Spasmolytica (pepermuntolie, mebeverine, drotaverine, trimebutine, buscopan)
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit en veiligheid van spasmolytica bij kinderen met functionele buikpijn tussen 4 en 18 jaar?
Aanbeveling
Door de werkgroep wordt aanbevolen pepermuntolie te overwegen in de behandeling van functionele buikpijn.
Door de werkgroep wordt het gebruik van mebeverine geadviseerd in de behandeling van functionele buikpijn als andere non-farmacolgische en farmacologische therapieën niet effectief waren.
Door de werkgroep wordt het gebruik van drotaverine niet geadviseerd in de behandeling van functionele buikpijn.
Door de werkgroep wordt het gebruik van trimebutine niet geadviseerd in de behandeling van functionele buikpijn.
De werkgroep is van mening dat buscopan niet kan worden geadviseerd in de behandeling van functionele buikpijn.
Overwegingen
Pepermuntolie
Er zijn twee gerandomiseerde gecontroleerde studies naar de effectiviteit van pepermuntolie beschikbaar, welke van zeer lage kwaliteit zijn, uit kleine onderzoeksgroepen bestaan en een korte behandelperiode hebben. Het effect van pepermuntolie op de lange termijn bij kinderen onbekend. Onderzoeken bij volwassenen met PDS laten echter zien dat pepermuntolie effectief en veilig is in de behandeling van PDS.86,87 In Nederland is pepermuntolie geregistreerd als kruidengeneesmiddel (maagsapresistente capsule met 182mg pepermuntolie) voor kinderen vanaf 8 jaar en de samenstelling hiervan is nagenoeg gelijk aan de dosering uit de studie van Kline. Gezien deze overwegingen is de werkgroep van mening dat pepermuntolie overwogen kan worden in de behandeling van functionele buikpijn bij kinderen vanaf 8 jaar.
Mebeverine
Uit de studie van Pourmoghaddas blijkt dat mebeverine een veilige behandeloptie is voor kinderen met functionele buikpijn. De effectiviteit van mebeverine is wel nog onvoldoende bewezen. Deze studie is wel uitgevoerd met een lage dosis mebeverine (135 mg 2dd ipv 200 mg 2dd) en een korte behandelperiode van 4 weken.
Op dit moment is een grote dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar het effect van mebeverine gaande. In deze studie worden 284 kinderen geïncludeerd en gerandomiseerd tot dan wel placebo of mebeverine. Resultaten zijn nog niet gepubliceerd.
Bij volwassenen met PDS is mebeverine niet effectief gebleken. Een meta-analyse van 8 studies toont geen significante verbetering van algehele klachten of een verbetering van buikpijn na behandeling met mebeverine, vergeleken met placebo.88
Uit onderzoek is gebleken dat het placebo-effect bij kinderen met functionele buikpijn 41% bedraagt.89 In Nederland is Mebeverine (Duspatal) geregistreerd vanaf 10 jaar. Gezien bovenstaande overwegingen is de werkgroep van mening dat mebeverine kan worden geadviseerd in de behandeling van functionele buikpijn bij kinderen vanaf 10 jaar als andere non-farmacolgische en farmacologische therapieën niet effecief waren.
Drotaverine
Uit de studie van Narang blijkt dat drotaverine een veilige behandeloptie is voor kinderen met functionele buikpijn. Bewijs voor de effectiviteit bij kinderen met functionele buikpijn ontbreekt. Daarnaast is de kwaliteit van de studie laag, met een kleine sample size, gelimiteerde follow-up en korte behandelperiode. Het is in Nederland niet verkrijgbaar. Gezien deze overwegingen is de werkgroep van mening dat drotaverine niet kan worden geadviseerd in de behandeling van functionele buikpijn bij kinderen vanaf 8 jaar.
Trimebutine
Uit de studie van Karabulut blijkt dat trimebutine een veilige behandeloptie is voor kinderen met functionele buikpijn. Bewijs voor de effectiviteit van trimebutine bij kinderen met functionele buikpijn ontbreekt. Daarnaast is de kwaliteit van de studie over het algemeen laag, met een kleine sample size, gelimiteerde follow-up en korte behandelperiode. Het is niet in Nederland verkrijgbaar. Gezien deze overwegingen is de werkgroep van mening dat trimebutine niet kan worden geadviseerd in de behandeling van functionele buikpijn bij kinderen vanaf 8 jaar.
