Uitgangsvraag

  1. Wat is de diagnostische waarde van het bepalen van ontstekingsparameters bij een verdenking op een fractuur-gerelateerde infectie (FRI)?
  2. Wat is het nut van het bepalen van ontstekingsparameters om het effect van behandeling van een FRI te monitoren?

Aanbeveling

Ontstekingsparameters maken geen deel uit van diagnostische criteria voor FRI.

 

Ontstekingsparameters die bij aanvang van de behandeling van FRI verhoogd zijn, kunnen gebruikt worden bij het monitoren van de behandeling.

Inleiding

Voor het stellen van de diagnose FRI kan naast klinische symptomen, beeldvormende technieken en microbiologische diagnostiek, gebruik gemaakt worden van de bepaling van ontstekingsparameters. De meest gebruikte ontstekingsparameters zijn het aantal leukocyten, BSE en CRP in serum. Recent is ook procalcitonine beschikbaar gekomen in een aantal ziekenhuizen. De vraag is: welke waarde hebben deze ontstekingsparameters in het differentiëren tussen wel en geen infectie?

 

Daarnaast zal het effect van de behandeling van een FRI moeten worden gemonitord. De vraag is: welke waarde hebben ontstekingsparameters in het monitoren van het effect van behandeling?

Conclusies

BSE

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat de diagnostische waarde is van een verhoogde bloedbezinkingssnelheid (BSE >30 mm/h) bij het diagnosticeren van FRI.

 

Bronnen (Gittings, 2016; Yang 2016)

 

CRP

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat de diagnostische waarde is van een verhoogde CRP-waarde (>1 mg/dL) bij het diagnosticeren van FRI.

 

Bronnen (Gittings, 2016; Yang 2016)

 

Leukocytengetal

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat de diagnostische waarde is van het leukocytengetal bij het diagnosticeren van FRI.

 

Bronnen (Yang, 2016)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studie

In de literatuuranalyse zijn 2 studies opgenomen. Een retrospectieve cohortstudie van Gittings (2016) met 33 patiënten onderzocht patiënten die conversie ondergingen voor totale heuparthroplastiek. In totaal waren er 6 patiënten (18%) met een infectie van de interne fixatieimplantaten en werden CRP en bezinking (BSE) onderzocht als risicofactoren. De gemiddelde leeftijd was 55 jaar en de gemiddelde BMI was 27,7 kg/m2 (Gittings, 2016).

 

Yang (2016), onderzocht in een retrospectieve cohort 184 patiënten (130 mannen en 54 vrouwen) tussen de 16 en 79 jaar. Patiënten met een gestoorde botgenezing (malunion, delayed union of non-union) na een osteosynthese van een fractuur werden geïncludeerd. Als referentietest werden klinische criteria gebruikt om infectie aan te tonen. Op basis van deze klinische data en follow-up werden patiënten ingedeeld in de infectiegroep (n=96) of controlegroep (n=88). De follow-up periode bedroeg 6 maanden om potentiële infecties in de controlegroep uit te sluiten.

 

Het primaire doel van de studie was het bepalen van de diagnostische accuratesse van een bot-scintigrafie in het detecteren van infectie bij een gestoorde botgenezing na interne fixatie. Daarnaast werden bij alle patiënten de volgende lab-bepalingen uitgevoerd: BSE, CRP en leukocytengetal waarvan tevens de diagnostische accuratesse gerapporteerd werd.

 

Resultaten

Bezinking (BSE)

Gittings (2016) vond dat een verhoogde preoperatieve BSE-waardes (>30 mm/h) significant geassocieerd is met een infectie van de interne fixatieimplantaten (OR: 27,7 (95%CI 1,1 tot 705,9); p=0,04). De oppervlakte onder de ROC-curve (Area Under the ROC Curve of AUC) was 0,89 (95% CI 0,78 tot 1,00), de sensitiviteit was 100% en de specificiteit was 85% (Gittings, 2016).

 

Yang (2016) beschrijft de diagnostische accuratesse van een BSE-bepaling met een sensitiviteit van 47,9%, specificiteit van 81,8% en een oppervlakte onder de ROC-curve van 0,69 in het detecteren van infectie.

