Locoregionale behandeling met TACE of SIRT voor iCCA
Uitgangsvraag
Wat is de rol van ‘transarterial chemoembolization’ (TACE) en ‘selective internal radiation therapy’ (SIRT) bij patiënten met een niet-resectabel intrahepatisch cholangiocarcinoom?
Aanbeveling
Verricht geen standaard locoregionale therapie voor patiënten met lokaal-uitgebreid iCCA.
Overweeg locoregionale therapie (TACE of SIRT) voor patiënten met lokaal-uitgebreid iCCA als sprake is van een grote tumor dichtbij de leverhilus met dreigende galwegobstructie bij voorkeur in studieverband.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Met alleen palliatieve systemische behandeling overlijdt ongeveer 70% van alle patiënten met intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) niet aan afstandsmetastasen, maar aan progressie van ziekte in de lever met segmentele galwegobstructie, cholangitiden en/of leverfalen (Yamashita, 2017). Dit is de rationale voor locoregionale behandeling – tijdens of na palliatieve behandeling – voor patiënten met iCCA die niet in aanmerking komen voor een resectie. Deze rationale lijkt het sterkst voor patiënten met een grote tumor dichtbij de leverhilus zonder (klachten van) metastasen buiten de lever.
Fase 3 studies die systemische therapie met of zonder locoregionale therapie voor iCCA vergelijken waren (nog) niet gepubliceerd in 2023. Een systematische review (Edeline, 2021) presenteert een overzicht van de uitkomsten van 5 locoregionale behandelingen, waaronder ‘transarterial chemoembolization’ (TACE) en ‘selective internal radiation therapy’ (SIRT).
Voor TACE werden 20 studies geïncludeerd, waaronder 15 retrospectieve studies en 5 prospectieve studies. In de enige gerandomiseerde fase II trial (DELTIC trial, n=48) werd een directe vergelijking gemaakt tussen systemische chemotherapie met of zonder TACE (Martin, 2020). Patiënten die naast systemische chemotherapie (gemcitabine/cisplatin) ook TACE kregen, hadden een langere mediane overleving (33,7 vs. 12,6 maanden; p=0.048) (zeer lage bewijskracht), en een hogere response rate na zes maanden (69% vs 42%, p<0.05) (lage bewijskracht), vergeleken met patiënten die alleen systemische chemotherapie ontvingen. Ernstige bijwerkingen (graad 3-4) waren vergelijkbaar in beide groepen (zeer lage bewijskracht). Er werden geen data voor kwaliteit van leven gepresenteerd.
Voor SIRT werden 25 studies geïncludeerd, waaronder 20 retrospectieve studies en 5 prospectieve studies. Geen van de studies was gerandomiseerd. De MISPHEC-trial was een niet-gerandomiseerde fase II trial met 41 patiënten die gelijktijdig eerstelijns palliatieve chemotherapie en SIRT kregen (Edeline, 2020). De RECIST response rate was 39%. De mediane overleving was 22 maanden en de overleving na 3 jaar was ongeveer 40%. De MISPHEC leidde tot de gerandomiseerde SIRCCA-trial (NCT02807181), die voortijdig is beëindigd na inclusie van 89 patiënten en nog niet is gepubliceerd.
De standaard zorg en daarmee de benchmark voor locoregionale behandeling zijn de resultaten van de ABC-trials. Patiënten met niet-resectable iCCA (zonder metastasen) die gemcitabine met cisplatin kregen hadden een mediane overleving van 17 maanden met een 3-jaars overleving van 2,8% (Lamarca, 2020). De systematische review vond een mediane overleving na TACE en SIRT die vergelijkbaar was met alleen systemische behandeling (Edeline, 2021). Echter, de 3-jaars overleving in de twee prospectieve studies was aanzienlijk hoger na SIRT of TACE (Martin, 2020; Edeline, 2020).
De betere response rate en overleving met aanvullende locoregionale behandeling in de DELTIC en MISPHEC trials zijn dus veelbelovend. Echter, de bewijskracht is op dit moment onvoldoende om locoregionale behandeling als aanvullende standaard zorg aan te bevelen. Toekomstige studies moeten een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in overleving laten zien in fase 3 trials. Of tenminste een consistente en robuuste verbetering in 3-jaars overleving in fase 2 trials.
Twee andere locoregionale behandeling (percutane ablatie en externe radiotherapie) zijn in deze module niet onderzocht. Ablatie en radiotherapie zijn zelden een behandeloptie, omdat de diameter van iCCA meestal te groot is. Ablatie kan wel overwogen worden bij afwijkingen kleiner dan 3 cm, die meestal gevonden worden tijdens surveillance voor hepatocellulair carcinoom in patiënten met levercirrose.
Tenslotte, de literatuur voor hepatic arterial infusion pump (HAIP) chemotherapy met floxuridine is in deze module ook niet onderzocht. Bij HAIP wordt middels een operatie een katheter geplaatst in een zijtak van de lever slagader. Deze katheter is verbonden met een onderhuidse pomp met chemotherapie (floxuridine). Floxuridine lijkt op 5-FU, maar kan in zeer hoge dosis worden toegediend omdat het vrijwel volledig door de lever wordt gemetaboliseerd. HAIP wordt veel toegepast in de VS, maar floxuridine is in de EU in 2023 nog niet geregistreerd. Een meta-analyse van 9 studies, inclusief 3 fase II trials, vond een mediane overleving van 29 maanden een 3-jaars overleving van 40% (Holster, 2022). Een lopende fase III trial (NCT04891289) vergelijkt gemcitabine met oxaliplatin/cisplatin en HAIP chemotherapie versus alleen gemcitabine met oxaliplatin/cisplatin.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het belangrijkste doel van locoregionale behandeling is levensverlenging met behoud van kwaliteit van leven. De kans op complicaties en de bijwerkingen zijn beperkt. De behandeling is vaak eenmalig.