Buscopan
Er zijn geen studies bij kinderen. Een studie onder volwassenen met PDS-diarree laat een significante afname van buikpijn zien na het gebruik van buscopan (oraal 3dd 20mg of rectaal 1dd 30mg).90 Het effect werd niet waargenomen bij patiënten met PDS met obstipatie of patiënten met klachten van buikpijn en opgeblazen gevoel op de voorgrond. De studie bestaat echter uit kleine onderzoeksgroepen en is niet placebogecontroleerd.
Onderbouwing
Achtergrond
Omdat de exacte onderliggende pathofysiologische mechanismen van de verschillende buikpijnsyndromen niet bekend zijn, is de medische behandeling meestal symptomatisch. Het doel van de behandeling is het hervatten van dagelijkse activiteiten, zoals naar school gaan en buitenschoolse activiteiten ontplooien. De behandeling van functionele buikpijn bestaat voor een belangrijk gedeelte uit geruststelling en educatie over de aandoening aan zowel ouders als kind. Ouders worden geadviseerd niet actief over buikpijn te praten.79 Als onderdeel van de educatie dient er ook aandacht te zijn voor een gezond eetpatroon. Bij een derde van de kinderen blijven de klachten ondanks adequate uitleg en geruststelling op lange termijn bestaan.80 Bij deze kinderen kan een medicamenteuze behandeling overwogen worden. Zie het stroomdiagram in bijlage 1 als ondersteuning in de behandeling.
Conclusies
Very low |
Outcome measure: treatment success (as defined by the authors) Antispasmodic treatment (peppermint oil, mebeverine) leads to significantly more treatment success at study end in children aged 6-18 years old with FAP or IBS. |
Very low |
Outcome measure: treatment success (parental reporting of pain relief “Yes or No”) Trimebutine treatment leads to significantly more overall clinical recovery in children aged 8 – 17 years old with IBS. |
Very low |
Outcome measure: pain frequency and intensity Antispasmodic treatment (drotaverine and peppermint oil) leads to a significantly reduction in mean pain frequency and intensity in children aged 4-18 years old with FAPDs. |
Very low |
Outcome measure: withdrawal due to adverse events Antispasmodic treatement (drotaverine, peppermint oil, mebeverine) does not lead to a difference in the occurrence of withdrawals due to adverse events in children aged 4-18 years old with FAPDs. |
Low |
Outcome measure: school absence Antispasmodic treatment (drotaverine) leads to a significant reduction in school absence in children aged 4-12 years old with RAP. |
Algehele kwaliteit van bewijs* = zeer laag |
*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.
Samenvatting literatuur
Five RCTs (n = 495, age 4-18 years), of which two trials using peppermint oil and three using mebeverine, drotavarine or trimebutine met the pre‐specified inclusion criteria and were included.81–85
Primary outcomes
Treatment success
Three studies predefined the primary outcome ‘treatment success’. Karabulut et al84 reported overall clinical recovery, with 37/39 in the trimebutine group and 8/39 in the no treatment group (P < .0001). The study by Kline et al85 concluded that 71% (peppermint oil group) versus 43% (placebo group), respectively, reported improvements in the change of symptom scale (P < .001). Pourmoghaddas et al83 showed that treatment response was reported in 32/59 (41%) in the mebeverine group compared with 23/56 (30%) in the placebo group (P = 0.117). Asgarshirazi et al81 and Narang et al82 did not predefine treatment success.
Meta-analysis was only possible for two studies (n=165).83,85 Analysis found a significant difference in treatment success at study end between antispasmodics and placebo (RR 1.41, 95%CI 1.02 to 1.97, 2 studies, 165 participants; I2 = 0%; random-effects model, Figure 4C).
Pain frequency and intensity
Pain severity was reported by Kline et al.85 The mean severity of pain symptoms in the peppermint oil group was significantly lower than that in the placebo group (T [60] = 1.99, P < .03). Narang et al82 reported a significant reduction of pain episodes in the drotaverine group compared to the placebo group (10.3 (14) vs 21.6 (32.4), P = .01). The study by Asgarshirazi et al showed that improvement in pain severity in the peppermint oil group (3.11±1.36) was significantly better than in the Lactol (3.93±1.06, P = .373) and placebo (4.24±1.33, P = .001) group.81 Pain duration and frequency decreased significantly more in the peppermint oil group (respectively, 26.17±11.61 and 2.00±0.98) than the Lactol (respectively, 37.06±25.51, P = .012 and 2.34±0.87, P = .0001) and placebo group (respectively, 51.60±23.74, P = .0001 and 3.40±1.41, P = .0001).37
Withdrawal due to adverse events
Four studies (n=377) reported withdrawals due to adverse events.81–83,85 Narang et al82 reported one discontinuation due to urticaria in the drotaverine group, the study investigating mebeverine reported three withdrawals due to adverse events (drowsiness and nervousness (n=2), nausea (n=1)),83 and in the two peppermint oil studies,81,85 no patients discontinued the interventions due to adverse events.
