GORZ bij kinderen van 0-18 jaar

Initiatief: NVK Aantal modules: 23

Leefstijladviezen bij GORZ

Uitgangsvraag

Welke niet-farmacologische interventies (Leefstijladviezen) zijn effectief en veilig voor de behandeling van GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar?

Aanbeveling

Ouders en kinderen dienen geïnformeerd te worden over de mogelijke relatie tussen overgewicht/obesitas, gebruik van alcohol, roken en indirecte blootstelling aan sigarettenrook en de ernst en frequentie van GOR-symptomen (expert opinie).

 

Alternatieve geneeswijzen en pre- en probiotica worden niet aangeraden voor de behandeling van GORZ bij kinderen (expert opinie).

Onderbouwing

In het geval van fysiologische GOR is er geen behandeling nodig en volstaat geruststelling van ouders en patiënt, gecombineerd met leefstijladvies en aanpassingen van de voeding. Uitleg over het natuurlijk benigne beloop van zowel GOR als GORZ op de zuigelingenleeftijd met graduele afname van symptomen na de leeftijd van 6 maanden is hierbij van belang.

Er is geen bewijs dat leefstijladvies ondersteunend is voor de behandeling van GORZ.

Rosen et al. onderzocht of aanpassingen in leefstijl, probiotica of alternatieve geneeswijzen effectief zijn voor de behandeling van GORZ. Er werden geen studies gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden en daarom wordt het gebruik van pre- en probiotica of alternatieve geneeswijzen voor de behandeling van GORZ niet aanbevolen. Verschillende studies laten een associatie zien tussen overgewicht/obesitas, (in)directe blootstelling aan sigarettenrook bij zuigelingen en gebruik van alcohol en roken bij adolescenten en de ernst en frequentie van GOR symptomen.3 Omdat aanpassing van leefstijl geen risico’s of extra kosten met zich meebrengt, wordt geadviseerd om overgewicht/obesitas en blootstelling aan sigaretten en alcohol te voorkomen of te vermijden.

Bij de selectie en beoordeling van richtlijnen, kwam de internationale richtlijn van Rosen et al. uit 2018 als beste naar voren.1, 6 De kwaliteit van deze richtlijn bleek voldoende om deze als uitgangspunt van de huidige richtlijn te gebruiken. De richtlijn van Rosen et al. is ontwikkeld door een internationale werkgroep van 10 kinderartsen MDL, één epidemioloog en één arts-onderzoeker. Er werd een systematische literatuursearch gedaan (zie de zoekstrategie, flowcharts en studiekarakteristieken) en de werkgroep kwam drie keer bijeen. Artikelen werden geëvalueerd met behulp van Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy in het geval van diagnostische studies (QUADAS) of GRADE in het geval van therapeutische studies (zie de evidence tabellen). Aanbevelingen werden gedaan op basis van evidence uit de literatuur. Bij gebrek aan evidence (van voldoende kwaliteit) werden aanbevelingen gedaan op basis van “expert opinion”. Om consensus te bereiken werden nominale groepstechnieken gebruikt.

In deze modules worden per PICO de beschikbare literatuur, conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen besproken. We zijn uitgegaan van de NVK-richtlijn uit 2012 en de bevindingen van Rosen et al. en hebben deze waar nodig geüpdatet.

In de tabellen 1 t/m 3 (van het aanverwant product Symptomen bij GORZ) zijn symptomen en bevindingen die passen bij GORZ, alarmsymptomen en aandoeningen in de differentiaaldiagnose van GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar weergegeven. De tabellen zijn gebaseerd op Rosen et al.1 In de aanverwante producten is informatie over medicatie opgenomen (zie het Overzicht geneesmiddelen voor GORZ). De zoekverantwoording bevat informatie over de geïncludeerde studies en de in deze module beschreven literatuur weergegeven in evidence tabellen.