Kosten (middelenbeslag)
Omdat de effectiviteit nog onzeker is, is het moeilijk om de kosteneffectiviteit vast te stellen. Als locoregionale behandeling daadwerkelijk de 3-jaars overleving kan verlengen van 2,8% naar ongeveer 40%, zoals een fase II studie voor SIRT en een meta-analyse voor HAIP chemotherapie laten zien, dan zal locoregionale behandeling zeer waarschijnlijk kosteneffectief zijn.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Locoregionale behandeling van lokaal-uitgebreid iCCA lijkt aanvaardbaar en haalbaar, als in de toekomst beter bewijs komt voor de effectiviteit. Van de ongeveer 200 patiënten per jaar met iCCA zouden hooguit ongeveer 80 patiënten hiervoor in aanmerking komen; de andere patiënten komen in aanmerking voor chirurgische resectie of hebben gemetastaseerde ziekte buiten de lever. De zorg voor patiënten met iCCA is gecentraliseerd in de 7 academische ziekenhuizen waar locoregionale behandeling beschikbaar is voor andere levertumoren zoals hepatocellulair carcinoom. De aanbevelingen zijn in overeenstemming met de huidige zorg.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De aanvullende waarde van locoregionale therapie voor patiënten met lokaal-uitgebreid iCCA is onzeker. De rationale van locoregionale progressie als belangrijkste doodsoorzaak is sterk. Locoregionale therapie heeft mogelijk een betere response rate en overleving, met name na 3 jaar. Echter, het best beschikbare bewijs bestaat slechts uit 1 kleine gerandomiseerde fase II trial met TACE en een niet-gerandomiseerde fase II trial met SIRT.
Onderbouwing
Achtergrond
Slechts 17% van de patiënten met een intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) komt in Nederland in aanmerking voor chirurgische resectie (Olthof, 2023). Bij de helft van de patiënten die niet in aanmerking komen voor een resectie is de ziekte beperkt tot de lever. Bij deze patiënten met een lokaal vergevorderd iCCA (i.e. niet-resectabel) is palliatieve systemische behandeling de standaardbehandeling (hyperlink invoegen). De mediane overleving met palliatieve chemotherapie met gemcitabine-cisplatin is 17 maanden met een 3-jaars overleving van 2,8% (Lamarca, 2020).
Met alleen palliatieve systemische behandeling overlijdt ongeveer 70% van alle patiënten met iCCA niet aan afstandsmetastasen, maar aan progressie van ziekte in de lever met segmentele galwegobstructie, cholangitiden en/of leverfalen (Yamashita, 2017). Dit is de rationale van locoregionale behandeling van iCCA. De behandeling wordt meestal gedaan tijdens of na palliatieve systemische behandeling.
Twee verschillende locoregionale behandelingen zijn in de literatuur onderzocht: Transarterial chemoembolization (TACE) en selective internal radiation therapy (SIRT). Bij TACE worden bolletjes met chemotherapeutica toegediend, terwijl bij SIRT (radio-embolisatie) bolletjes met de radioactieve stof Yttrium-90 geïnjecteerd worden. De bolletjes komen in de levertumor met een katheter via de arteria femoralis of radialis.
Conclusies
Overall survival
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of TACE combined with systemic treatment on overall survival when compared with systemic treatment alone in patients with unresectable ICC.
Source: Martin, 2022 |
Quality of life
|
NO GRADE |
No comparative studies were identified regarding the effect of TACE or SIRT combined with systemic treatment on quality of life when compared with systemic treatment alone in patients with unresectable ICC.
Source: Edeline, 2021 |
Local tumor control (response rate)
|
Low GRADE |
TACE combined with systemic treatment may increase response rate when compared with systemic treatment alone in patients with unresectable ICC.
Source: Martin, 2022 |
Serious adverse events
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of TACE combined with systemic treatment on serious adverse events when compared with systemic treatment alone in patients with unresectable ICC.
Source: Martin, 2022 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
The review by Edeline (2021) is summarized below. Important study characteristics and results are summarized in the evidence table.
For SIRT, characteristics of 25 studies with a total of 1,232 patients were described, of which 2 (8%) non-randomized trials, 3 (12%) prospective cohort studies, and 20 (80%) retrospective observational studies. Out of these 25 studies, 23 (92%) studies were classified as high risk of bias, and 2 (8%) studies as intermediate risk of bias. The intervention did not always match the intervention as described in the PICO (systemic treatment and SIRT). Four out of 25 studies provided data on concomitant systemic chemotherapy, which was delivered in 63 out of 221 patients (29.9%).
For TACE, 20 studies with a total of 1,145 patients were included, of which 2 (15%) non-randomized trials, 1 (5%) randomized trial, 2 (10%) prospective observational studies, and 15 (75%) retrospective observational studies. 17 (85%) studies were classified as high risk of bias, 3 (15%) studies as intermediate risk of bias, and none as low risk of bias. The intervention did not always match the intervention as described in the PICO (systemic treatment and TACE) or no details were available. Two out of 20 studies provided data on concomitant systemic chemotherapy; this was delivered in 29 out of 39 patients (74%).
Martin (2022) conducted a randomized controlled open-label phase II trial (the DELTIC trial) of patients with unresectable iCCA. Patients were randomized (1:1) to receive either irinotecan drug-eluting beads therapy (DEBIRI) by transarterial infusion with concomitant systemic gemcitabine and cisplatin (n=24) or systemic gemcitabine and cisplatin alone (n=22). Outcome measures included overall survival, response rate, and serious adverse events.
Results
Edeline (2021)
|
|
SIRT |
TACE |
|
Pooled weighted mean overall survival months (95% CI); number of studies with data available |
14.1 (12.1 to 16.0); 26 |
15.9 (12.9 to 19.0); 20 |
|
Quality of life |
Not reported |
Not reported |
|
Local tumor control Pooled response rate % (95% CI); heterogeneity I2-p value; number of studies with data available |
23.4 (15.7 to 31.9); 85.0%-<0.001; 18 |
26.3 (14.0 to 40.6); 92.8%-<0.001; 15 |
|
Serious adverse events |
Not reported |
Not reported |
Martin (2022)
Overall survival
Median overall survival was 33.7 months (95%CI 13.5 to 54.5 months) for patients who received DEBIRI with gemcitabine and cisplatin and 12.6 months (95% CI 8.7 to 33.4 months) for patients who received gemcitabine and cisplatin alone (p=0.048). This difference was probably clinically relevant as the absolute difference between groups was more than 16 weeks, however no hazard ratio was reported.