Analysis in the occurrence of withdrawals due to adverse events found no difference when comparing antispasmodics and placebo or any other treatment (RR 4.61, 95%CI 0.53 to 39.96; 4 studies, 377 participants; I2 = 0%; random-effects model).81–83,85 Sensitivity analysis using a fixed effects model and analyzing just for antispasmodics found no change in this result.
Quality of evidence
Overall, 2 of the 5 studies (40%) were at high risk of bias in at least one domain.81,84 High risk of bias ratings were given for lack of blinding of participants and outcome assessors, incomplete outcome data and selective reporting. Two studies had low risk of bias across all domains.82,83
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 13-04-2022
Laatst geautoriseerd : 13-04-2022
Geplande herbeoordeling :
Modules van de richtlijn dienen elke 3 jaar gereviseerd te worden.
Algemene gegevens
De NHG standaard Buikpijn bij kinderen is leidend voor de huisartsen.
Chronische buikpijn is één van de meest voorkomende symptomen op de kinderleeftijd, met prevalentiecijfers in westerse landen die variëren van 9.9 tot 27.5%.4,5 In 2 tot 4% van de consulten bij de kinderarts is chronische buikpijn de reden van de komst.4 Bij ongeveer 90% van de kinderen die zich presenteren met buikpijn wordt geen organische oorzaak gevonden en is er dus sprake van een vorm van functionele buikpijn.8 De impact van functionele buikpijn op het leven van deze kinderen en hun families kan aanzienlijk zijn; de kwaliteit van leven is gemiddeld slechter dan die van gezonde kinderen en vergelijkbaar met die van kinderen met een inflammatoire darmziekte.9,10 Daarnaast leidt chronische buikpijn vaak tot een hoge mate van schoolverzuim en zijn de kosten van gebruik van gezondheidszorg aanzienlijk.11 Ook hebben adolescenten met chronische buikpijn een verhoogd risico op het ontwikkelen van een depressie of angststoornis.12,13 De laatste decennia zijn er veel nieuwe ontwikkelingen op het gebied van functionele buikpijn vooral op het gebied van diagnostische criteria en behandeling. De praktische toepasbaarheid ervan in de Nederlandse situatie is echter niet altijd duidelijk. Er is dan ook behoefte aan een up to date evidence-based richtlijn met als uiteindelijk doel een uniform beleid rondom kinderen met functionele buikpijn.
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden
Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Het doel van deze richtlijn is te komen tot een betere herkenning, optimalisering van de diagnostiek en behandeling van kinderen met functionele buikpijn van 4 tot 18 jaar. De richtlijn kan dienen als ondersteuning in het besluitvormingsproces, moet leiden tot een verbetering van de kwaliteit en doelmatigheid van het medisch handelen en moet meer uniformiteit in de praktijkvoering teweegbrengen. De aanbevelingen die in de richtlijn staan vermeld, zijn te vertalen naar lokale protocollen die zijn toegespitst op de plaatselijke situatie. De behandelaar heeft de autonomie om, wanneer hij/zij dat nodig acht, beargumenteerd van de geformuleerde richtlijn af te wijken.
De richtlijn is geschreven voor alle behandelaren die te maken hebben met deze groep kinderen in zowel de eerste-, tweede-, als derdelijnsgezondheidszorg. Het doel van deze richtlijn is te komen tot een betere herkenning, optimalisering van de diagnostiek en behandeling van kinderen met functionele buikpijn van 4 tot 18 jaar. Om hierover gefundeerde aanbevelingen te kunnen doen, wordt een samenvatting gegeven van de wetenschappelijke stand van zaken en kennis uit de praktijk betreffende functionele buikpijn bij kinderen volgens de methode van evidence-based richtlijnontwikkeling.14 De richtlijn kan dienen als ondersteuning in het besluitvormingsproces, moet leiden tot een verbetering van de kwaliteit en doelmatigheid van het medisch handelen en moet meer uniformiteit in de praktijkvoering teweegbrengen. De aanbevelingen die in de richtlijn staan vermeld, zijn te vertalen naar lokale protocollen die zijn toegespitst op de plaatselijke situatie. De behandelaar heeft de autonomie om, wanneer hij/zij dat nodig acht, beargumenteerd van de geformuleerde richtlijn af te wijken.
