Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker

Initiatief: NVOG Aantal modules: 93

Fertiliteitsbehoud bij vrouwen - Cryopreservatie van ovariumweefsel

Uitgangsvraag

Wat is de meest geschikte (d.w.z. met zo weinig mogelijk viabiliteitsverlies van follikels, oöcyten en stromaal weefsel) laboratoriumprocedure om ovariumweefsel te transporteren, in te vriezen en te ontdooien, en welke viabiliteits-assays zijn het meest geschikt om deze procedure vast te stellen?

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd om ovariumweefsel bij voorkeur binnen 4-5 uur, maar tot een maximum van 20 uur, op ijs te transporteren naar het laboratorium dat de invriesprocedure uitvoert.

Er wordt geadviseerd om ovariumweefsel m.b.v. de slow-freezing methode in te vriezen.

Er wordt geadviseerd om een viabiliteits-assay uit te voeren om de effectiviteit van de invries- en ontdooimethode te testen. Op dit moment kan (als gevolg van onvoldoende beschikbare data) geen voorkeur voor een bepaalde assay worden aangegeven.

Er wordt geadviseerd om de aanwezigheid van follikels in ovariumweefsel vast te stellen met behulp van histologisch onderzoek.

Er wordt geadviseerd om elke transplantatie van ingevroren/ontdooid ovariumweefsel bij een patiënt die eerder een maligniteit heeft gehad vooraf te laten gaan door uitgebreide informatie over de oncologische risico's aan de patiënt, onderzoek van een representatief deel van het ovariumweefsel op maligne cellen door histologie, immunohistochemie en zo mogelijk moleculair biologische technieken (PCR).

Overwegingen

Er zijn geen overwegingen beschreven.

Onderbouwing

De procedure van transport, invriezen en ontdooien van ovariumweefsel geeft schade aan het weefsel. Er zijn verschillende assays om het viabiliteitsverlies van follikels, oöcyten en stromaal weefsel aan te tonen. Echter, herstel van endocriene functie, follikelgroei en vooral een zwangerschap en een levendgeborene na transplantatie van het ovariumweefsel vormen het bewijs dat de schade beperkt is, of dat er voldoende onbeschadigd weefsel overblijft.

Het is aannemelijk dat transport op ijs gedurende 4-5 uur, maar zelfs tot een maximum tot 20 uur, van ovariumweefsel voorafgaand aan cryopreservatie geen invloed heeft op de overleving van follikels en op zwangerschapskans.
ASRM 2014 (1), Dittrich 2012 (7), Von Wolff 2011 (6), Rosendahl 2011 (5)

Het is aannemelijk dat de resultaten (zwangerschapskans) verkregen via autotransplantatie van ovariumweefsel, dat ingevroren is met behulp van de slow freezing methode (langzaam invriezen) beter zijn dan die van gevitrificeerd ovariumweefsel.
ASRM 2014 (1), Von Wolff 2011 (6), Dolmans 2013 (4), Donnez 2013 (3)

Er zijn geen aanwijzingen voor succesvolle humane transplantaties van een eerder ingevroren geheel ovarium.
ASRM 2014 (1), Ronn and Holzer 2014 (2)

De werkgroep is van mening dat een laboratorium zelf een keuze maakt voor een viabiliteits-assay om de effectiviteit van de invries- en ontdooimethode te testen.
Von Wolff 2011 (6), Isachenko 2012 (9), Maltaris 2006 (10), Gerritse 2011 (11), Fauque 2007 (12)

Het is aannemelijk om de aanwezigheid van follikels in ovarium cortexweefsel vast te stellen door middel van histologisch onderzoek.
Dolmans 2013 (4)