Quality of life
Martin (2022) did not report on quality of life.
Response rate
The overall response rate at two months (86% versus 56%; p=0.02), four months (77% versus 50%; p=0.03), and six months (69% versus 42%; p<0.05) months was significantly higher in patients who received DEBIRI with gemcitabine and cisplatin compared with patients who received gemcitabine and cisplatin alone. The 12-month response was 50% in patients who received DEBIRI with gemcitabine and cisplatin and 24% in patients who received gemcitabine and cisplatin alone (p=0.02). These differences were clinically relevant.
Serious adverse events
The incidence of serious adverse events was comparable between the groups: 34% of patients who received DEBIRI with gemcitabine and cisplatin experienced a grade 3 or 4 adverse event compared with 36% of patients who received gemcitabine and cisplatin alone.
Level of evidence of the literature
The evidence from the review by Edeline (2021) could not be assessed using the GRADE approach, because no direct comparison was made between the intervention and control as described in the PICO.
The evidence derived from the RCT by Martin (2022) started at ‘high’ for all outcomes.
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by three levels because of study limitations (-1; risk of bias because of a lack of information about the randomization and allocation procedure and industry involvement) and number of included patients (-2; imprecision because of the broad confidence intervals including the possibility of no clinically relevant effect or a clinically relevant effect in favor of the control group).
The level of evidence regarding the outcome measure response rate was downgraded by two levels because of study limitations (-1; risk of bias because of a lack of information about the randomization and allocation procedure and industry involvement) and number of included patients (-1; imprecision because the sample size does not meet the optimal information size).
The level of evidence regarding the outcome measure serious adverse events was downgraded by three levels because of study limitations (-1; risk of bias because of a lack of information about the randomization and allocation procedure and industry involvement) and number of included patients (-2; imprecision because the sample size does not meet the optimal information size).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (un)beneficial effects of transarterial chemoembolization (TACE) and selective internal radiation therapy (SIRT) in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC)?
P: patients with unresectable ICC
I: systemic treatment and TACE or SIRT
C: systemic treatment
O: overall survival, quality of life, local tumor control, serious adverse events
Relevant outcome measures
The working group considered overall survival as a critical outcome measure for decision making; and quality of life, local tumor control and serious adverse events as important outcome measures for decision making.
The working group defined local tumor control as stable disease, partial response or complete response, based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). In addition, the working group defined serious adverse events as grade 3-4 toxicity according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.0. Other outcome measures were not defined a priori.
The working group defined a minimal clinically (patient) relevant difference as follows:
(using the PASKWIL criteria for palliative treatment where possible):
- Overall survival:
- If median overall survival in control group ≤ 12 months: absolute difference in OS > 12 weeks and hazard ratio (HR) < 0.7.
- If median overall survival in control group > 12 months: absolute difference in OS of > 16 weeks and HR < 0.7.
- Quality of life: absolute difference ≥ 10 points on the EORTC QLQ-C30 or a difference of a similar magnitude on other disease-specific quality of life questionnaires;
- Local tumor control: statistically significant difference in local tumor control;
- Serious adverse events: ≥ 5% difference in lethal adverse events and ≥ 25% difference in serious (grade ≥3) adverse events
Search and select (Methods)
A broad systematic literature search was performed to identify relevant publications involving patients with biliary tract cancer. The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched for systematic reviews with relevant search terms until August 31, 2021. Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were also searched until 12-01-2021 for trials with relevant search terms. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature searches resulted in 1861 hits (547 systematic reviews and 1304 RCTs).
A preselection of systematic reviews and RCTs was made by advisors from the Knowledge Institute of the Dutch Association of Medical Specialists, based on study population and study design. An inclusive approach was followed, in case of any doubt about the eligibility of a publication, the publication was included in the preselection. In total, 150 publications on locoregional therapies were included in the preselection.
Subsequently, publications were screened based on title and abstract using the following selection criteria: (a) full-text Dutch or English language publication; (b) systematic review or RCT; (c) involving patients with unresectable ICC; and (d) comparing overall survival, quality of life, local tumor control or serious adverse events between patients treated with systemic chemotherapy and TACE or SIRT and patients treated with systemic chemotherapy alone. A priori, the working group decided that observational studies included in systematic reviews should be of sufficient quality to allow for a valid GRADE assessment and to allow for drawing conclusions that can guide the recommendations. Observational studies were considered to be of sufficient quality if they: (a) compared at least two interventions; (b) included a total of at least 50 patients; and (c) corrected for at least one plausible confounder, e.g. by matching cases and controls, stratification, or statistical correction by performing a multivariable analysis.
This resulted in 12 publications for TACE and 27 publications for SIRT. After reading the full text, all studies were excluded. A table with reasons for exclusion is presented under the tab Methods. The guideline working group was aware of a systematic review and meta-analysis of locoregional treatment, including TACE and SIRT, by Edeline (2021). This review provides an overview of the outcomes of locoregional treatment. However, no comparison was made between the intervention (systemic treatment and TACE or SIRT) and comparison (systemic treatment) as described in the PICO. Results are summarized below to provide an overview of the best available evidence for TACE and SIRT. In addition, the guideline working group was aware that a randomized controlled phase II trial by Martin (2020) that was identified in our search and excluded because at the time it had only been published in abstract form.
Referenties
- Edeline J, Touchefeu Y, Guiu B, Farge O, Tougeron D, Baumgaertner I, Ayav A, Campillo-Gimenez B, Beuzit L, Pracht M, Lièvre A, Le Sourd S, Boudjema K, Rolland Y, Boucher E, Garin E. Radioembolization Plus Chemotherapy for First-line Treatment of Locally Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Jan 1;6(1):51-59. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3702. PMID: 31670746; PMCID: PMC6824230.
