMW (837002406): Applicant / €225.000)
2011 'Widening scope of prenatal screening by non-invasive prenatal diagnostics (NIPD)'Consequences for counseling informed decision making and screening policy...

geen

 

15-12-2015

Stuurman

AIOS klinische genetica

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

22-2-2016

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen te betrekken bij de knelpuntenanalyse. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Vereniging VGnetwerken, Erfocentrum en de Patiëntenvereniging Aangeboren Hartafwijkingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatoren).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, systematische reviews, en literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie met daarin het patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens een generieke GRADE-methode. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de generieke GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke prognostische factor/interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse sluit een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan alle betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum. 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.