De afgelopen jaren is er een aantal reviews en aanbevelingen verschenen over cryopreservatie van ovariumweefsel. De Practice Committee van de ASRM (American Society for Reproductive Medicine) (2014 (1)) heeft de veiligheid en doelmatigheid van cryopreservatie van ovariumweefsel geëvalueerd. Ronn en Holzer (2014 (2)) onderzochten de mogelijkheden van fertiliteitspreservatie en Donnez (2013 (3)) beschreef 60 autotransplantaties van ovariumweefsel in drie centra. In twee publicaties wordt 15 jaar (België) en 10 jaar (Denemarken) ervaring met ovariumcryopreservatie beschreven [Dolmans 2013 (4), Rosendahl 2011 (5)]. Het netwerk FertiPROTEKT (samenwerking van 70 centra in Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk) heeft een praktische handleiding voor fertiliteitspreservatie bij vrouwen gepubliceerd [von Wolff 2011 (6)].

Ovariumweefsel wordt direct van de operatiekamer op ijs naar het laboratorium gebracht, in kleine stukjes van ca 1 mm (0,3-2 mm) dikte gesneden en ingevroren [ASRM 2014 (1), Donnez 2013 (3), von Wolff 2011 (6)]. In Denemarken wordt transport op ijs van ovariumweefsel voorafgaand aan cryopreservatie routinematig uitgevoerd. Deze procedure is gevalideerd voor een tijdsduur van 4-5 uur. Transplantatie van weefsel in naakte muis liet follikelgroei zien en drie kinderen zijn geboren uit getransporteerd en ingevroren ovariumweefsel [Donnez 2013 (3), Rosendahl 2011 (5)]. Transport gedurende langere tijd lijkt ook mogelijk. In de literatuur zijn twee publicaties van transport op ijs van ovariumweefsel gedurende 20 uur (overnacht) beschreven. In de ene publicatie wordt follikelgroei beschreven na transplantatie van het weefsel in naakte muizen [Rosendahl 2011 (5)], de andere publicatie beschrijft een levend geboren kind na autotransplantatie van het ovariumweefsel [Dittrich 2012 (7)].

Er zijn twee invriesmethodes voor ovarium cortex: slow freezing (langzaam invriezen) en vitrificatie. Tot nu toe is slow freezing (met behulp van DMSO met of zonder sucrose, propaandiol/sucrose of ethyleenglycol/sucrose) de te kiezen methode voor invriezen van ovariumweefsel [ASRM 2014 (1), Donnez 2013 (3), Dolmans 2013 (4), Von Wolff 2011 (6)]. De ontdooimethode na slow freezing is een snelle ontdooiing, waarbij de ampul met het ovariumweefsel in een waterbad van 37oC wordt ontdooid. Daarna wordt het weefsel in 3 wasstappen gespoeld om de cryoprotectant te verwijderen [Dolmans 2013 (4), Rosendahl 2011 (5)]. De procedures zijn gebaseerd op het protocol van Gosden (1994 (8)), die voor het eerst het succes van cryopreservatie van ovariumweefsel bij schapen liet zien, met de geboorte van een lam.

Ondanks dat er veelbelovende studies zijn over vitrificatie van ovariumweefsel is er nog niet genoeg wetenschappelijke data om hier op over te gaan [ASRM 2014, (1) Dolmans 2013 (4)].

In de literatuur wordt aanbevolen om de effectiviteit van de invries- en ontdooimethode te testen, bijvoorbeeld door xenotransplantatie [Von Wolff 2011 (6)]. Naast xenotransplantatie zijn er ook andere assays beschreven. Bijvoorbeeld CAM (chorioallantoic membraan) xenografting, waarbij een ontdooid stukje ovariumweefsel in een bevrucht kippenei wordt getransplanteerd [Isachenko 2012 (9)] en verschillende vitaliteitstesten, zoals Live dead assay [Maltaris 2006 (10)], Glucose/lactaat assay [Gerritse 2011 (11)] en Trypan blue kleuring [Fauque 2007 (12)]. De morfologie van follikels kan bepaald worden door middel van histologisch onderzoek (licht microscopie, elektronen microscopie en confocal laser scanning microscopie).