- Edeline J, Lamarca A, McNamara MG, Jacobs T, Hubner RA, Palmer D, Groot Koerkamp B, Johnson P, Guiu B, Valle JW. Locoregional therapies in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: A systematic review and pooled analysis. Cancer Treat Rev. 2021 Sep;99:102258. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102258. Epub 2021 Jul 7. PMID: 34252720.
- Holster JJ, El Hassnaoui M, Franssen S, IJzermans JNM, de Jonge J, Mostert B, Polak WG, de Wilde RF, Homs MYV, Groot Koerkamp B. Hepatic Arterial Infusion Pump Chemotherapy for Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol. 2022 Sep;29(9):5528-5538. doi: 10.1245/s10434-022-11439-x. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35294656; PMCID: PMC9356931.
- Lamarca A, Ross P, Wasan HS, Hubner RA, McNamara MG, Lopes A, Manoharan P, Palmer D, Bridgewater J, Valle JW. Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Post Hoc Analysis of the ABC-01, -02, and -03 Clinical Trials. J Natl Cancer Inst. 2020 Feb 1;112(2):200-210. doi: 10.1093/jnci/djz071. PMID: 31077311.
- Martin RCG 2nd, Simo KA, Hansen P, Rocha F, Philips P, McMasters KM, Tatum CM, Kelly LR, Driscoll M, Sharma VR, Crocenzi TS, Scoggins CR. Drug-Eluting Bead, Irinotecan Therapy of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma (DELTIC) with Concomitant Systemic Gemcitabine and Cisplatin. Ann Surg Oncol. 2022 Sep;29(9):5462-5473. doi: 10.1245/s10434-022-11932-3. Epub 2022 Jun 3. PMID: 35657463.
- Olthof PB, Franssen S, van Keulen A-M, van der Geest LG, Hoogwater FJH, Coenraad M, van Driel LMJW, Erdmann JI, Haj Mohammad N, Heij L, Klümpen H-J, Tjwa E, Valkenburg-van Iersel L, Verheij J, Groot Koerkamp B, the Dutch Hepatocellular & Cholangiocarcinoma Group (DHCG). Nationwide treatment and outcomes of intrahepatic cholangiocarcinoma. HPB (Oxford). In press. doi: 10.1016/j.hpb.2023.06.019
- Yamashita S, Koay EJ, Passot G, Shroff R, Raghav KP, Conrad C, Chun YS, Aloia TA, Tao R, Kaseb A, Javle M, Crane CH, Vauthey JN. Local therapy reduces the risk of liver failure and improves survival in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: A comprehensive analysis of 362 consecutive patients. Cancer. 2017 Apr 15;123(8):1354-1362. doi: 10.1002/cncr.30488. Epub 2016 Dec 16. PMID: 27984655; PMCID: PMC5384875.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
Research question: What are the (un)beneficial effects of transarterial chemoembolization (TACE) and selective internal radiation therapy (SIRT) in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC)?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
SIRT |
TACE
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Edeline, 2021
PS., study characteristics and results are extracted from the SR |
SR and meta-analysis of (mostly retrospective) cohort studies
Literature search up to October/November 2020
SIRT (26 studies)
A: Helmberger, 2020 B: Azar, 2020 C: Bargellini, 2020 D: Buettner, 2020 (two cohorts: resin and glass) E: Filippi, 2020 F: Köhler, 2019 G: Edeline, 2020 H: White, 2019 I: Bourien, 2019 J: Gangi, 2018 K: Shaker, 2018 L: Reimer, 2018 M: Akinwande, 2017 N: Swinburne, 2017 O: Jia, 2017 P: Soydal, 2016 Q: Saxena, 2010 R: Bailly, 2019 (abstract only) S: Mehta, 2019 (abstract only) T: Todica, 2017 (abstract only) U: Shridhar, 2017 (abstract only) V: Schatka, 2017 (abstract only) W: Wang, 2016 (abstract only) X: Mulit Jogi, 2015 (abstract only) Y: Saffouri, 2015 (abstract only) Z: Bower, 2013 (abstract only)
TACE (20 studies) A: Zhou, 2020 B: Luo, 2020 C: Ge, 2020 (two modalities) D: Goerg, 2019 E: Wright, 2018 F: Akinwande, 2017 G: Aliberti, 2017 H: Hyder, 2013 (three cohorts) I: Scheuermann, 2013 J: Vogl, 2012 K: Park, 2011 L: Kiefer, 2011 M: Schiffman, 2011 N: Shitara, 2008 O: Gusani, 2008 P: Martin, 2020 (abstract only) Q: Fitschek, 2018 (abstract only) R: Ogasaware, 2017 (abstract only) S: Dedes, 2016 (abstract only) T: Zhang, 2015 (abstract only)
Source of funding: COST (European Cooperation in Science and Technology)
Conflicts of interest: several reported |
Inclusion criteria SR: - studies involving patients treated for intrahepatic cholangiocarcinoma not amenable to surgery; - treated with locoregional therapies, including radioembolisation (SIRT), transarterial chemo-embolisation (TACE), hepatic arterial infusion (HAI) of chemotherapy, external beam radiotherapy (EBRT) and ablation; - studies available in PubMed and/or Embase from January 2000 to the date of search.
Exclusion criteria SR: - studies including patients with all types of BTC without distinction of outcomes for iCC, studies pooling results of different LRT without distinction of outcomes for each of them; - studies with number of patients less than 10; - studies including patients with resected tumours or resectable patients treated with a neoadjuvant strategy; - studies published in a language other than English; - studies not reporting at least one of the following outcomes: radiological response by (RECIST) v1.1, progression-free survival , liver-specific-PFS, OS, and grade 3–4 toxicity according to NCI-CTCAE.