De doelgroep omvat kinderen tussen de 4 en 18 jaar met functionele buikpijn.
Samenstelling werkgroep
Samenstelling kernwerkgroep (2020)
Mw. Dr. M.M. Tabbers, projectleider
NVK-sectie kindermaag, -darm, -leverziekten (MDL)
Mw. Drs. R. Rexwinkel
Klinisch epidemioloog, onderzoeker kindergeneeskunde, Emma Kinderziekenhuis Amsterdam UMC
Mw. Drs. C.M.A. de Bruijn
Arts-onderzoeker kindergeneeskunde, Emma Kinderziekenhuis Amsterdam UMC
In samenwerking met: Prof Morris Gordon and Vasiliki Sinopoulou, Cochrane Gut Group
Samenstelling werkgroep (2020)
NVK-sectie kinder-MDL: Dhr. Prof. dr. M.A. Benninga,
NVK: Mw. dr. A.M. Vlieger
NHG: Mw. Prof. dr. M.Y. Berger
NBVH: Mw. C. Frankenhuis
NVAVG: Mw. E. de Vreugt-Gronloh
NVZA: Dhr. Dr. P.G.J. ter Horst
AJN: Mw. Drs. R. van Riemsdijk
K&Z: Mw. R. Uitzinger
V & VN: Mw. M. Landman
LVMP: Mw. A.J.F. Lankamp
De werkgroep is multidisciplinair samengesteld: zoveel mogelijk beoefenaars uit uiteenlopende disciplines, betrokken bij diagnostiek en behandeling van functionele buikpijn bij kinderen in de eerste, tweede en derde lijn, zijn verzocht te participeren, als ook vertegenwoordigers vanuit patiëntenverenigingen. Leden van de werkgroep werden via de betreffende (wetenschappelijke) verenigingen verzocht zitting te nemen in de werkgroep op grond van hun persoonlijke expertise en/of affiniteit met het onderwerp.
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie hebben aangegeven. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.
Inbreng patiëntenperspectief
Het perspectief van patiënten wat betreft de zorg rondom functionele buikpijn vormt een waardevolle aanvulling bij de totstandkoming van een richtlijn over functionele buikpijn bij kinderen. Er is geen patiëntenvereniging voor kinderen met chronische buikpijn. Daarom hebben wij zelf een focusgroeponderzoek verricht, waarin de belangen van ouders en patiënten over de begeleiding en behandeling van functionele buikpijn werden geïnventariseerd. Uit het focusgroeponderzoek kwam naar voren dat de pijn en beperkingen in het dagelijks leven door de patiënt als belangrijkste probleem wordt ervaren. Ouders gaven machteloosheid en het niet weten hoe om te gaan met de buikpijn van hun kind aan als grootste probleem. Als belangrijkste doel van de behandeling geven zowel patiënten als ouders aan dat behandeling gericht moet zijn op pijnvermindering. De uitkomsten van het focusgroeponderzoek zijn als bijlage toegevoegd bij deze richtlijn (bijlage 6.8). Daarnaast is bij de update gebruik gemaakt van de uitkomstmaten afkomstig uit de internationaal ontwikkelde core outcome set. Hier waren zowel zorgverleners, ouders als kinderen met functionele buikpijn bij betrokken.25
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en via de website van de NVK en via de Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specilaisten elektronisch beschikbaar gesteld. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen zijn de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Op www.thuisarts.nl zal voor patiënten informatie over de richtlijn te vinden zijn.
Werkwijze
De ontwikkeling van de richtlijn functionele buikpijn bij kinderen is gefinancierd door Stichting
Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten. Gedurende de periode september 2013 tot maart 2015 is aan de ontwikkeling van deze richtlijn gewerkt door leden van de (kern)werkgroep. De update van de richtlijn vond plaats van april 2020 tot december 2021. Beide keren werd door de leden van de werkgroep een knelpuntenanalyse uitgevoerd om de huidige werkwijze ten aanzien van de diagnostiek en behandeling bij functionele buikpijn in Nederland in kaart te brengen. Op basis van de resultaten van de knelpuntenanalyse werden met de werkgroep de uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens werd volgens de methode van Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) of de GRADE methode per vraag een uitgebreid literatuuronderzoek verricht.