  1. 1 - Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M, Cabana M, DiLorenzo C, Gottrand F, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2018;66:516-54.
  2. 2 - Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. Journal of clinical epidemiology. 2011;64:383-94.
  3. 3 - Singendonk M, Goudswaard E, Langendam M, van Wijk M, van Etten-Jamaludin F, Benninga M, et al. Prevalence of Gastroesophageal Reflux Disease Symptoms in Infants and Children: A Systematic Review. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2019;
  4. 4 - Singendonk MM, Goudswaard E, Langendam M., Van Wijk MP, Van Etten F, Benninga MA, et al. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease (GERD) in children: a systematic review [Submitted for publication]. 0000;
  5. 5 - Singendonk MMJ, Tabbers MM, Benninga MA, Langendam MW. Pediatric Gastroesophageal Reflux Disease: Systematic Review on Prognosis and Prognostic Factors. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2018;66:239-43.
  6. 6 - Davies I, Burman-Roy S, Murphy MS. Gastro-oesophageal reflux disease in children: NICE guidance. BMJ. 2015;350:g7703.
  7. 7 - Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. The American journal of gastroenterology. 2006;101:1900-20.
  8. 8 - Arasu TS, Wyllie R, Fitzgerald JF, Franken EA, Siddiqui AR, Lehman GA, et al. Gastroesophageal reflux in infants and children comparative accuracy of diagnostic methods. The Journal of pediatrics. 1980;96:798-803.
  9. 9 - Cucchiara S, Minella R, D'Armiento F, Franco MT, lervolino C, Campanozzi A, et al. Histologic grading of reflux oesophagitis and its relationship with intra-oesophageal and intragastric pH variables. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 1993;5:621-6.
  10. 10 - Ravelli AM, Villanacci V, Ruzzenenti N, Grigolato P, Tobanelli P, Klersy C, et al. Dilated intercellular spaces: a major morphological feature of esophagitis. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2006;42:510-5.
  11. 11 - Boix-Ochoa J, Lafuenta JM, Gil-Vernet JM. Twenty-four hour exophageal pH monitoring in gastroesophageal reflux. Journal of pediatric surgery. 1980;15:74-8.
  12. 12 - Da Dalt L, Mazzoleni S, Montini G, Donzelli F, Zacchello F. Diagnostic accuracy of pH monitoring in gastro-oesophageal reflux. Archives of disease in childhood. 1989;64:1421-6.
  13. 13 - Cucchiara S, Staiano A, Gobio Casali L, Boccieri A, Paone FM. Value of the 24 hour intraoesophageal pH monitoring in children. Gut. 1990;31:129-33.
  14. 14 - Cucchiara S, Minella R, Iervolino C, Franco MT, Campanozzi A, Franceschi M, et al. Omeprazole and high dose ranitidine in the treatment of refractory reflux oesophagitis. Archives of disease in childhood. 1993;69:655-9.
  15. 15 - Kahn A, Rebuffat E, Sottiaux M, Blum D, Yasik EA. Sleep apneas and acid esophageal reflux in control infants and in infants with an apparent life-threatening event. Biology of the neonate. 1990;57:144-9.
  16. 16 - Patra S, Singh V, Chandra J, Kumar P, Tripathi M. Diagnostic modalities for gastro-esophageal reflux in infantile wheezers. Journal of tropical pediatrics. 2011;57:99-103.
  17. 17 - Giacchino M, Savarino V, Savarino E. Distinction between patients with non-erosive reflux disease and functional heartburn. Annals of gastroenterology : quarterly publication of the Hellenic Society of Gastroenterology. 2013;26:283-9.
  18. 18 - Loots CM, van Wijk MP, Blondeau K, Dalby K, Peeters L, Rosen R, et al. Interobserver and intraobserver variability in pH-impedance analysis between 10 experts and automated analysis. The Journal of pediatrics. 2012;160:441-6.e1.
  19. 19 - Pilic D, Höfs C, Weitmann S. Inter- and intraobserver agreement in 24-hour combined multiple intraluminal impedance and pH measurement in children - a quality assessment from the German Pediatric Impedance Group (G-PIG). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2011;53:255-9.
  20. 20 - Wenzl TG, Benninga MA, Loots CM, Salvatore S, Vandenplas Y. Indications, methodology, and interpretation of combined esophageal impedance-pH monitoring in children: ESPGHAN EURO-PIG standard protocol. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;55:230-4.
  21. 21 - Ravi K, DeVault KR, Murray JA, Bouras EP, Francis DL. Inter-observer agreement for multichannel intraluminal impedance-pH testing. Diseases of the esophagus : official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus / ISDE. 2010;23:540-4.
  22. 22 - Hemmink GJ, Bredenoord AJ, Weusten BL, Monkelbaan JF, Timmer R, Smout AJ. Esophageal pH-impedance monitoring in patients with therapy-resistant reflux symptoms: 'on' or 'off' proton pump inhibitor? Am J Gastroenterol. 2008;103:2446-53.
  23. 23 - Zerbib F, des Varannes SB, Roman S, Pouderoux P, Artigue F, Chaput U, et al. Normal values and day-to-day variability of 24-h ambulatory oesophageal impedance-pH monitoring in a Belgian-French cohort of healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22:1011-21.
  24. 24 - Loots C, van Herwaarden MY, Benninga MA, VanderZee DC, van Wijk MP, Omari TI. Gastroesophageal reflux, esophageal function, gastric emptying, and the relationship to dysphagia before and after antireflux surgery in children. The Journal of pediatrics. 2013;162:566-73.e2.
  25. 25 - Smits MJ, Loots CM, Benninga MA, Omari TI, van Wijk MP. New insights in gastroesophageal reflux, esophageal function and gastric emptying in relation to dysphagia before and after anti-reflux surgery in children. Current gastroenterology reports. 2013;15:351.
  26. 26 - Tucker E, Knowles K, Wright J, Fox MR. Rumination variations: aetiology and classification of abnormal behavioural responses to digestive symptoms based on high-resolution manometry studies. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013;37:263-74.
  27. 27 - Kessing BF, Bredenoord AJ, Smout AJ. Objective manometric criteria for the rumination syndrome. The American journal of gastroenterology. 2014;109:52-9.
  28. 28 - Rosen R, Rodriguez L, Nurko S. Pediatric rumination subtypes: A study using high-resolution esophageal manometry with impedance. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2017;29.
  29. 29 - Singendonk MMJ, Oors JM, Bredenoord AJ, Omari TI, van der Pol RJ, Smits MJ, et al. Objectively diagnosing rumination syndrome in children using esophageal pH-impedance and manometry. Neurogastroenterology and motility: the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2017;29.
  30. 30 - Farhath S, He Z, Saslow J, Soundar S, Amendolia B, Bhat V, et al. Detection of pepsin in mouth swab: correlation with clinical gastroesophageal reflux in preterm infants. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet. 2013;26:819-24.
  31. 31 - Dy F, Amirault J, Mitchell PD, Rosen R. Salivary Pepsin Lacks Sensitivity as a Diagnostic Tool to Evaluate Extraesophageal Reflux Disease. The Journal of pediatrics. 2016;177:53-8.
  32. 32 - Fortunato JE, D'Agostino RB, Jr., Lively MO. Pepsin in saliva as a biomarker for oropharyngeal reflux compared with 24-hour esophageal impedance/pH monitoring in pediatric patients. Neurogastroenterology and motility: the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2016;
  33. 33 - van der Pol RJ, Smits MJ, van Wijk MP, Omari TI, Tabbers MM, Benninga MA. Efficacy of proton-pump inhibitors in children with gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Pediatrics. 2011;127:925-35.
  34. 34 - Haddad I, Kierkus J, Tron E, Ulmer A, Hu P, Sloan S, et al. Efficacy and safety of rabeprazole in children (1-11 years) with gastroesophageal reflux disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2013;57:798-807.
  35. 35 - Fiedorek S, Tolia V, Gold BD, Huang B, Stolle J, Lee C, et al. Efficacy and safety of lansoprazole in adolescents with symptomatic erosive and non-erosive gastroesophageal reflux disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2005;40:319-27.
  36. 36 - Baker R, Tsou VM, Tung J, Baker SS, Li H, Wang W, et al. Clinical results from a randomized, double-blind, dose-ranging study of pantoprazole in children aged 1 through 5 years with symptomatic histologic or erosive esophagitis. Clinical pediatrics. 2010;49:852-65.
  37. 37 - Tolia V, Ferry G, Gunasekaran T, Huang B, Keith R, Book L. Efficacy of lansoprazole in the treatment of gastroesophageal reflux disease in children. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2002;35 Suppl 4:S308-18.
  38. 38 - Bautista J, Fullerton H, Briseno M, Cui H, Fass R. The effect of an empirical trial of high-dose lansoprazole on symptom response of patients with non-cardiac chest pain--a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2004;19:1123-30.
  39. 39 - Fass R, Fennerty MB, Ofman JJ, Gralnek IM, Johnson C, Camargo E, et al. The clinical and economic value of a short course of omeprazole in patients with noncardiac chest pain. Gastroenterology. 1998;115:42-9.
  40. 40 - Fass R, Murthy U, Hayden CW, Malagon IB, Pulliam G, Wendel C, et al. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with gastro-oesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy-a prospective, randomized, multi-centre study. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2000;14:1595-603.
  41. 41 - Savarino E, Zentilin P, Savarino V. NERD: an umbrella term including heterogeneous subpopulations. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10:371-80.
  42. 42 - Cheng FK, Albert DM, Maydonovitch CL, Wong RK, Moawad FJ. Categorization of patients with reflux symptoms referred for pH and impedance testing while off therapy. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2015;13:867-73.
  43. 43 - Singendonk MMJ, Rexwinkel R, Steutel NF, Gottrand F, McCall L, Orsagh-Yentis DK, et al. Development of A Core Outcome Set For Infant Gastroesophageal Reflux Disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2018;
  44. 44 - Loots C, Kritas S, van Wijk M, McCall L, Peeters L, Lewindon P, et al. Body positioning and medical therapy for infantile gastroesophageal reflux symptoms. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2014;59:237-43.
  45. 45 - Corvaglia L, Rotatori R, Ferlini M, Aceti A, Ancora G, Faldella G. The effect of body positioning on gastroesophageal reflux in premature infants: evaluation by combined impedance and pH monitoring. The Journal of pediatrics. 2007;151:591-6, 6.e1.
  46. 46 - Omari TI, Rommel N, Staunton E, Lontis R, Goodchild L, Haslam RR, et al. Paradoxical impact of body positioning on gastroesophageal reflux and gastric emptying in the premature neonate. The Journal of pediatrics. 2004;145:194-200.
  47. 47 - Vandenplas Y, De Schepper J, Verheyden S, Devreker T, Franckx J, Peelman M, et al. A preliminary report on the efficacy of the Multicare AR-Bed in 3-week-3-month-old infants on regurgitation, associated symptoms and acid reflux. Archives of disease in childhood. 2010;95:26-30.
  48. 48 - Moon RY, SIDS and other sleep-related infant deaths: expansion of recommendations for a safe infant sleeping environment. Pediatrics. 2011;128:1030-9.
  49. 49 - Loots C, Smits M, Omari T, Bennink R, Benninga M, van Wijk M. Effect of lateral positioning on gastroesophageal reflux (GER) and underlying mechanisms in GER disease (GERD) patients and healthy controls. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2013;25:222-9, e161-2.
  50. 50 - Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H, Lagergren J. Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2016;14:175-82.e3.
  51. 51 - Vandenplas Y, Hachimi-Idrissi S, Casteels A, Mahler T, Loeb H. A clinical trial with an "anti-regurgitation" formula. European journal of pediatrics. 1994;153:419-23.
  52. 52 - Iacono G, Vetrano S, Cataldo F, Ziino O, Russo A, Lorello D, et al. Clinical trial with thickened feeding for treatment of regurgitation in infants. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2002;34:532-3.
  53. 53 - Chao HC, Vandenplas Y. Comparison of the effect of a cornstarch thickened formula and strengthened regular formula on regurgitation, gastric emptying and weight gain in infantile regurgitation. Diseases of the esophagus : official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus / ISDE. 2007;20:155-60.
  54. 54 - Xinias I, Mouane N, Le Luyer B, Spiroglou K, Demertzidou V, Hauser B, et al. Cornstarch thickened formula reduces oesophageal acid exposure time in infants. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2005;37:23-7.
  55. 55 - Ostrom KM, Jacobs JR, Merritt RJ, Murray RD. Decreased regurgitation with a soy formula containing added soy fiber. Clinical pediatrics. 2006;45:29-36.
  56. 56 - Chao HC, Vandenplas Y. Effect of cereal-thickened formula and upright positioning on regurgitation, gastric emptying, and weight gain in infants with regurgitation. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). 2007;23:23-8.
  57. 57 - Miyazawa R, Tomomasa T, Kaneko H, Morikawa A. Effect of formula thickened with locust bean gum on gastric emptying in infants. Journal of paediatrics and child health. 2006;42:808-12.
  58. 58 - Miyazawa R, Tomomasa T, Kaneko H, Arakawa H, Morikawa A. Effect of formula thickened with reduced concentration of locust bean gum on gastroesophageal reflux. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2007;96:910-4.
  59. 59 - Miyazawa R, Tomomasa T, Kaneko H, Morikawa A. Effect of locust bean gum in anti-regurgitant milk on the regurgitation in uncomplicated gastroesophageal reflux. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2004;38:479-83.