93 studies including 101 cohorts were included - SIRT: 27 cohorts (1232 patients) - TACE: 22 cohorts (1145 patients)
N patients per cohort, median (range) SIRT: 29 (16-125) TACE: 35 (11-183)
Age, mean (range of means) SIRT: 64 (55-76) TACE: 62 (59-75)
Sex, % male SIRT: 478/966 (49%) TACE: 502/918 (55%)
ECOG PS 0 SIRT: 340/665 (51%) TACE: 112/241 (47%)
|
Glass-microspheres were used in 7 of 24 cohorts, resin-microspheres in 12, and mixed in 5.
A mean of 1.3 sessions were performed (data from 12 cohorts).
Radioactive activity data were provided for 12 cohorts, but tumour dose only in 4.
Concomitant systemic chemotherapy was delivered in 63 of 221 (29.9%) patients (data from 4 cohorts).
|
Lipiodol (i.e., conventional TACE) was used in 7 of 19 studies, drug-eluting beads in 6, other or mixed in 6.
Embolisation was performed without chemotherapy (i.e. transarterial embolisation) in 2 of 22 cohorts, anthracycline single-agent in 3; platinum single-agent in 2, multidrug in 6, mixed regimen in 9.
A mean of 3.0 sessions was delivered.
Concomitant systemic chemotherapy was delivered in 29 of 39 (74.4%) patients (data only from 2 cohorts). |
End-point of follow-up: Not reported
For how many participants were no complete outcome data available? Not reported
|
Overall survival
Pooled weighted mean overall survival in months (95%CI); number of studies with data available SIRT: 14.1 (12.1 to 16.0); 26 TACE: 15.9 (12.9 to 19.0); 20
Local tumor control
Pooled weighted mean progression-free survival in months (95%CI); number of studies with data available SIRT: 7.8 (4.6 to 11.0); 8 TACE: 15.0 (4.4 to 25.6); 7
Pooled weighted mean liver progression-free survival in months (95%CI); number of studies with data available SIRT: 4.9 (0.8 to 9.2); 3 TACE: 4.9 (0 to 43.0); 2
Pooled response rate % (95%CI); number of studies with data available SIRT: 23.4 (15.7 to 31.9); 18 TACE: 26.3 (14.0 to 40.6); 15
Pooled secondary resection rate % (95%CI); number of studies with data available SIRT: 7.6 (3.7 to 12.5); 8 TACE: 12.7 (6.4 to 20.3); not reported |
Review authors’ conclusions Available literature on LRT for iCC was heterogeneous and of insufficient quality to make strong recommendations.
The results of the only randomised trial included in this systematic review, comparing gemcitabine-cisplatin combined with TACE using irinotecan-loaded drug-eluting beads with gemcitabine-cisplatin alone are promising: there was significantly more downsizing with resection/ablation in the TACE arm (25% vs 8%, P less than 0.005), and improved OS (33.7 vs 12.6 months, p = 0.048) [Martin, 2020]. However, the limited number of patients included (n = 48) will not be sufficient to derive a strong recommendation.
The interpretation of this pooled analysis is limited by the large heterogeneity of the results, illustrated by wide CIs and significant tests for heterogeneity (with the notable exception of complete response rates after ablation). This might be related to the heterogeneity of the population targeted between studies, thus accounting for inter-study heterogeneity. The treatment modalities were studied in different populations. For this reason, results have not been compared between modalities. Also, for each treatment modality, studies varied greatly in the population included.
Prospective evidence (in particular from randomized controlled trials) for the use of LRT in the treatment of patients with iCC is an area of unmet need. Future research seems justified by the encouraging results presented here. Future phase III clinical trials should be adequately powered to detect clinically relevant differences in survival. An international collaborative effort is necessary to make these trials possible. |
Evidence table for intervention studies
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison/control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Martin (2022)
(DELTIC trial) |
Type of study: Multicenter, open-label, randomized phase II trial
Setting and country: Multicenter study, USA
Source of funding: University of Louisville Division of Surgical Oncology. FDA: IDE Submission # NCT01648023
Conflicts of interest: Partial funding for this trial came from both BTG/Biocompatibles and Boston Scientific. None of the authors have conflicts to declare. |
Patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma
Inclusion criteria: - Over 18 years of age; - unresectable, histologically proven cholangiocarcinoma to the liver; - chemotherapy naive for their disease; - liver-dominant disease (defined as ≥ 80% tumor body burden confined to the liver) but less than 60% liver replacement by tumor; - Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status score of ≤ 2
Exclusion criteria: - eligibility for curative treatment (i.e., resection or radiofrequency ablation)
N total at baseline: Randomized: N = 46 I: N = 24 C: N = 22
Important characteristics: Age, median P=0.09
Sex, n/N (%) male: I: 12/24 (50%) C: 8/22 (36%)
Performance status 0 I: 16/24 (67%) C: 12/22 (55%) 1 I: 8/24 (33%) C: 10/22 (45%) 2 I: 0/24 (0%) C: 0/22 (0%)
Extent of liver involvement median I: 35% C: 38%
Presence of extrahepatic disease I: 29% C: 14%
Groups were comparable at baseline. |
Irinotecan drug-eluting beads (DEBIRI) therapy by transarterial infusion in combination with systemic gemcitabine and cisplatin
DEBIRI is performed through a femoral or axillary artery puncture after appropriate anatomic identification of the right and left hepatic arteries. One vial of beads is loaded with 100 mg of irinotecan chemotherapy and administered through the arterial puncture. Treatment is performed using a lobar approach, based on the extent and distribution of the disease, with most treatments performed in the outpatient setting.