Literatuuronderzoek
In eerste instantie werd gezocht naar evidence-based richtlijnen. Hierbij werd gebruik gemaakt de volgende databases: SUMSEARCH, Clinical evidence van BMJ, Scottish Intercollegiate Guidelines Network en de TRIP DATABASE. Inclusiecriteria waren als volgt: 1) het betreft een evidence-based richtlijn of practical guideline, waarbij minimaal één zoekstrategie hoe naar evidence is gezocht vermeld dient te zijn, 2) de populatie betreft kinderen van 4-18 jaar of aparte aanbevelingen voor kinderen dienen te zijn opgenomen in het geval het een richtlijn voor volwassen patiënten betreft, 3) de richtlijn moet gaan over functionele buikpijn, 4) het jaar van publicatie tot juni 2013, bij de update was het jaar van publicatie tot februari 2021.
De gevonden richtlijnen werden op kwaliteit beoordeeld door de kernwerkgroepleden met behulp van het AGREE-instrument. Wanneer er een valide richtlijn werd gevonden werd de evidence uit de richtlijn gebruikt om de vragen te beantwoorden. De met AGREE vastgestelde domeinscores werden gebruikt als houvast voor de beoordeling van de richtlijn.
Wanneer er geen geschikte richtlijn werd gevonden, werd gezocht naar systematische literatuuroverzichten in Medline en Embase. Details over zoekstrategie en in- en exclusiecriteria per populatie, interventie, controle en uitkomst (PICO) zijn op te vragen bij de NVK. Ook de systematische reviews werden op inhoudelijke en methodologische kwaliteit beoordeeld door de kernwerkgroepleden. Vervolgens werd naar aanvullende originele studies gezocht vanaf het moment waar de zoekactie in de review eindigde. Aan elk geselecteerd artikel werd een mate van bewijskracht toegekend volgens onderstaande tabel 1a. Alleen literatuur die voldoende valide en toepasbaar was, werd meegenomen in de richtlijn.
Tabel 1a. Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht:
A1 |
Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van de afzonderlijke onderzoeken consistent zijn |
A2 |
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang en consistentie |
B |
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohort-onderzoek, patiënt-controle-onderzoek) |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
Het wetenschappelijk materiaal werd samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs werd weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd (tabel 1b):
Tabel 1b. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie
ten grondslag liggend bewijs
1 |
Gebaseerd op 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
2 |
Gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
3 |
Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B, of op onderzoek van niveau C |
4 |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
Voor drie vragen was het echter niet mogelijk om door middel van literatuuronderzoek volgens de bovenstaande EBRO methode op systematische wijze de antwoorden te zoeken, namelijk voor uitgangsvraag 1 (definitie), uitgangsvraag 2 (alarmsymptomen), uitgangsvraag 3 (diagnostiek) en uitgangsvraag 7 (verwijzing). De formulering van de conclusie ter beantwoording van deze vragen is tot stand gekomen op basis van consensus binnen de werkgroep.
De therapeutische uitgangsvragen 4 (medicamenteuze behandeling) en 5 (niet-medicamenteuze behandeling) zijn beantwoord met de GRADE methode, waarbij het niveau van bewijskracht is samengevat per uitkomstmaat.
Beoordeling artikelen met GRADE: therapeutische uitgangsvragen 4 en 5
De GRADE methode heeft als doel om de kwaliteit van evidence transparant weer te geven. Aan het begin van het richtlijntraject werden uitkomstmaten gedefinieerd. Resultaten werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. De gekozen uitkomstmaten zijn overeenkomstig de internationaal ontwikkelde core outcome set: pain intensity, pain frequency, quality of life, school attendance, anxiety/depression, adequate relief, defecation pattern (disease specific, IBS) and adverse events.25 Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met bevindingen (“summary of findings”) en een tabel met de beoordeling van het bewijs (“GRADE evidence profile”) gemaakt. Deze tabellen zijn per uitgangsvraag te vinden in bijlage 6.4.
GRADE kent vier niveaus: ‘high’, ‘moderate’, ‘low’ en ‘very low’. Per uitkomstmaat werd voor de kwaliteit van het bewijs met behulp van GRADE-pro een GRADE niveau toegekend.
‘High’ ofwel ‘hoog’:
Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘high’ ofwel ‘hoog’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek de schatting van de uitkomst zal veranderen. Met andere woorden, er is veel vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.