  60. 60 - Moukarzel AA, Abdelnour H, Akatcherian C. Effects of a prethickened formula on esophageal pH and gastric emptying of infants with GER. J Clin Gastroenterol. 2007;41:823-9.
  61. 61 - Vanderhoof JA, Moran JR, Harris CL, Merkel KL, Orenstein SR. Efficacy of a pre-thickened infant formula: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled parallel group trial in 104 infants with symptomatic gastroesophageal reflux. Clinical pediatrics. 2003;42:483-95.
  62. 62 - Hegar B, Rantos R, Firmansyah A, De Schepper J, Vandenplas Y. Natural evolution of infantile regurgitation versus the efficacy of thickened formula. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2008;47:26-30.
  63. 63 - Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, Hassall E, Liptak G, Mazur L, et al. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2009;49:498-547.
  64. 64 - Orenstein SR, Magill HL, Brooks P. Thickening of infant feedings for therapy of gastroesophageal reflux. The Journal of pediatrics. 1987;110:181-6.
  65. 65 - Ummarino D, Miele E, Martinelli M, Scarpato E, Crocetto F, Sciorio E, et al. Effect of magnesium alginate plus simethicone on gastroesophageal reflux in infants. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2015;60:230-5.
  66. 66 - Vandenplas Y, Benninga M, Broekaert I, Falconer J, Gottrand F, Guarino A, et al. Functional gastro-intestinal disorder algorithms focus on early recognition, parental reassurance and nutritional strategies. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2016;105:244-52.
  67. 67 - Khoshoo V, Dhume P. Clinical response to 2 dosing regimens of lansoprazole in infants with gastroesophageal reflux. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2008;46:352-4.
  68. 68 - Famouri F, Zibanejad N, Kabiri P, Kelishadi R. Comparison of Hypoallergenic Diet vs. Ranitidine in Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease of Infants: A Randomized Clinical Trial. 2017;27:e5343.
  69. 69 - Koletzko S, Niggemann B, Arato A, Dias JA, Heuschkel R, Husby S, et al. Diagnostic approach and management of cow's-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;55:221-9.
  70. 70 - Alsalamah M, Makhajia M, Somers G, Marcon M, Hummel D, Upton J. Anaphylaxis to Milk After Elimination Diet for Eosinophilic Gastrointestinal Disease. Am J Gastroenterol. 2016;111:752-3.
  71. 71 - Maslin K, Grundy J, Glasbey G, Dean T, Arshad SH, Grimshaw K, et al. Cows' milk exclusion diet during infancy: Is there a long-term effect on children's eating behaviour and food preferences? Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2016;27:141-6.
  72. 72 - Miller S, Comparison of the efficacy and safety of a new aluminium-free paediatric alginate preparation and placebo in infants with recurrent gastro-oesophageal reflux. Current medical research and opinion. 1999;15:160-8.
  73. 73 - Oderda G, Dell'Olio D, Forni M, Farina L, Tavassoli K, Ansaldi N. Treatment of childhood peptic oesophagitis with famotidine or alginate-antacid. The Italian journal of gastroenterology. 1990;22:346-9.
  74. 74 - Cucchiara S, Staiano A, Romaniello G, Capobianco S, Auricchio S. Antacids and cimetidine treatment for gastro-oesophageal reflux and peptic oesophagitis. Archives of disease in childhood. 1984;59:842-7.
  75. 75 - Woodard-Knight L, Fudge A, Teubner J, Simmer K. Aluminium absorption and antacid therapy in infancy. Journal of paediatrics and child health. 1992;28:257-9.
  76. 76 - Tsou VM, Young RM, Hart MH, Vanderhoof JA. Elevated plasma aluminum levels in normal infants receiving antacids containing aluminum. Pediatrics. 1991;87:148-51.
  77. 77 - Davies I, Burman-Roy S, Murphy MS. Gastro-oesophageal reflux disease in children: NICE guidance. BMJ (Clinical research ed). 2015;350.
  78. 78 - Excellence NIfHaC. Dyspepsia and Gastro-Oesophageal Reflux Disease: Investigation and Management of Dyspepsia, Symptoms Suggestive of Gastro-Oesophageal Reflux Disease, or Both. 2014;
  79. 79 - Simeone D, Caria MC, Miele E, Staiano A. Treatment of childhood peptic esophagitis: a double-blind placebo-controlled trial of nizatidine. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 1997;25:51-5.
  80. 80 - Cucchiara S, Gobio-Casali L, Balli F, Magazzu G, Staiano A, Astolfi R, et al. Cimetidine treatment of reflux esophagitis in children: an Italian multicentric study. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 1989;8:150-6.
  81. 81 - Orenstein SR, Blumer JL, Faessel HM, McGuire JA, Fung K, Li BU, et al. Ranitidine, 75 mg, over-the-counter dose: pharmacokinetic and pharmacodynamic effects in children with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2002;16:899-907.
  82. 82 - Arguelles-Martin F, Gonzalez-Fernandez F, Gentles MG. Sucralfate versus cimetidine in the treatment of reflux esophagitis in children. The American journal of medicine. 1989;86:73-6.
  83. 83 - Hussain S, Kierkus J, Hu P, Hoffman D, Lekich R, Sloan S, et al. Safety and efficacy of delayed release rabeprazole in 1- to 11-month-old infants with symptomatic GERD. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2014;58:226-36.
  84. 84 - Moore DJ, Tao BS, Lines DR, Hirte C, Heddle ML, Davidson GP. Double-blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with gastroesophageal reflux. The Journal of pediatrics. 2003;143:219-23.
  85. 85 - Orenstein SR, Hassall E, Furmaga-Jablonska W, Atkinson S, Raanan M. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial assessing the efficacy and safety of proton pump inhibitor lansoprazole in infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. The Journal of pediatrics. 2009;154:514-20.e4.
  86. 86 - Winter H, Kum-Nji P, Mahomedy SH, Kierkus J, Hinz M, Li H, et al. Efficacy and safety of pantoprazole delayed-release granules for oral suspension in a placebo-controlled treatment-withdrawal study in infants 1-11 months old with symptomatic GERD. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2010;50:609-18.
  87. 87 - Davidson G, Wenzl TG, Thomson M, Omari T, Barker P, Lundborg P, et al. Efficacy and safety of once-daily esomeprazole for the treatment of gastroesophageal reflux disease in neonatal patients. The Journal of pediatrics. 2013;163:692-8.e1-2.
  88. 88 - Winter H, Gunasekaran T, Tolia V, Gottrand F, Barker PN, Illueca M. Esomeprazole for the treatment of GERD in infants ages 1-11 months. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;55:14-20.
  89. 89 - Cohen S, Bueno de Mesquita M, Mimouni FB. Adverse effects reported in the use of gastroesophageal reflux disease treatments in children: a 10 years literature review. British journal of clinical pharmacology. 2015;80:200-8.
  90. 90 - Zohalinezhad ME, Imanieh MH, Samani SM, Mohagheghzadeh A, Dehghani SM, Haghighat M, et al. Effects of Quince syrup on clinical symptoms of children with symptomatic gastroesophageal reflux disease: A double-blind randomized controlled clinical trial. Complementary therapies in clinical practice. 2015;21:268-76.
  91. 91 - Ummarino D, Miele E, Masi P, Tramontano A, Staiano A, Vandenplas Y. Impact of antisecretory treatment on respiratory symptoms of gastroesophageal reflux disease in children. Diseases of the esophagus : official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus. 2012;25:671-7.
  92. 92 - Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. The American journal of gastroenterology. 2013;108:308-28; quiz 29.
  93. 93 - Cremonini F, Ziogas DC, Chang HY, Kokkotou E, Kelley JM, Conboy L, et al. Meta-analysis: the effects of placebo treatment on gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2010;32:29-42.
  94. 94 - Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology. 1997;112:1798-810.
  95. 95 - Labenz J, Malfertheiner P. Treatment of uncomplicated reflux disease. World journal of gastroenterology. 2005;11:4291-9.
  96. 96 - Rosen R, Amirault J, Liu H, Mitchell P, Hu L, Khatwa U, et al. Changes in gastric and lung microflora with acid suppression: acid suppression and bacterial growth. JAMA pediatrics. 2014;168:932-7.
  97. 97 - Trikha A, Baillargeon JG, Kuo YF, Tan A, Pierson K, Sharma G, et al. Development of food allergies in patients with gastroesophageal reflux disease treated with gastric acid suppressive medications. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2013;24:582-8.
  98. 98 - Ballengee CR, Davalian F, Conaway MR, Sauer CG, Kaufman DA. Erythromycin and Reflux Events in Premature Neonates: A Randomized Clinical Trial. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2018;67:720-5.
  99. 99 - Omari TI, Benninga MA, Sansom L, Butler RN, Dent J, Davidson GP. Effect of baclofen on esophagogastric motility and gastroesophageal reflux in children with gastroesophageal reflux disease: a randomized controlled trial. The Journal of pediatrics. 2006;149:468-74.
  100. 100 - Carroccio A, Iacono G, Montalto G, Cavataio F, Soresi M, Notarbartolo A. Domperidone plus magnesium hydroxide and aluminum hydroxide: a valid therapy in children with gastroesophageal reflux. A double-blind randomized study versus placebo. Scandinavian journal of gastroenterology. 1994;29:300-4.
  101. 101 - De Loore I, Van Ravensteyn H, Ameryckx L. Domperidone drops in the symptomatic treatment of chronic paediatric vomiting and regurgitation. A comparison with metoclopramide. Postgraduate medical journal. 1979;55 Suppl 1:40-2.
  102. 102 - Tolia V, Calhoun J, Kuhns L, Kauffman RE. Randomized, prospective double-blind trial of metoclopramide and placebo for gastroesophageal reflux in infants. The Journal of pediatrics. 1989;115:141-5.
  103. 103 - Bellissant E, Duhamel JF, Guillot M, Pariente-Khayat A, Olive G, Pons G. The triangular test to assess the efficacy of metoclopramide in gastroesophageal reflux. Clinical pharmacology and therapeutics. 1997;61:377-84.
  104. 104 - Lau Moon Lin M, Robinson PD, Flank J, Sung L, Dupuis LL. The Safety of Metoclopramide in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug safety. 2016;39:675-87.
  105. 105 - Stefanidis D, Hope WW, Kohn GP, Reardon PR, Richardson WS, Fanelli RD. Guidelines for surgical treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgical endoscopy. 2010;24:2647-69.
  106. 106 - Moore M, Afaneh C, Benhuri D, Antonacci C, Abelson J, Zarnegar R. Gastroesophageal reflux disease: A review of surgical decision making. World journal of gastrointestinal surgery. 2016;8:77-83.
  107. 107 - Kubiak R, Andrews J, Grant HW. Long-term outcome of laparoscopic nissen fundoplication compared with laparoscopic thal fundoplication in children: a prospective, randomized study. Annals of surgery. 2011;253:44-9.
  108. 108 - Rothenberg SS. Two decades of experience with laparoscopic nissen fundoplication in infants and children: a critical evaluation of indications, technique, and results. Journal of laparoendoscopic & advanced surgical techniques Part A. 2013;23:791-4.
  109. 109 - Smith CD, McClusky DA, Rajad MA, Lederman AB, Hunter JG. When fundoplication fails: redo? Annals of surgery. 2005;241:861-9; discussion 9-71.
  110. 110 - Kellokumpu I, Voutilainen M, Haglund C, Farkkila M, Roberts PJ, Kautiainen H. Quality of life following laparoscopic Nissen fundoplication: assessing short-term and long-term outcomes. World journal of gastroenterology. 2013;19:3810-8.
  111. 111 - Davis CS, Baldea A, Johns JR, Joehl RJ, Fisichella PM. The evolution and long-term results of laparoscopic antireflux surgery for the treatment of gastroesophageal reflux disease. JSLS : Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons / Society of Laparoendoscopic Surgeons. 2010;14:332-41.
  112. 112 - Wakeman DS, Wilson NA, Warner BW. Current status of surgical management of gastroesophageal reflux in children. Current opinion in pediatrics. 2016;28:356-62.
  113. 113 - Baerg J, Thorpe D, Bultron G, Vannix R, Knott EM, Gasior AC, et al. A multicenter study of the incidence and factors associated with redo Nissen fundoplication in children. Journal of pediatric surgery. 2013;48:1306-11.
  114. 114 - Mauritz FA, van Herwaarden-Lindeboom MY, Zwaveling S, Houwen RH, Siersema PD, van der Zee DC. Laparoscopic Thal fundoplication in children: a prospective 10- to 15-year follow-up study. Annals of surgery. 2014;259:388-93.
  115. 115 - Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, Hassall E, Liptak G, Mazur L, et al. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2009;49:498-547.
  116. 116 - Bohmer CJ, Klinkenberg-Knol EC, Niezen-de Boer MC, Meuwissen SG. Gastroesophageal reflux disease in intellectually disabled individuals: how often, how serious, how manageable? The American journal of gastroenterology. 2000;95:1868-72.
  117. 117 - Del Giudice E, Staiano A, Capano G, Romano A, Florimonte L, Miele E, et al. Gastrointestinal manifestations in children with cerebral palsy. Brain & development. 1999;21:307-11.
  118. 118 - de Veer AJ, Bos JT, Niezen-de Boer RC, Bohmer CJ, Francke AL. Symptoms of gastroesophageal reflux disease in severely mentally retarded people: a systematic review. BMC gastroenterology. 2008;8:23.
  119. 119 - Kline AD, Moss JF, Selicorni A, Bisgaard AM, Deardorff MA, Gillett PM, et al. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement. Nature reviews Genetics. 2018;19:649-66.
  120. 120 - Singendonk MMJ, Brink AJ, Steutel NF, van Etten-Jamaludin FS, van Wijk MP, Benninga MA, et al. Variations in Definitions and Outcome Measures in Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review. Pediatrics. 2017; Jul 27 [Epub ahead of print].