Cisplatin at 25 mg/m2 was given as a 2-h intravenous infusion on days 1 and 8. Starting in week 2, gemcitabine was given at 1000 mg/m2 as a 30-min IV infusion following cisplatin on days 1 and 8, also starting in week 2. |
Systemic gemcitabine and cisplatin
Cisplatin at 25 mg/m2 was given as a 2-h intravenous infusion on days 1 and 8. Starting in week 2, gemcitabine was given at 1000 mg/m2 as a 30-min IV infusion following cisplatin on days 1 and 8, also starting in week 2. |
Length of follow-up: Median follow-up of 29 months (range 27-48 months)
Loss to follow-up or missing outcome data: In both groups, two patients did not receive the allocated intervention/control treatment. In the control group, 1 patient was lost to follow-up but was included in the analysis. |
Overall survival Months, median (95%) I: 33.7 (13.5 to 54.5) C: 12.6 (8.7 to 33.4) p=0.048
Overall response rate
Two months I: 86% C: 56% P=0.02
Four months I: 77% C: 50% P=0.03
Six months I: 69% C: 42% P<0.05
Serious adverse events (toxicity grade ≥ 3) I: 34% C: 36% |
Authors conclusion: Combination Gem/Cis with DEBIRI is safe, and leads to significant improvement in downsizing to resection, improved progression-free survival, and overall survival. On the basis of molecular profiling, patients with unresectable liver-dominant ICC should be considered for concurrent hepatic arterial therapy with optimal systemic chemotherapy. |
Risk of bias assessment of intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference |
Was the allocation sequence adequately generated?a
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?b
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?c
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?d
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?e
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?f
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measureg
LOW SOME CONCERNS HIGH |
|
Martin (2022) |
No information |
No information |
Definitely no;
Reason: open-label design |
Probably yes;
Reason: in both groups, two patients did not receive the allocated intervention / control and were not included in the analysis. One patient in the control group was lost to follow-up but was included in the analysis. |
Probably yes;
Reason: the outcome measures listed in the methods section are all reported in the results section. Response rates and overall survival are mentioned in the trial registration. |
Probably no;
The study was partially funded by BTG Biocompatibles and Boston Scientific. The role of the sponsor was not described. |
Some concerns
(overall survival, response rate, serious adverse events)
|
Table of excluded studies for TACE
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Aliberti, 2017 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Boehm, 2015 |
systematic review which excluded studies where patients received concomitant systemic chemotherapy |
|
Dadduzio, 2018 |
Abstract only, wrong study design (no comparison cohort) |
|
Luo, 2020 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Martin, 2020 |
randomized phase II trial in abstract form |
|
Ray, 2013 |
systematic review of studies without a comparison cohort, a comparison not according to the PICO an studies published in abstract form only |
|
Schicho, 2017 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Seidensticker, 2016 |
wrong study design (evaluation of individualized treatment algorithm) |
|
Simo, 2016 |
broad systematic review including only a few paragraphs about TACE |
|
Sommer, 2016 |
review of reviews, did not yield any relevant reviews |
|
Yang, 2015 |
systematic review of studies without a comparison cohort or a comparison not according to the PICO |
|
ChiCTR1900022856, 2019 |
trial register |
Table of excluded studies for SIRT
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Abeysinghe, 2018 |
wrong study design: case report |
|
Al-Adra, 2015 |
systematic review of studies without a comparison cohort or a comparison not according to the PICO |
|
Bargellini, 2020a |
wrong study design, comparison not according to PICO |
|
Bargellini, 2020b |
Editorial |
|
Boehm, 2015 |
systematic review which excluded studies where patients received concomitant systemic chemotherapy |
|
Bourien, 2019 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Buettner, 2020 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Cucchetti, 2017 |
systematic review of studies without a comparison cohort or a comparison not according to the PICO |
|
Dadduzio, 2018 |
Abstract only, wrong study design (no comparison cohort) |
|
Edeline, 2020 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Filippi, 2017 |
narrative review |
|
Gangi, 2018 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Jung, 2019 |
narrative review |
|
Koehler, 2019 |
Abstract only |
|
Köhler, 2020 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Levillain, 2019 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Najran, 2017 |
narrative review |
|
Nezami, 2019 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Seidensticker, 2016 |
wrong study design (evaluation of individualized treatment algorithm) |
|
Simo, 2016 |
broad systematic review including only a few paragraphs about SIRT |
|
Sommer, 2016 |
review of reviews, did not yield any relevant reviews |
|
Teo, 2015 |
wrong study population (primary and secondary liver malignancies, mostly HCC) |
|
Wang, 2017 |
narrative review |
|
White, 2019 |
wrong study design (no comparison cohort) |
|
Yang, 2015 |
systematic review of studies without a comparison cohort or a comparison not according to the PICO |
|
Zhen, 2019 |
systematic review not including a comparison according to the PICO |
|
ChiCTR1900021862, 2019 |
trial register |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 25-06-2024
Laatst geautoriseerd : 25-06-2024
Geplande herbeoordeling : 25-06-2027
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Overzicht modules
Tranche 1 (deze modules zijn in 2023 geautoriseerd)
|
Hoofdstuk |
Nr |
Moduletitel |
Vorm |
|
Diagnostiek |
1 |
Meerwaarde PET bij biliare tumoren |
Nieuw ontwikkeld |
|
Behandeling |
2 |
Preoperatieve galwegdrainage |
Nieuw ontwikkeld |
|
Pathologie |
3 |
Verslag en aanvraag pathologie |
Update van bestaande module |
|
Communicatie en besluitvorming |
4 |
Communicatie en besluitvorming |
Nieuw ontwikkeld |
|
Nazorg |
5 |
Nazorg en nacontrole |
Update van bestaande module |
Tranche 2 (huidige autorisatieronde)
|
Hoofdstuk |
|
Moduletitel |
Vorm |
|
Diagnostiek |
6 |
Cross-sectionele beeldvorming |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
7 |
Locoregionale behandeling met TACE of SIRT voor iCCA |
Nieuw ontwikkeld |
|
Behandeling |
8 |
Preoperatieve vena porta embolisatie |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
9 |
Indicatie resectie |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
10 |
Adjuvante systemische behandeling |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
11 |
Palliatieve systemische behandeling in de 1e lijn |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
12 |
Palliatieve systemische behandeling na de 1e lijn |
Update van bestaande module |
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met galweg- of galblaascarcinoom.