Histologisch onderzoek is tevens een belangrijke methode om de aanwezigheid van follikels vast te stellen. Het bepalen van de follikeldichtheid met behulp van histologie is echter een niet erg betrouwbare methode, door clustering van follikels in ovariumcortex en dus heterogeniteit binnen de geanalyseerde monsters [Dolmans 2013 (4)].

Het invriezen van een deel van de cortex is in principe voldoende om een groot aantal oöcyten in te vriezen, omdat de meeste oöcyten als primordiale follikels in de ovariële cortex aanwezig zijn. Indien mogelijk, moet ovariumweefsel voorafgaand aan de cytotoxische behandeling ingevroren worden. Bij patiënten met leukemie, waarbij maligne cellen in de bloedvaten van het ovarium aanwezig kunnen zijn, kan invriezen na de 1e remissie en voorafgaand aan beenmergtransplantatie het risico verkleinen op transmissie van teruggeplaatst ontdooid weefsel [ASRM 2014 (1), Greve 2012 (13)].

Bij patiënten waarbij compleet ovarieel falen na therapie wordt verwacht, is cryopreservatie van een geheel ovarium, inclusief vasculaire steel een optie [ASRM 2014 (1), Jadoul 2007 900, Bedaiwy 2006 901 ]. De optimale invries- en ontdooiprotocollen voor een intact ovarium worden in diverse modelsystemen (schaap, rund, varken) onderzocht. In schapen heeft terugplaatsing van een intact ingevroren en vervolgens ontdooid ovarium al tot spontane geboortes geleid [Campbell 2014 (14)]. Er zijn echter nog geen succesvolle humane transplantaties beschreven van een eerder ingevroren geheel ovarium [Ronn and Holzer 2014 (2)]. Het optreden van intravasculaire stolling binnen het ovarium na autotransplantatie (met als gevolg het verloren gaan van het gehele ovarium) wordt als een groot risico beschouwd.

Donnez (2013 (3)) heeft 60 orthotope autotransplantaties (in het kleine bekken) van gecryopreserveerd ovariumweefsels onderzocht. Bij 4 patiënten was de periode na transplantatie te kort om ovariële activiteit te bepalen. Bij de overige 56 patiënten werd 52 keer ovariële activiteit gezien. Elf vrouwen zijn zwanger geworden na autotransplantatie, waarvan 2 doorgaand zwanger en 6 vrouwen zijn bevallen van een gezond kind. Wereldwijd zijn er 60 kinderen geboren na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel. Alle levend geboren kinderen zijn ontstaan uit ovariumweefsel dat met behulp van de slow freezing techniek is ingevroren. Als patiënten IVF nodig hebben na transplantatie, dan moet rekening gehouden worden met 29-35% kans op ‘empty follicles', door schade aan de eicellen of door verstoorde folliculogenese.