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Massage therapy

Non-massage therapy

I-GERQ-R questionnaire (total score 0-42)

1

RCT; parallel

Not serious

N/A

Serious2

Very serious1

18

18

Mean scores ± SD; intervention vs control

Baseline:  22.0 ± 4 vs 23.5 ± 4

Wk 4: 15.0 ± 4 vs 15.1 ± 5

Wk 6: 14.4 ± 4 vs 13.7 ± 6

MD = 0.70 (95%CI -2.63 – 4.03)3

Very low

Critical

Crying time (categorized, number of infants crying <10min, 10min-1h, 1h-3h and >3h)

1

RCT; parallel

Not serious

N/A

Serious2

Very serious1

18

18

Crying > 3 h: RR = 1.00 (95%CI 0.07 – 14.79)4

Very low

Critical

Distress (cortisol levels, μg/dl)

1

RCT; parallel

Not serious

N/A

Serious2

Very serious1

18

18

Geometric mean 60% lower in intervention compared to control group after 6 weeks of  treatment, adjusting for baseline (p=0.003).5

Hodges-Lehmann point estimate of between group difference (AUC): 18µgr.hr/dl (95% CI -44 to 9µgr.hr/dl, p=0.11).6

Very low

Critical

RCT = randomized controlled trial; SD = standard deviation; MD = mean difference end of study period; RR = relative risk; 95% CI = 95% confidence interval; N/A = not applicable; AUC = area under the curve.