Werkgroep
- Dr. B. (Bas) Groot Koerkamp, Chirurg/ Epidemioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
- Dr. J.I. (Joris) Erdmann, Chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvH
- Dr. P.R. (Philip) de Reuver, Chirurg, Radboudumc, Nijmegen, NVvH
- Dr. M.T. (Marieke) de Boer, Chirurg, UMCG, Groningen, NVvH ((tot mei 2022)
- Dr. F.J.H. (Frederik) Hoogwater, Chirurg, UMCG, Groningen, NVvH (vanaf mei 2022)
- Dr. H.J. (Heinz-Josef) Klümpen, Internist-oncoloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NIV
- Dr. N. (Nadia) Haj Mohammad, Internist-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NIV
- Drs. F.E.J.A. (Franꞔois) Willemsen, Abdominaal radioloog, Erasmus MC, NVvR
- Prof. dr. O.M. (Otto) van Delden, interventieradioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvR
- Dr. L.M.J.W. van Driel, maag-darm-leverarts, Erasmus MC, Rotterdam, NVMDL
- Prof. dr. J. (Joanne) Verheij, klinisch patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVVP
- Dr. R.S. (Chella) van der Post, patholoog, Radboudumc, Nijmegen, NVVP (vanaf februari 2022)
- C. (Chulja) Pek, Verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
- Drs. M.A. (Marga) Schrieks, Projectleider Patiëntenplatform Zeldzame Kankers, NFK
- A. (Anke) Bode MSc, Patiëntvertegenwoordiger, NFK (tot april 2023)
- Drs. A.C. (Christine) Weenink, Patiëntvertegenwoordiger/huisarts, NFK (vanaf april 2023)
Met dank aan
- M. (Mike) van Dooren, arts-onderzoeker, Radboudumc, Nijmegen
Met ondersteuning van
- Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. N. Elbert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. L.J.M. Oostendorp, Senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Groot Koerkamp |
Chirurg en epidemioloog, Erasmus MC |
Onbetaald: * secretaris wetenschappelijke commisssie van de Ducth Pancreatic Cancer Group (DPCG) * bestuurslid van de Dutch Hepatocellular and Cholangiocarcinoma Group (DHCG) * Lid van de audit commissie van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunden (NVvH) * Voorzitter van de werkgroep cholangiocarcinoom van de DHCG * Lid van de wetenschappelijke commissie van de DHCG |
Intellectuele belangen en reputatie Expertise op gebied van intra-arteriele chemotherapie. Ik ben PI vna een door KWF gefinancierde klinische studie van intra-arteriele chemotherapie voor niet-resectabel intrathepatisch cholangiocarcinoom |
Geen restricties (in deze herziening komt het onderwerp Hepatic Arterial Infusion niet aan de orde) |
|
Erdmann |
Chirurg, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
De Reuver |
Chirurg gastro-enterologische chirurgie, Radboudumc, Nijmegen |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek PI van onderzoek naar Galblaascarcinoom, in 2017 gefinancieerd door Stichting ADP. Stichting heeft geen belang in het advies of de richtlijn. |
Geen restricties |
|
De Boer |
Chirurg UMCG afdeling chirurgie, HPB chirurgie en levertransplantatie |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Hoogwater |
Chirurg, Hepato-Pancreato-Biliaire Chirurgie en Levertransplantatie, Universitair Medisch Centrum Groningen |
* Bestuurslid - Dutch Hepatocellular & Cholangiocarcinoma Group (DHCG), onbetaald * Commissielid - Continue Professionele Educatie van de NVvH, onbetaald * Lid - Wetendchappelijke Commissie Dutch Hepato Biliary Audit (DHBA), vacatiegeld * Bestuurslid Nederlandse Vereniging Chirurgische Oncologie (NVCO), onbetaald
|
Geen |
Geen restricties |
|
Klümpen |
Internist-oncoloog in Amsterdam UMC |
* Subdomain leader for biliary tract cancer EURACAN (onbetaald) * Lid wetenschappelijke commissie van de DHCG (onbetaald) * Dutch representative for European Cooperation in Science and Technology COST (biliary tract cancer) grant by HORIZON 2020 (onbetaald, wel worden reizen vergoed die door COST georganiseerd worden) * Member of European Network for the Study of Cholangiocarcinoma ENSCCA (onbetaald) * Member international billary tract cancer consortium IBTCC (onbetaald) |
Extern gefinancierd onderzoek KWF financieert de ACTICCA studie en PUMP 2 studie, deze studies zijn gesloten voor inclusie
Het Amsterdam UMC met mij als lokale PI doet mee en heeft meegedaan aan studies voor galweg en galblaascarcinoom: * TAS-120 studie van TAIHO (fase I/II) * SIRCCA studie van SIRTEX (fase III, is vroegtijdig gestopt) * KEYNOTE 966 studie van MSD (fase III studie)
|
Geen restricties tenzij een van de middelen uit het extern gefinancierd onderzoek toch aan de orde komt in deze herziening. In dat geval volgt uitsluiting van de formulering van de aanbevelingen over de middelen in de betreffende trials.