 

CRP

Verhoogde preoperatieve CRP-waardes (>1 mg/dL) waren niet significant geassocieerd met een infectie van de interne fixatieimplantaten (OR 3,5 (95%CI 0,2 tot 51,2); p= 0,37). De AUC was 0,89 (95% CI 0,78 tot 1,00), de sensitiviteit voor een verhoogde CRP-waarde van >0,7 mg/dL was 100% en de specificiteit was 81% (Gittings, 2016).

 

Yang (2016) beschrijft de diagnostische accuratesse van een CRP-bepaling met een sensitiviteit van 68,8%, specificiteit van 81,8% en een oppervlakte onder de ROC-curve van 0,77 in het detecteren van infectie.

 

Leukocytengetal

Yang (2016) beschrijft de diagnostische accuratesse van het leukocytengetal met een sensitiviteit van 37,5%, specificiteit van 84,1% en een oppervlakte onder de ROC-curve van 0,67 in het detecteren van infectie bij gestoorde botgenezing na osteosynthese en het detecteren van infectie bij malunion of nonunion fracturen na interne fixatie.

 

Procalcitonine

Er was geen literatuur beschikbaar over procalcitonine bepalingen voor evaluatie van de diagnostische accuratesse van infectie bij patiënten met een chirurgische en/of antibiotische behandelde FRI.

 

Bewijskracht van de literatuur

BSE

De bewijskracht voor accuratesse van BSE is gestart als ‘hoog’. Echter, gezien de beperkingen in de studieopzet waaronder het ontbreken van een goede referentietest en de aanzienlijke inconsistentie in resultaten tussen de studies, is de bewijskracht met drie niveaus verlaagd naar ‘zeer laag’.

 

CRP

De bewijskracht voor accuratesse van CRP is gestart als ‘hoog’. De bewijskracht is met drie niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (niet-representatieve steekproef), de aanzienlijke inconsistentie in resultaten tussen de studies en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Leukocytengetal

De bewijskracht voor accuratesse is gestart als ‘hoog’. De bewijskracht leukocyten is met drie niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (referentietest) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

 

1. Welke infectieparameters (bezinking (BSE), C-reactive proteine (CRP), leucocytose, procalcitonine, interleukines (cytokines) en klinische symptomen voorspellen een FRI?

 

P: patiënten met een verdenking op een FRI;

I: bezinking (BSE), C-reactive proteine (CRP), leucocytose, procalcitonine, interleukines (cytokines), klinische symptomen;

C: niet van toepassing;

O: infectie na osteosynthese.

 

2. Wat is de diagnostische accuratesse van bezinking (BSE), C-reactive proteine (CRP), het leucocytengetal of het procalcitonine voor het monitoren van het behandeleffect na een FRI?

 

P: patiënten met een chirurgische en/of antibiotische behandelde FRIe;

I: bezinking (BSE), C-reactive proteine (CRP), het leucocytengetal of het procalcitonine;

C: andere infectieparameter of microbiologie of klinische follow-up;

O: diagnosis, wel/geen infectie na FU van één jaar, accuratessematen.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s, vergelijkend observationeel en prognostisch onderzoek gericht op de voorspellers van een infectie na osteosynthese. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 379 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: de full-tekst artikelen moesten beschikbaar zijn in het Engels of Nederlands; het moest prognostisch onderzoek, primair (origineel) vergelijkend onderzoek of systematische reviews betreffen; en de artikelen moesten onderzoek beschrijven naar patiënten bij wie infectieparameters en/of klinische symptomen werden beschreven die een infectie voorspellen gerelateerd aan osteosynthesemateriaal overeenkomstig de hiervoor gespecificeerde zoekvraag.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie acht studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en twee studies definitief geselecteerd.

 

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. (Gittings, 2016; Yang, 2016). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in een evidence-tabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabel.

Referenties

  1. Gittings DJ, Courtney PM, Ashley BS, et al. Diagnosing Infection in Patients Undergoing Conversion of Prior Internal Fixation to Total Hip Arthroplasty. J Arthroplasty. 2017;32(1):241-245. doi:10.1016/ j.arth.2016.06.047. Epub 2016 Jul 6. PubMed PMID: 27503694.
  2. Parvizi J, Jacovides C, Zmistowski B, et al. Definition of periprosthetic joint infection: is there a consensus? Clin Orthop Relat Res. 2011;469(11):3022-30. PubMed PMID: 21751038.
  3. Tande AJ, Patel R. Prosthetic joint infection. Clin Microbiol Rev. 2014;27(2):302-45. PubMed PMID: 24696437.
  4. Yang F, Yang Z, Feng J, et al. Three phase bone scintigraphy with (99m)Tc-MDP and serological indices in detecting infection after internal fixation in malunion or nonunion traumatic fractures. Hellenic J Nucl Med. 2016;19(2):130-4.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Gittings, 2017

Type of study:

retrospective cohort study

 

Setting:

Single hospital

 

Country: USA

 

Source of funding:

Not reported

 

One or more of the authors of this paper have disclosed potential or pertinent conflicts of interest, which may include receipt of payment, either direct or indirect,

institutional support, or association with an entity in the biomedical field which may be perceived to have potential conflict of interest with this work.