‘Moderate’ ofwel ‘matig’:
Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘moderate’ ofwel ‘matig’ geclassifi-ceerd werd, wil dit zeggen dat het waarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek effect heeft op het vertrouwen in de schatting van de uitkomst en zou de schatting van de uitkomst kunnen
veranderen. Met andere woorden, er is matig vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.
‘Low’ ofwel ‘laag’:
Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘low’ ofwel ‘laag’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het heel waarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek effect heeft op het ver-trouwen in de schatting van de uitkomst en zal deze schatting waarschijnlijk veranderen. Met andere woorden, er is beperkt vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.
‘Very low’ ofwel ‘zeer laag’:
Een ‘very low’ ofwel ‘zeer lage’ classificatie wil zeggen dat er veel onzekerheid is over de juistheid van de uitkomst.
De onderzoeksopzet is een belangrijke factor binnen GRADE. Gerandomiseerde en gecon-troleerde studies krijgen daarom in beginsel de kwalificatie ‘hoog’. Er zijn vijf factoren die kunnen zorgen voor een lagere kwalificatie:
1. Beperkingen in de onderzoeksopzet.
2. Inconsistentie: onverklaarde heterogeniteit van de resultaten.
3. Indirectheid: PICO waarop de evidence gebaseerd is wijken op een of meer punten af van de PICO die men wil onderzoeken. Ook het gebruik van surrogaatmarkers valt onder indirectheid.
4. Imprecisie: wijde betrouwbaarheidsintervallen rond een geschat effect duiden op onze-kerheid in de grootte van het effect. Er is sprake van imprecisie bij een te kleine steekproef (lage statistische power), weinig gebeurtenissen (events) en een betrouwbaarheidsinterval (BI) dat wel statistisch significant is maar, zowel in het gebied van klinische relevantie als in het gebied van een verwaarloosbaar effect ligt.
5. Publicatiebias.
Observationele studies daarentegen krijgen in beginsel de kwalificatie ‘laag’. Er zijn drie fac-toren die kunnen zorgen voor een hogere kwalificatie:
1. Groot effect.
2. Aanwezigheid van dosisresponsrelatie.
3. Confounding die het werkelijke effect onderschat of een in werkelijkheid niet bestaand effect overschat.
Iedere beperkende (of bevorderende) factor kan leiden tot het verlagen (of verhogen) van de classificatie met een of twee niveaus. Indien de resultaten niet gepoold konden worden, werd volstaan met een globale inschatting van de kwaliteit van de onderliggende bewijslast. Voor een uitgebreidere beschrijving van GRADE verwijzen we naar www.gradeworkinggroup.org en het artikel van Guyatt.26
Totstandkoming van de aanbevelingen
Tijdens de vergaderingen van de werkgroep werd de evidence in de context van de dage-lijkse praktijk besproken en werden de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties afgewogen. Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere factoren van belang, bijvoorbeeld: patiënten voorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequen-ties, veiligheid of kosten. Deze aspecten vallen onder het kopje “overige overwegingen”. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs uit de literatuur in combinatie met deze aspecten.
De aanbevelingen zijn onder te verdelen in:
De werkgroep beveelt een interventie aan
Dit betekent dat de werkgroep van mening is dat het beschikbare bewijs voldoende sterk is, alleen, of in combinatie met andere aspecten zoals hierboven benoemd, om te concluderen dat deze interventie zeker genoeg een positief effect oplevert voor de patiënt om aanbeveling te rechtvaardigen.
De werkgroep adviseert een interventie
Dit betekent dat de werkgroep van mening is dat het beschikbare bewijs, alleen, of in combinatie met andere aspecten zoals hierboven benoemd, matig/zwak is. De werkgroep is echter van mening dat wel kan worden geconcludeerd dat deze interventie waarschijnlijk een positief effect oplevert voor de patiënt om aanbeveling te rechtvaardigen.
De werkgroep kan een interventie niet aanbevelen
Dit betekent dat de werkgroep van mening is dat er onvoldoende bewijs of overige aspecten zijn om zeker genoeg te zijn dat de interventie een positief effect oplevert voor de patiënt. Er is echter ook onvoldoende bewijs om de interventie af te raden.
De werkgroep raadt de interventie af
Dit betekent dat er ofwel in de ogen van de werkgroep voldoende bewijs is dat de interventie niet het beoogde effect zal opleveren, ofwel dat het effect onvoldoende bewezen is en de (potentiële) nadelen/bijwerkingen van de interventie niet opwegen tegen de kans op effect.