  1. Limited number of patients and events.
  2. Population: 91% of infants included in the study used some kind of proton pump inhibitor during study time.

Comparison: Control group received sham therapy (non-massage treatment), similar to rocking and touching and holding mothers typically perform.

Outcome: Surrogate outcome measure for distress used: cortisol levels in saliva at baseline, 4 weeks and 6 weeks.

  1. Mean difference in change not calculable from provided data.
  2. Data on crying time categorized into <10min, 10min-1h, 1h-3h and >3h. For clinical relevance, we provided calculations on RR for the category >3h of daily crying. 
  3. No absolute numbers provided at baseline.
  4. Hodges-Lehman estimator to assess between-group difference in post-intervention AUC change of daily cortisol. This finding suggests that that the massage group had a greater decrease in cortisol than the non-massage group after 6 weeks of therapy.

 

Niet-farmacologische therapie

Author

Design

Population

Cochrane Risk of Bias Tool

Dure

Intervention

Control

Outcome of interest

Outcome measures

 

 

N

Age

Inclusion

Random sequence

generation

Allocation concealment

Blinding intervention

Blinding outcome

Selective reporting

Follow-up

 

 

 

 

 

FEED MODIFICATIONS

Vander Hoof

(2003) (10)

RCT; parallel

110

14 -120 d

≥ 5 regurgitations per day for 2 days

Yes

Not Clear

Yes

Yes

Yes

81/110

5 wk

Rice starch pre-thickened formula (n=55)

Standard formula (n=49)

Crying distress

Significant decrease in feedings followed by trouble sleeping (p=0.030).

Trend towards decrease in feedings followed by pain (ns).

No differences in fussiness

(no data)

 

Visible regurgitation/vomiting:

Intervention vs control

 

Regurgitation frequency per day

Baseline: 13 ± 1 vs 11 ± 1

MD at 1 wk: -6 ±  1 vs -6 ± 1

MD at 5 wks: -7 ±  1 vs -5 ± 1

Regurgitation frequency (% of feeds)

Baseline: 87 ±  2 vs 85 ± 2

MD at 1 wk: -34 ± 5 vs -22 ± 5

MD at 5 wks: -38 ± 5 vs -24 ± 5

 

Side effects

Three SAEs: 1/55 vs 2/49 (intervention vs control)

 

Discontinuation rates: 13% (7/55) intervention, 20% (10/49) control group

No differences in constipation/diarrhea

(reported as  ns, no data)

Frequency of regurgitation based on diary

Volume of regurgitation based on diary

Volume of formula consumed based on diary

Chao

(2007b) (11)

RCT; parallel

80

2-6 mo

≥ 3 regurgitations per day

Not clear

Not clear

Not clear

No clear

Yes

63/80

8 wk

Cereal thickened formula (hydrolyzed rice > 90%, cornstarch <5%) (n=31)

Regular formula  postural therapy (n=32)

Side effects

No significant difference in stool frequency in diaries. Diarrhea >2 d: n=6 (2 in intervention, 4 in control group)

 

N=2 with abdominal distension, N=1crying (intolerance)

Episodes of regurgitation/vomiting as reported by parent

Weight gain

Gastric emptying by milk scintigraphy

 

 

Hegar

(2008) (12)

RCT; parallel

60

1-3 mo

≥ 4 episodes of regurgitation/ vomiting per day

Not clear

Yes

Not clear

Not clear

Yes

60/60

4 wk

Standard formula with B; 5g rice cereal/100ml (n=20) or C; bean gum (n=20) + parental reassurance

Parental reassurance + standard formula (n=20)

Side effects – diarrhea

No statistical differences in consistency/frequency (diary based) of stools. No data.

 

Crying distress

No difference in sleeping disturbance. No data.

 Parent reported frequency of regurgitation and symptoms

Weight

Iacono

(2002) (13)

RCT; parallel

166

< 4 mo (median: 1.5 mo)

Frequent regurgitation / vomiting by uncomplicated GER

Not clear

Not Clear

Not Clear

Not clear

Yes

166/166

 

14 drop out, not clear if excluded from analysis

8 wk

Formula thickened with carob flour (locust bean gum) (n=82)

Standard formula (n=84)

Side effects – diarrhea

14 patients in intervention group dropped out in first 2 wks

Frequency and entity of regurgitation + symptoms by scoring system

Growth

Chao

(2007a) (14)

RCT; parallel

100

2-4 mo

≥ 3 regurgitations per day

Not clear

Not clear

Not Clear

Not Clear

Yes

81/100

8 wk

Cornstarch thickened formula (n=41)

25% thickened formula (n=40)

Crying distress

Crying (intervention vs control group)

Baseline:  4/41 vs 5/40

Wk 4: 1/41 vs 3/ 40

Wk 8: 1/41 vs 2/40

 

Irritability (intervention vs control group)

Baseline: 12/41 vs 12/40

Wk 4: 4/41 vs 10/40

Wk 8: 1/41 vs 8/40

 

Significant decrease in intervention group, no p-value provided.

 

Side effects – diarrhea (not further specified)

N = 8 (not specified in what arm of study)

 

19 drop-outs due to side-effects

Gastric emptying using scintigraphy Regurgitation/vomiting as reported by parents Reflux symptoms

Miyazawa

(2006) (15)

RCT; cross-over

27

<6 mo

≥ 3 regurgitations per day

Not Clear

Not Clear

Not Clear

Not Clear

Yes

24/27

 

 

1 wk

Locust bean gum 0.45g/100ml (n=14) OR 0.35g/100ml (n=13)

Standard formula (n=27)

Visible regurgitation/vomiting:

Intervention vs control mean (SD) during treatment (1wk)

 

HL-350 vs standard:

12.9 (3.5) vs 22.6 (3.9)

HL-450 vs standard

12.8 (3.0) vs 29.8 (3.6)

(no baseline scores)

 

Side effects – diarrhea (increase in bowel movements)

N = 3 (reported by mother) in intervention groups (no severe diarrhea)

Regurgitation episodes as reported by parent

Gastric emptying measurements

Miyazawa

(2004) (16)

RCT; cross-over

30

<6 mo

≥ 3 regurgitations per day

Not Clear

Not Clear

Not Clear

Not Clear

Yes

27/30

1 wk

A; Locust bean gum 0.45g/100ml (n=16) or B; 0.35g/100ml (n=11)

Standard formula (n=27)

Side effects

No complications reported

Trouble sucking the formula 11 infants

 

Visible vomiting/regurgitation

Intervention vs control, median (IQR)

HL-450 vs standard:

1.6 (IQR 0.8 to 2.0) vs 3.5 (IQR 2.3 to 4.9)

 

HL-350 vs standard:

1.3 (IQR 0.6 to 2.3) vs 2.9 (IQR 2.0 to 3.2)

 

Side effects – diarrhea (bowel movement):

Group A:

SF: 1.4 (1.0-1.5)

HL-450: 1.4 (1.1-1.6), p 0.48

 

Group B:

SF: 1.4 (0.8-1.6)

HL350: 1.6 (1.1-2.3), p=0.02

Episodes of regurgitation reported by parents

Growth

Number of stools

Ostrom

(2006) (17)

RCT; parallel

179

13-32d

Regurgitation in >25% of feedings (mean 7.8 times/day)

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

135/179

4 wk

Soy formula with soy fiber (6g/L) (n=66/89)

Standard formula + placebo (not soy based) (n=67/90)

Side effects

6 SAEs, 4 in control and 1 in intervention group

 

Crying/distress

Parent reported on 5-point frequency scale. No significant differences. Crying: day 0 vs day 14 significant less likely to cry ( p=0.055) and less likely to cry >30min (p=0.092) in CM group. More likely to be in good mood at day 14 (p=0.007) and day 34 (p=0.044). No absolute numbers provided.