TAS-120: futibatinib (TAIHO)
SIRCCA: selective internal radiotherapy SIRT met 90-Y microspheres i.c.m. chemotherapie (SIRTEX)
KEYNOTE-966: pembrolizumab (MSD)
|
|
Haj Mohammad |
Internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
* Penningmeester Dutch Upper GI Cancer (DUCG), onbetaald * Lid Wetenschappelijke raad DHCG, onbetaald * Member of European Network for the Study of Cholangiocarcinoma ENSCCA, onbetaald
Advisory boards: Astra Zenca, Servier, BMS, Merck, Lilly, betaald aan mijn afdeling
|
Extern gefinancierd onderzoek * Merck – MK 966 gemetastaseerd BTC fase 3, gem cis + placebo vs gem cis + pembrolizumab (lokale PI) * Incyte – FIGHT-302: FGFR fusie, fase 3 gerandomiseerd gem cis vs pemigatinib (lokale PI) * KWF - PUMP-2: irresectabel intrahepatisch cholangiocarcinoom, fase 2 haalbaarheid intrahepatische chemotherapie gecombineerd met systemische chemotherapie (lokale PI) * KWF - ACTICCA: adjuvant, fase 3 gerandomiseerd gem cis vs capecitabine (lokale PI)
|
Bij aanvang van het project waren geen restricties geformuleerd. Bij het herbevestigen van belangen werden een aantal nieuwe belangen gemeld. Om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen zijn de betreffende modules meegelezen door twee onafhankelijke deskundigen vanuit de NIV. |
|
Willemsen |
Abdominaal radioloog Erasmus MC te Rotterdam |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Van Delden |
Interventieradioloog, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Van Driel |
MDL-arts, staflid, Erasmus MC Rotterdam - fulltime aanstelling |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Verheij |
Klinisch patholoog (1 fte) met specialisme Hepato-pancreatobiliaire pathologie Amsterdam UMC |
* Lid medisch Advies Raad Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) (onbetaald) * Voorziter sectie HPB, Expertise Groep Gastrointestinale Pathologie, NVVP (onbetaald)
|
Geen |
Geen restricties |
|
Van der Post |
Klinisch patholoog, Radboud Universitair medisch centrum |
* Commissie lid Wetenschap NVVP (onbetaald) * Programmacommissie lid Kwaliteitsprojecten SKMS (vacatiegelden) * Voorzitter expertisegroep gastrointestinale pathologen EGIP, onderdeel NVVP (onbetaald) |
Extern gefinancierd onderzoek * Stichting ADP - From bench to bedside, the molecular characteristics of galbladder cancer - Projectleider * KWF kankerbestrijding - Dissecting the role of aberrant E-cadherin signaling in the initiation and progression of diffuse-type gastric cancer - Projectleider * Stichting Hanarth Fonds - Unmasking the invisible cancer: digital detection of diffuse-type gastric carcinomas - Projectleider |
Geen restricties |
|
Pek |
Verpleegkundig specialist Erasmus MC Rotterdam. Pancreas- en galwegchircurgie specialist obstructie icterus |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Schrieks |
Projectleider Patiëntenplatform Zeldzame Kanker |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Bode |
* Patiënt vertegenwoordiger * Kinderfysiotherapeut MSc in ruste Zorggroep Almere (niet meer werkzaam) * Vrijwilliger bij patiëntenplatform Zeldzame kankers |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Weenink |
Patiënt vertegenwoordiger Huisarts bij HAP Binnenstad Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van het Patiëntenplatform Zeldzame Kankers om deel te nemen in de werkgroep en aan de schriftelijke knelpuntenanalyse. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn zal tevens voor commentaar worden voorgelegd aan Patiëntenplatform Zeldzame Kankers.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module ‘Locoregionale behandeling met TACE of SIRT voor iCCA’ |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Implementatie
Inleiding
Dit plan is opgesteld ter bevordering van de implementatie van de richtlijn Galweg- en galblaascarcinoom. Voor het opstellen van dit plan is een inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het toepassen en naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijnwerkgroep een advies uitgebracht over het tijdspad voor implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die voor verschillende partijen ondernomen dienen te worden.
Werkwijze
De werkgroep heeft per aanbeveling geïnventariseerd:
• per wanneer de aanbeveling overal geïmplementeerd moet kunnen zijn;
• de verwachtte impact van implementatie van de aanbeveling op de zorgkosten;
• randvoorwaarden om de aanbeveling te kunnen implementeren;
• mogelijk barrières om de aanbeveling te kunnen implementeren;
• mogelijke acties om de implementatie van de aanbeveling te bevorderen;
• verantwoordelijke partij voor de te ondernemen acties.
Voor iedere aanbevelingen is nagedacht over de hierboven genoemde punten. Echter niet voor iedere aanbeveling kon ieder punt worden beantwoord. Er kan een onderscheid worden gemaakt tussen “sterk geformuleerde aanbevelingen” en “zwak geformuleerde aanbevelingen”. In het eerste geval doet de richtlijncommissie een duidelijke uitspraak over iets dat zeker wel of zeker niet gedaan moet worden. In het tweede geval wordt de aanbeveling minder zeker gesteld (bijvoorbeeld “Overweeg om …”) en wordt dus meer ruimte gelaten voor alternatieve opties. Voor “sterk geformuleerde aanbevelingen” zijn bovengenoemde punten in principe meer uitgewerkt dan voor de “zwak geformuleerde aanbevelingen”. Bij elke module is onderstaande tabel opgenomen.
|
Aanbeveling |
Tijdspad voor implementatie: 1 tot 3 jaar of > 3 jaar |
Verwacht effect op kosten |
Randvoorwaarden voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad) |
Mogelijke barrières voor implementatie1 |
Te ondernemen acties voor implementatie2 |
Verantwoordelijken voor acties3 |
Overige opmerkingen |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, et cetera.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Echter, aangezien de richtlijn vaak enkel wordt geautoriseerd door de (participerende) wetenschappelijke verenigingen is het aan de wetenschappelijke verenigingen om deze problemen bij de andere partijen aan te kaarten.
Implementatietermijnen
Voor “sterk geformuleerde aanbevelingen” geldt dat zij zo spoedig mogelijk geïmplementeerd dienen te worden. Voor de meeste “sterk geformuleerde aanbevelingen” betekent dat dat zij komend jaar direct geïmplementeerd moeten worden en dat per 2025 dus iedereen aan deze aanbevelingen dient te voldoen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een galweg- of galblaascarcinoom. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules (NVvH, 2013) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging en genodigde partijen tijdens de schriftelijke knelpuntenanalyse. De notulen van de tweede werkgroepvergadering waarin de resultaten van de schriftelijke knelpuntenanalyse zijn besproken zijn opgenomen als bijlage. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werden de conceptrichtlijnmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodules werden aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.