Inclusion criteria:

Patients who under-went conversion of prior internal fixation to THA (total hip arthroplasty)

 

Exclusion criteria: if they did not have prior implants at the time of surgery, were less than 18 years old, or did not have complete labora-tory data for infection.

 

N=33

 

Mean age: 55

 

Sex: 52% male

 

Mean BMI: 27.7

 

Type of prior surgery:

Intramedullary nail n=9 (26%)

Acetabular ORIF n=8 (23%)

SCFE n=2 (6%)

Proximal femur ORIF n=6 (17%)

Percutaneous screws n=10 (28%)

CRP rate (normal range 0-0.8

mg/dl)

ESR rate (normal range 0-20mm/h)

 

Elevated CRP >1 mg/dL

Elevated ESR >30 mm/h

 

Mean follow-up of 1 year (range 2-30 months).

 

One patient was lost to follow-up at 2 months. All other patients in were monitored for a minimum of 3 months for earlyonset prosthetic joint infection

 

Infected: n=6 (18%)

Mean preoperative ESR = 41.6 mm/h

Mean preoperative CRP = 2.0 mg/dL

Noninfected n=27 (72%)

Mean preoperative ESR = 19.3 mm/h

Mean preoperative CRP = 1.3 mg/dL

Both infected vs non-infected p<0.01

 

Multivariate analysis:

Elevated ESR >30mm/h

OR:27.7 (95%CI 1.1-705.9); p=0.04

Elevated CRP >1 mg/dl

OR 3.5 (95%CI 0.2-51.2); p= 0.37

 

ESR: AUC: 0.89 (95% CI 0.78-1.00)

CRP: AUC: 0.89 (95% CI 0.78-1.00)

 

CRP > 0.7 mg/dL

Sensititvity:100%

Specificity: 81%

 

ESR > 30 mm/hr

Sensititvity:100%

Specificity: 85%

 

Elevated CRP or ESR

Sensititvity:100%

Specificity: 77%

 

Elevated CRP and ESR

Sensititvity:83%

Specificity: 88%

 

Yang, 2016

Type of study[1]: retrospective study

 

Setting: hospital

 

Country: China

 

Conflicts of interest: none

 

Inclusion criteria:

internal fixation surgery after traumatic fracture, clinical manifestation of fracture malunion, non-union or delayed union after internal fixation, no further healing tendency within 3 mo, clear visible fracture line, or excessive anterior or posterior tilt combined with shortening of the long bone, or bone end hardening or signs of bone end atrophy by X-rays or fake joint shown in X-ray.

 

Exclusion criteria: patients who underwent joint replacement after traumatic fracture, patients who received debridement or antibiotic therapy before diagnosis of bone infection, if the bolus injection failed and blood flow phase unavailable.

 

N=184

Infection group: n=96

Control group: n=88

 

Median age: 39yrs, inclusion in age range of 16-79 yrs

 

Sex, M:F, N:

130 : 54

 

Describe index test:

ESR

CRP

White blood cell count

 

 

Cut-off point(s):

Not reported.

 

Describe reference test[2]:

Clinical diagnosis

 

Cut-off point(s): not reported.

Based on follow-up results and clinical data, patients were divided into the infection and control group.

 

Time between the index test and reference test: unclear.

 

Follow-up period: 6 months to eliminate potential infection in the control group.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available)3:

 

ESR (bezinking BSE)

Sensitivity: 47.9%

Specificity: 81.8%

Accuracy: 64.1%

Area ROC: 0.690

 

CRP

Sensitivity: 68.8%

Specificity: 81.8%

Accuracy: 75.0%

Area ROC: 0.772

 

White blood cell count

Sensitivity: 37.5%

Specificity: 84.1%

Accuracy: 59.8%

Area ROC: 0.667

 

Table of quality assessment – prognostic studies

(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A; Wells G; Richardson WS; Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidencebased Medicine Working Group. JAMA,272:234-7

Study reference

 

(first author, year of publication)

Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?