 

Visible vomiting/regurgitation

Intervention vs control group mean, SD:

Number of regurgitations/day:

Baseline = 3.9 (1.9), 3.6 (1.9)

Day 7 = 2.3 (1.9), 3.4 (1.8)

Day 28 = 2.0 (1.6), 2.4 (2.4), p = 0.029

 

% of feeds associated with regurgitation:

Baseline = 50.9 (28.9), 48.6 (28.5)

Day 7 = 31.0 (22.4), 48.3 (38.7)

Day 28 = 28.8 (31.1), 36.0 (34.1), p = 0.015

(SD calculated manually)

 

Number of infants with any regurgitation:  Baseline = 87/87, 90/90

Day 7 = 86/87, 85/85

Day 28 = 56/67, 63/66, p = 0.027

Daily incidence of regurgitation (mean average during study period based on parent reports).

Mean average number of feeds associated with regurgitation.

Percentage of infants with reflux not associated with feeding

Percentage of subjects with any regurgitation

Volume of intake

Mean size of regurgitation

Parent response to questionnaire on regurgitation and tolerance

Infant weight.

Ummarino

(2015) (18)

RCT; parallel

50

1-12 mo

Infant regurgitation according to ROME III

Yes

Not clear

Not clear

Yes

Yes

40/50

8 wk

Rice starch thickened (14.3g/100ml or 14.2g100ml for infants < 6 mo) + conservative therapy (n=25)

Conservative therapy (=life style changes + reassurance) (n=25)

I-GERQ-R scores

Significant reduction in symptom score in intervention group (p<0.001) at wk 8 (4 vs 0 pt symptom free)

(no subscores provided)

 

Visible regurgitation/vomiting

Number of infants with regurgitation and vomiting, intervention vs control group:

Baseline = 25/25 vs 25/25

4 wk = 25/25 vs 17/17

8 wk = 13/23 vs 15/17

 

Side effects (reported in diary)

No SAEs reported.

I-GERQ-R scores, <7 no clinical symptoms

Side effects reported in diary

Xinias (2005) (19)

RCT; parallel

96

93 +/- 35d

Excessive regurgitation and/or vomiting (mean 5x regurgitation, 3.5x vomiting)

Not clear

Not clear

 

Yes

Yes

Yes

96/96

4wk

Cornstarch-thickened casein predominant formula (n=51)

Standard formula (n=45)

Visible regurgitation/vomiting

Intervention vs control, episodes of regurgitation/day

2.57 (2.71)  vs 4.31 (2.01),

 

Intervention vs control, episodes of vomiting/day

1.45 (1.65) vs 2.74 (1.37),

 

Side effects – diarrhea (number of stools)

Intervention group:

Baseline:  3.80 +/- 2.34

4wk: 3.54 +/- 2.03 (p=0.78)

Control group:

Baseline: 2.62 +/- 0.77

4wk: 2.60 +/- 0.81(p=0.82)

 

Baseline: Intervention vs control group: p=0.05

4 wk: Intervention vs control group: p=0.08

 

Side effects

No side effects due to intervention recorded

Reflux index

Number of reflux episodes per hour - Number of reflux episodes > 5 minutes Duration of longest reflux episode

Parent reported outcomes: regurgitation episodes, vomiting, stools, weight gain

Moukarzel (2007) (20)

RCT; parallel

74

3.24 ± 1.28 mo

Diagnosis of GER based on Orenstein criteria, cut-off not specified

Not clear

No

No

No

No

60/74

4 wk

Pre-thickened formula, not further specified, viscosity 10x that of regular formula (Wyeth Nutritional) (n=28)

Normal milk formula, not further specified (Wyeth Nutritional) (n=32)

Visible vomiting/regurgitation

Incidence of vomiting:

Regular vs Thickened; mean (SD)

Baseline: 2.1 (3.0), 2.6 (2.6)

4 wks: 1.2 (1.1), 0.5 (0.8) , baseline vs 4 wks p=0.0009 in intervention group, NS in control group

 

Incidence of regurgitation:

Regular vs Thickened; mean (SD)

Baseline: 6.5 (3.7), 7.1 (3.9

4 wks: 52 (3.1), 2.3 (2.0), baseline vs 4 wks p=0.0003 in intervention group, NS in control group

Outcome of pH-monitoring (longest reflux episode, number of reflux episodes >5 min, reflux index). ECG procedure outcomes

Miyazawa (2007) (21)

RCT; cross-over

20

36 ± 13 days

Infants evaluated for frequent episodes of regurgitation or vomiting (>3 episodes per day)

Not clear

Not clear

Not clear

Not clear

Yes

20/20

2 wk

Formula thickened with locust bean gum 0.35g/100ml (n=20)

Standard formula (n=20)

Visible vomiting/regurgitation

Intervention vs control group, episodes of regurgitation per day: 2.3 (1.6 to 3.6) vs 5.2 (3.7 to 7.8) 

 

Side effects: diarrhea

Intervention vs control group, Bowel

movements per day

1.8  (1.2 to 2.4) vs 1.2 (0.9 to 1.6) 

 

No data provided at moment of cross-over

 

VandenPlas (1994) (22)

RCT; parallel

20

1-4 mo of age

Infants presenting with frequent regurgitation (>5 times per day) and pH-monitoring results pH<4 between 10-30% of time

Not clear

Not clear

Yes

Yes

No

20/20

1 wk

Antiregurgitation formula, positional treatment and reassurance (n=10)

Standard formula, positional treatment and reassurance (n=10)

Visible regurgitation/vomiting

Regurgitation severity score, intervention vs control group, mean +/- SD:

Before: 4.60 ± 0.84 vs 4.40 ± 0.84

During (1wk): 2.20 ±  1.92 vs 3.30 ±  1.16

 

Difference between groups before and during treatment NS. Difference before and during treatment within groups significant (p=0.002 vs p=0.03)

pH-monitoring results: reflux index, duration of longest reflux, number of reflux episodes > 5 min, regurgitation severity score

Orenstein (1987) (23)

RCT; cross-over

21

4-34 wks

Diagnosis of GER based on symptoms and/or abnormal test results from pH monitoring or endoscopy

Not clear

Not clear

Not clear

Not clear

No

20/21

90 mins

Infants regular formula with dry rice cereal (15ml/30ml formula)

Infants regular formula

Visible regurgitation/vomiting:

Episodes in 90 minutes, mean (SD): thickened, unthickened,

1.2 (0.7) vs 3.9 (0.9)

Frequency of emesis in 90 minutes, crying time, sleep time, gastric emptying, gastric reflux by scintigraphy

POSITIONING THERAPY

Loots (2014) (24)

RCT; parallel

66

13.6 (2-26) wks

GERD symptoms > 5 days or increasing in frequency or severity for 3 days

Yes

Not clear

No

Not clear

Yes

51/66

2 wks

Left-side positioning with PPI (n=12) or AA (n=13)

Head of cot elevation with PPI (n=14) or AA (n=12)

Infants with PPI

 

Crying (total crying time)

Intervention vs control group:

Baseline: 92 ± 34.6 vs 71  ±  41.2

2 wk: 92 ± 34.6 vs 81 ± 37.4

MD = 11.00 (95% CI -16.7 – 38.70)

MDchange = -10.00 (95% CI -32.34 – 12.34)

 

Crying (number of cries)

Intervention vs control group:

Baseline: 48 ± 31.2 vs 30 ± 26.2

2 wk: 48 ± 27.7 vs 49 ± 26.2

MD = -1.00 (95% CI -21.83 – 19.83)

MDchange = -12.00 (95% CI -33.90 – 9.90)

 

Side effects (SAE):

2 SAEs in control group.

RR = 0.23 (95% CI 0.01 – 4.38)

 

Infants with AA

 

Crying (total crying time)

Intervention vs control group:

Baseline: 106 ± 68.5 vs 74  ±  69.3

2 wk: 88 ± 36.1 vs 66 ± 45.0

MD = 22.00 (95% CI -10.15 – 54.15)

MDchange = -9.00 (95% CI -52.51 – 34.51)

 

Crying (number of cries)

Intervention vs control group:

Baseline: 60 ± 43.3 vs 38  ± 34.6

2 wk: 54 ± 32.5 vs 35 ± 24.2

MD = 19.00 (95% CI -3.35 – 41.35)

MDchange = -2.00 (95% CI -34.14  – 30.14)

 

Side-effects (SAEs)

No side effects in either of the treatment arms

 

I-GERQ-R

GER monitoring (pH-MII)

Gastric emptying

Physiological monitoring

MASSAGE THERAPY

Neu, 2014

RCT; parallel

43

4-12 wk

I-GERQ-R score ≥ 16

Yes

Yes

Yes

Yes

No

36/43

6 wk

Massage therapy

(n=18)

Sham therapy (non-massage treatment)(n=18), intention to treat n=1

 

I-GERQ-R scores

Intervention vs control

Baseline:  22±4 vs 23.5±4

Wk 4: 15.0±4 vs 15.1±5

Wk 6: 14.4±4 vs 13.7±6

 

Crying

Crying < 10 min: RR = 0.71 (95%CI 0.50-0.99)

Crying < 1 h, < 3 h or > 3 h:

RR = 1.00

 

Distress (salivary cortisol)

Geometric mean 60% lower after 6 wks of  treatment, adjusting for baseline (p=0.003).

 

Hodges-Lehmann point estimate of between group difference: 18µgr.hr/dl (95% CI -44 to 9µgr.hr/dl, p=0.11)

Weight

Actigraphy

Salivary Cortisol level (samples on 3 consecutive days at baseline and after 6 wk by mothers and at baseline, wk 4 and wk 6 by therapist)

Maternal anxiety and depression

AA = antacid; AE = adverse event; CI = confidence interval; GER = gastroesophageal reflux; GERD = GER disease; I-GERQ-R = infant gastroesophageal reflux questionnaire revised; MD = mean difference; MDchange = change in mean difference; PPI = proton pump inhibitor; RCT = randomized controlled trial; RR = relative risk; SAE = serious adverse event

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2019

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2019

De richtlijn dient elke 5 jaar gereviseerd te worden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling van de richtlijn gastro-oesofageale reflux ziekte bij kinderen is gefinancierd door Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

De richtlijn is geschreven voor alle behandelaren die te maken hebben met deze groep kinderen van de nulde tot de derdelijns gezondheidszorg. Het doel van deze richtlijn is te komen tot een betere herkenning, optimalisering van de diagnostiek en behandeling van GORZ bij kinderen van 0 tot 18 jaar. Om hierover gefundeerde aanbevelingen te kunnen doen, wordt een samenvatting gegeven van de wetenschappelijke stand van zaken en kennis uit de praktijk betreffende GOR en GORZ bij kinderen volgens de methode van evidence-based richtlijnontwikkeling.1, 2 Specifieke patiëntenpopulaties en hoog risicogroepen worden in een afzonderlijke paragraaf besproken. Er wordt in deze richtlijn onderscheid gemaakt tussen zuigelingen (0 tot 12 maanden) en oudere (12 maanden tot 18 jaar) kinderen en er wordt een een grens van 12 maanden aangehouden volgens de definitie van de World Health Organization. Wanneer geen leeftijdsspecificatie vermeld wordt, gelden uitspraken en aanbevelingen voor gehele populatie kinderen 0 – 18 jaar.

De richtlijn kan dienen als ondersteuning in het besluitvormingsproces, moet leiden tot een verbetering van de kwaliteit en doelmatigheid van het medisch handelen en moet meer uniformiteit in de praktijkvoering teweegbrengen. Deze richtlijn tracht duidelijke handvatten te bieden over wanneer en hoe ouders en patiënten op passende wijze kunnen worden gerustgesteld en biedt links naar downloadbare informatie. Er worden aanbevelingen gedaan over het op het juiste moment inzetten van diagnostiek en behandeling, met als doel doorverwijzing voor onnodige tests of het gebruik van medicatie zonder bevestigd effect te beperken. Echter, bij ernstige of evoluerende symptomen (met name potentiële rode vlag signalen), geeft de richtlijn aanbevelingen met betrekking tot acties die duidelijk noodzakelijk zijn bij onderzoek, behandeling en verwijzing.

De aanbevelingen in de richtlijn zijn te vertalen naar lokale protocollen die zijn toegespitst op de plaatselijke situatie. De behandelaar heeft de autonomie om, wanneer hij/zij dat nodig acht, beargumenteerd van de geformuleerde richtlijn af te wijken. Verwijzing naar een kinderarts MDL voor de diagnose en de behandeling van gecompliceerde pediatrische patiënten is ideaal; in situaties waarin dit niet mogelijk is, wordt in deze richtlijn rekening gehouden met mogelijke alternatieve opties.

Samenstelling werkgroep

De werkgroep is multidisciplinair samengesteld: zoveel mogelijk beoefenaars uit uiteenlopende disciplines, betrokken bij diagnostiek en behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte bij kinderen in de eerste, tweede en derde lijn, zijn verzocht te participeren, als ook vertegenwoordigers vanuit patiëntenverenigingen. Leden van de werkgroep werden via de betreffende (wetenschappelijke) verenigingen verzocht zitting te nemen in de werkgroep op grond van hun persoonlijke expertise en/of affiniteit met het onderwerp. Zij ontvingen voor hun aanwezigheid bij werkgroepvergaderingen vacatiegelden en een reiskostenvergoeding.

 

AJN: mw. E. Vlaanderen

NVZA: mw. B. Witjes

NVMDL: dhr. prof. dr. A.J. Bredenoord

NVKC: mw. dr. M. Lindeboom

NHG: dhr. dr. G. Elshout

NVKMDL: dhr. prof. dr. M.A. Benninga

NVAVG: mw. M. Walinga (meelezer)

Kind en Ziekenhuis: mw. R. de Jonge (meelezer)

 

Samenstelling kernwerkgroep (2018)

Mw. Dr. M.M. Tabbers, projectleider

Mw. Dr. M.M.J. Singendonk

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld waarin ze hun eventuele banden met de farmaceutische industrie hebben aangegeven. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten wat betreft de zorg rondom GORZ vormt een waardevolle aanvulling bij de totstandkoming van een richtlijn over GORZ bij kinderen. Er is geen patiëntenvereniging specifiek voor kinderen met GORZ.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De richtlijn is onder de verenigingen verspreid en via de websites van de verenigingen elektronisch beschikbaar gesteld. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen zijn de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Verder is er patiëntenvoorlichtingsmateriaal ontwikkeld ter ondersteuning van de richtlijn. Daarnaast zijn indicatoren ontwikkeld om te meten of de implementatie van de richtlijn daadwerkelijk effectief is geweest.