 

(yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?

 

(yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?

 

 (yes/no/unclear)

Level of evidence

 

 

Gittings, 2017

No

Yes

Yes

Yes

Yes

Unclear

B

A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2.

A2: Prospective inception cohort* (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up.

B: Prospective cohort* but not fulfilling all criteria for category-A2, retrospective cohort study or, case-control study, or cross-sectional study.

C: Non-comparative study.

* untreated controls from a RCT can also be considered as a cohort.

 

Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)

Study reference

Patient selection

 

Index test

Reference standard

Flow and timing

Comments with respect to applicability

Yang, 2016

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

No

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

No

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Unclear

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

No

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: UNCLEAR

 


[1] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer et al., 1999)

[2] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.

3 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).

Overwegingen

Al in de 1ste eeuw voor Christus beschreef Celsus (circa 25 voor Chr.) de klassieke klinische verschijnselen van een ontsteking: dolor, calor, tumor en rubor. In de 19de eeuw voegde de patholoog Rudolf Virchow een 5de ontstekingskenmerk toe: functio laesa. Deze ontstekingsverschijnselen zijn een reactie op schade van weefsels.

 

Verhoogde inflammatieparameters in de vroege postoperatieve periode kunnen uiting zijn van zowel een normale inflammatoire respons gerelateerd aan de weefselschade ten gevolge van de fractuur, het bijkomende genezingsproces en de verrichte chirurgische procedure als van infectie. Derhalve is de werkgroep van mening dat de waarde van inflammatieparameters beperkt is om te differentiëren tussen wel of geen FRI. Bovendien is het klinisch beeld van een vroege FRI meestal wel duidelijk.

 

Echter, in de klinische praktijk worden inflammatieparameters als BSE, CRP en leukocytengetal vaak bepaald als onderdeel van het standaard bloedonderzoek bij patiënten met klachten die kunnen passen bij een infectie. In de gewrichtsprothese-infectieliteratuur zijn er potentiële afkapwaarden voor inflammatieparameters beschreven om in de postoperatieve periode te kunnen differentiëren tussen wel of geen infectie (Tande, 2014). De werkgroep is van mening dat er te weinig onderbouwing is om diezelfde afkapwaarden te kunnen toepassen bij een verdenking op een vroege FRI.

 

Een verhoogde waarde van CRP en BSE is opgenomen als ondersteunend bewijs voor de diagnose gewrichtsprotheseinfectie in verschillende richtlijnen (Parvizi, 2011). De werkgroep is van mening dat bij een verdenking op een FRI een (discrepante) verhoging van de inflammatieparameters in de richting van een infectie wijst, mits eventuele andere oorzaken - zoals een ander focus of auto-immuunziekten - uitgesloten zijn. Lage inflammatieparameters verlagen de a priori kans op een infectie, maar sluiten een infectie niet uit. Immers, in veel gevallen van een FRI zijn er, in tegenstelling tot een wekedeleninfectie, alleen lokale ontstekingsverschijnselen, welke gepaard gaan met een geringe systemische reactie. Klinische symptomen zoals koorts en ernstige sepsis worden in feite maar weinig gezien.

 

Er is geen literatuur geïdentificeerd waarin de diagnostische accuratesse van inflammatieparameters voor het monitoren van het behandeleffect na een FRI onderzocht is. Klinische symptomen en eventueel beeldvorming zijn leidend in het bepalen of de behandeling voldoende effectief is. Daarnaast is de werkgroep van mening dat inflammatieparameters een rol kunnen spelen. Een daling van inflammatieparameters (danwel een lagere waarde) kan wijzen op een gunstig effect. Een stijging van inflammatieparameters (ofwel onverwacht hoge inflammatieparameters ten opzichte van de postoperatieve termijn) kan wijzen op een onvoldoende gecontroleerde FRI. Daarom acht de werkgroep het bepalen van inflammatieparameters zinvol (zie de module Antimicrobiële therapie) voor het evalueren van de respons op de behandeling van een FRI.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-12-2018

Laatst geautoriseerd : 14-12-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met een fractuur-gerelateerde infectie (FRI).

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met FRI’s.