Werkwijze

Allereerst werd door middel van het versturen van vragenlijsten een knelpuntanalyse uitgevoerd om de huidige werkwijze ten aanzien van de diagnostiek en behandeling van kinderen met GORZ in de nulde t/m de derdelijns gezondheidszorg in Nederland in kaart te brengen. Op basis van de resultaten van de knelpuntenanalyse werden met de werkgroep de uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens werd samen met een adviseur van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO volgens de methode van Evidence-based Richtlijn Ontwikkeling per vraag een uitgebreid literatuuronderzoek verricht. In eerste instantie werd gezocht naar Evidence based richtlijnen. De gevonden richtlijnen werden op kwaliteit beoordeeld door de kernwerkgroepleden met behulp van het Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE)-instrument. Wanneer er een valide richtlijn werd gevonden, werd de evidence uit de richtlijn gebruikt om de vragen te beantwoorden. Wanneer er geen geschikte richtlijn werd gevonden, werd vervolgens gezocht naar systematische literatuuroverzichten. Ook deze werden op inhoudelijke en methodologische kwaliteit beoordeeld door de kernwerkgroepleden. Bij het vinden van een valide systematic review voor beantwoording van één van de vragen, werden zowel de review als ook de afzonderlijke studies besproken in de betreffende modules. Vervolgens werd naar aanvullende studies gezocht vanaf het moment waar de zoekactie in de review eindigde.

 

Voor GOR en GORZ werden de volgende zoektermen gebruikt: “gastro(o)esophageal reflux” en afkortingen, “gastric acid reflux” en “(o)esophagitis” waarbij rekening werd gehouden met verschillen in de Britse en Amerikaanse spelling. Details over de zoekstrategie zijn weergegeven in Appendix 1. Er werd geen taalbeperking opgelegd.

Inclusiecriteria waren als volgt (er moest voldaan worden aan alle inclusiecriteria relevant voor de onderzoeksvraag):

  1. Studiepopulatie bestaande uit kinderen met GORZ in de leeftijd van 0 tot 18 jaar.
  2. Voor diagnostische studies (vraag 1) werden systematische reviews en originele onderzoeken met betrekking tot de diagnostische nauwkeurigheid van de specifieke diagnostische tests geïncludeerd. De referentiestandaard voor GORZ moest door auteurs worden gedefinieerd aan de hand van anamnese en lichamelijk onderzoek.
  3. Therapeutische randomized controlled trials (uitgangsvragen 2 en 3) werden alleen geïncludeerd wanneer zij minstens 10 personen per onderzoeksarm bevatten.

 

In 2018 – 2019 vond een update plaats van NVK richtlijn uit 2012 (zoekactie tot juni 2018) die gefinancierd werd door Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten.

Bij deze update werd weer een knelpuntanalyse eerst uitgevoerd onder de werkgroepleden. Vervolgens werd er voor de therapeutische vragen nu gebruik gemaakt van The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). De GRADE-methode heeft als doel om de kwaliteit van evidence transparant weer te geven. Aan het begin van het richtlijntraject werden uitkomstmaten gedefinieerd. In overeenstemming met de meest recente pediatrische richtlijn, werd gebruik gemaakt van de volgende acht uitkomstmaten: oesofagitis (endoscopisch/histologisch), GOR-gerelateerde complicaties (Barrett metaplasie, stenose, en andere zoals gespecificeerd door auteurs), GOR-gerelateerde klachten en symptomen (gemeten met de infant gastroesophageal reflux questionnaire revised, I-GERQ-R), kwaliteit van leven (zowel van de ouder als de patiënt), huilen en onrust (rapportage door de ouder), spugen en/of regurgiteren (rapportage door de ouder en/of patiënt), zuurbranden (rapportage door de ouder en/of patiënt), en bijwerkingen van de behandeling.

 

Resultaten werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met de beoordeling van het bewijs (“GRADE evidence profile”) gemaakt. Deze tabellen zijn bij elk uitgangsvraag te vinden.

 

GRADE kent vier niveaus: ‘high’ (hoog), ‘moderate’ (matig), ‘low’ (laag) en ‘very low’ (zeer laag). Per uitkomstmaat werd voor de kwaliteit van het bewijs met behulp van GRADE-pro een GRADE niveau toegekend.

Hoog’: Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘high’ ofwel ‘hoog’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek de schatting van de uitkomst zal veranderen. Met andere woorden, er is veel vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

Matig’: Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘moderate’ ofwel ‘matig’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het waarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek effect heeft op het vertrouwen in de schatting van de uitkomst en zou de schatting van de uitkomst kunnen veranderen. Met andere woorden, er is matig vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

Laag’: Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘low’ ofwel ‘laag’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het heel waarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek effect heeft op het vertrouwen in de schatting van de uitkomst en zal deze schatting waarschijnlijk veranderen. Met andere woorden, er is beperkt vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

Zeer laag’: Een ‘very low’ ofwel ‘zeer lage’ classificatie wil zeggen dat er veel onzekerheid is over de juistheid van de uitkomst.

 

De onderzoeksopzet is een belangrijke factor binnen GRADE. Gerandomiseerde en

gecontroleerde studies krijgen daarom in beginsel de kwalificatie ‘hoog’. Er zijn vijf factoren

die kunnen zorgen voor een lagere kwalificatie:

  1. Beperkingen in de onderzoeksopzet.
  2. Inconsistentie: onverklaarde heterogeniteit van de resultaten.
  3. Indirectheid: PICO waarop de evidence gebaseerd is wijkt op een of meer punten af van de PICO die men wil onderzoeken. Ook het gebruik van surrogaatmarkers valt onder indirectheid.
  4. Imprecisie: wijde betrouwbaarheidsintervallen rond een geschat effect duiden op onzekerheid in de grootte van het effect. Er is sprake van imprecisie bij een te kleine steekproef (lage statistische power), weinig gebeurtenissen (events) en een betrouwbaarheidsinterval dat wel statistisch significant is maar, zowel in het gebied van klinische relevantie als in het gebied van een verwaarloosbaar effect ligt.
  5. Publicatiebias.

 

Er zijn drie factoren die kunnen zorgen voor een hogere kwalificatie:

  1. Groot effect.
  2. Aanwezigheid van dosisresponsrelatie.
  3. Confounding die het werkelijke effect onderschat of een in werkelijkheid niet bestaand effect overschat.

 

Iedere beperkende (of bevorderende) factor kan leiden tot het verlagen (of verhogen) van de classificatie met een of twee niveaus. Indien de resultaten niet gepoold konden worden, werd volstaan met een globale inschatting van de kwaliteit van de onderliggende bewijslast. Voor een uitgebreidere beschrijving van GRADE verwijzen we naar www.gradeworkinggroup.org.

 

Uitgangsvragen

Uitgangsvraag 1:

Wat is, ten opzichte van de anamnese en lichamelijk onderzoek, de aanvullende diagnostische waarde van onderstaande onderzoeken bij het stellen van de diagnose GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar van:

  1. Endoscopie met biopten
  2. pH-metrie
  3. pH-impedantiemetrie
  4. Scintigrafie
  5. Röntgenonderzoek (barium slikfoto)
  6. Manometrie
  7. Biomarkers
  8. Proefbehandeling met PPI

 

Uitgangsvraag 2:

Welke niet-farmacologische interventies zijn effectief en veilig voor de behandeling van GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar?

  1. Ondersteuning en educatie van patiënt en ouders
  2. Leefstijladviezen
  3. Houdingsadviezen
  4. Verdikken van de voeding
  5. Vermindering voedingsvolume of -frequentie
  6. Eliminatie van koemelkeiwit

 

Uitgangsvraag 3:

Welke farmacologische interventies zijn effectief en veilig voor de behandeling van GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar?

  1. Antacida en alginaten
  2. Zuurremming (histamine-2-receptor antagonist (H2-antagonist) en protonpompremmers (proton pump inhibitors, PPIs))
  3. Prokinetica

 

Uitgangsvraag 4:

Bij welke kinderen met GORZ is chirurgie geïndiceerd boven (niet-)farmacologische behandeling?

 

Uitgangsvraag 5:

Wanneer dient de nulde of eerste lijn naar de tweede lijn te verwijzen en wanneer dient de tweede lijn naar de derde lijn te verwijzen bij kinderen van 0 – 18 jaar met klachten die wijzen op GORZ?

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties en kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen. Hieraan moeten zorgverleners voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Zorgverleners kunnen op basis van hun professionele autonomie afwijken van de richtlijn. De aanbevelingen zijn immers hoofdzakelijk gebaseerd op de ‘gemiddelde patiënt’. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Farmacologische interventies