 

De richtlijn geldt voor patiënten met een acute FRI of met de verdenking op een chronische FRI.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten een FRI te maken hebben.

 

Werkgroep

  • Dr. M.F. Termaat, traumachirurg, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NVvH, voorzitter
  • Drs. V.M. de Jong, traumachirurg, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medische Centra locatie AMC te Amsterdam, NVvH, vicevoorzitter
  • Dr. J.A.P. Geurts, orthopedisch chirurg, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum te Maastricht, NOV
  • Dr. A.W.J.M. Glaudemans, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen, NVNG
  • Drs. G.A.M. Govaert, traumachirurg, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum te Utrecht, NVvH
  • Dr. T. de Jong, plastisch chirurg in opleiding, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVvP
  • Dr. P. Joosse, traumachirurg, werkzaam in het Noordwest ziekenhuisgroep te Alkmaar en Rode Kruis Ziekenhuis te Beverwijk, NVvH
  • Drs. J. Overbosch, radioloog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen, NVvR
  • Drs. H. Scheper, internist-infectioloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NIV
  • Dr. I.J.B. Spijkerman, arts-microbioloog, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medische Centra locatie AMC te Amsterdam, NVMM

 

Wij bedanken dr. A. Reuwer, arts-microbioloog in opleiding, werkzaam in het Amphia ziekenhuis te Breda en Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg en dr. P. Croughs, arts-microbioloog in het Erasmus MC te Rotterdam die onder leiding van dr. I.J.B. Spijkerman een belangrijke bijdrage hebben geleverd aan de modules Ontstekingsparameters, Microbiologisch/pathologisch onderzoek en Antimicrobiële therapie van deze richtlijn.

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. W.A. van Enst, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • H. Kooijmans MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Geurts

Orthopedisch chirurg

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Glaudemans

Nucleair geneeskundige

Voorzitter Infection and Inflammation Committee European Association of Nuclear Medicine sinds 2018 daarvoor member, onbetaald

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Govaert

Traumachirurg

Bestuurslid Nederlandse Vereniging voor Traumachirurgie (NVT), onbetaald

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Enst, van

Senior-Adviseur

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Jong, de V.M.

Traumachirurg

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Jong, de T.

Plastisch chirurg I.O.

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Joosse

Traumachirurg

Lid commissie Uitkomst van Zorg (Nederlandse Vereniging voor Traumachirurgie, NVT) onbetaald

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Kooijmans

Adviseur

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Overbosch

Radioloog

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Reuwer

Arts-microbioloog I.O.

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Scheper

Internist-infectioloog

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Spijkerman

Arts-microbioloog

Lid van de Regieraad van de Werkgroep Infectiepreventie (onbetaald)

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Termaat

Traumachirurg

Geen

Geen (relevante) gemengde belangen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een focusgroep. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidencebased richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, Nederlandse Orthopaedische Vereniging, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, Kenniscentrum Wondzorg, Nefemed, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen Nice en Sign richtlijnen, systematische reviews via Medline (OVID). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases.

 

De richtlijnen van Centers for Disease Control (CDC) en European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) hebben een definitie beschreven voor chirurgische wondinfecties (Berríos-Torres, 2017), echter deze is niet geschikt voor de patiënten met fracturen. Derhalve is recentelijk door middel van een internationale consensusmeeting een nieuwe definitie vastgesteld voor deze patiëntengroep; Fractuur-gerelateerde infectie (Fracture-Related Infection (FRI)) (Metsemakers, 2017). Deze definitie wordt gebruikt in de teksten van de richtlijn. Echter omdat deze definitie zeer recentelijk is geïntroduceerd was deze niet geschikt voor de literatuur zoekopdrachten. Hiervoor zijn beschrijvende MESH-termen gebruikt welke overeenkomen met de zoekresultaten voor FRI.

 

Naast het zoeken in elektronische databases werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zal de conceptrichtlijn aangepast worden en definitief vastgesteld door de werkgroep. Daarna zal de autorisatiefase volgen.

 

Literatuur

Berríos-Torres SI, Umscheid CA, Bratzler DW, et al. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Centers for Disease Control and Prevention Guideline for the Prevention of Surgical Site Infection. JAMA Surg. 2017;152(8):784-791. PMID: 28467526.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Metsemakers WJ, Morgenstern M, McNally MA, et al. Fracture-related infection: A consensus on definition from an international expert group. Injury. 2017. PMID: 28867644.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.