  1. 1 - ASRM: The Practice Committee of the ASRM. Ovarian tissue cryopreservation: a committee opinion. Fertil Steril. 2014;101:1237-43. [link]
  2. 2 - Ronn R, Holzer HE. Oncofertility in Canada: cryopreservation and alternative options for future parenthood. Curr Oncol:2014;21(1):e137-146. [link]
  3. 3 - Donnez J, Dolmans MM, Pellicer A, et al. Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reimplantation.Fertil Steril. 2013;99:1503-13. [link]
  4. 4 - Dolmans MM, Jadoul P, Gilliaux S, et al. A review of 15 years of ovarian tissue bank activities. J Assist Reprod Genet 2013;30:305-14. [link]
  5. 5 - Rosendahl M, Schmidt KT, Ernst E, et al. Cryopreservation of ovarian tissue for a decade in Denmark: a view of the technique. Reprod Biomed Online 2011;22:162-71. [link]
  6. 6 - Von Wolff M, Montag M, Dittrich R, et al. Fertility preservation in women – a practical guide to preservation techniques and therapeutic strategies in breast cancer, Hodgkin’s lymphoma and borderline ovarian tumours by the fertility preservation network FertiPROTEKT. Arch Gynaecol Obstet 2011;284:427-435. [link]
  7. 7 - Dittrich R, Lotz L, Keck G, et al. Live birth after ovarian tissue autotransplantation following overnight transportation before cryopreservation. Fertil Steril. 2012;97:387-90. [link]
  8. 8 - Gosden RG, Bard DT, Wade JC, et al. Restoration of fertility to oophorectomized sheep by ovarian autografts stored at -196oC. Hum Reprod 1994;9:597-603. [link]
  9. 9 - Isachenko V, Mallmann P, Pterunkina AM, et al. Comparison of in vitro- and chrioallantoi membrane (CAM)-culture systems for cryopreserved medulla-contained human ovarian tissue. PloS One 2012;7:e32549) CAM. [link]
  10. 10 - Maltaris T, Dragonas C, Hoffmann I, et al. Simple prediction of the survival of follicles in cryoreserved human ovarian tissue. J Reprod Dev 2006;52:577-82. [link]
  11. 11 - Gerritse R, Beerendonk CCM, Westphal JR, et al. Glucose/lactate metabolism of cryopreserved intact bovine ovaries as a novel quantitative marker to asses tissue cryodamage. Repr. Biomed. Online 2011;23:755-764. [link]
  12. 12 - Fauque P, Ben Amor A, Joanne C, et al. Use of trypan blue staining to assess the quality of ovarian cryopreservation. Fertil Steril. 2007;87:1200-7. [link]
  13. 13 - Greve T, Clasen-Linde E, Andersen MT, et.al. Cryopreserved ovarian cortex from patients with leukemia in complete remission contains no apparent viable malignant cells. Blood 2012;123:4311-6. [link]
  14. 14 - Campbell BK, Hernandez-Medrano J, Onions V, et al. Restoration of ovarian function and natural fertility following the cryopreservation and autotransplantation of whole adult sheep ovaries. Hum Reprod. 2014; 29(8):1749-63. [link]

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 10-06-2016

Laatst geautoriseerd  : 10-06-2016

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Samenstelling werkgroep

Samenstelling Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/ disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd en voor het literatuuronderzoek is er een methodoloog of literatuuronderzoeker betrokken.
Werkgroep
dr. C.C.M. Beerendonk, gynaecoloog, Radboudumc , Nijmegen, voorzitter

dr. R.L.M. Bekkers, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen, vice-voorzitter

dr. A.M.E. Bos, gynaecoloog, UMCU, Utrecht

E.B.L. van Dorst, gynaecoloog, UMCU, Utrecht

dr. J. van Echten-Arends, klinisch embryoloog, UMCG, Groningen

R. Jansen, verpleegkundig specialist, Radboudumc, Nijmegen

J. de Jong, ervarings/richtlijndeskundige, namens Levenmetkanker-beweging

L. Jongbloets, namens AYA-platform

dr. L.C.M. Kremer, kinderarts en klinisch onderzoeker, AMC, Amsterdam

dr. C.A.R. Lok, gynaecoloog, AVL, Amsterdam

dr. C. Verhaak, klinisch psycholoog/psychotherapeut, Radboudumc, Nijmegen

dr. G.H. Westerveld, radiotherapeut, AMC, Amsterdam

dr. H. Westphal, klinisch embryoloog, Radboudumc, Nijmegen

M. Witte, namens AYA-platform

prof. dr. P.O. Witteveen, internist-oncoloog, UMCU, Utrecht

dr. M.J. Wondergem, hematoloog, VUMC, Amsterdam

drs. A.C.M. van der Togt-van Leeuwen, adviseur oncologische zorg, IKNL, Rotterdam (tot januari 2016)

drs. T. van Vegchel, adviseur oncologische zorg, IKNL, Utrecht(vanaf januari 2016)

G. Verweij, secretaresse, IKNL, Utrecht

G. Bakker, secretaresse, IKNL, Utrecht

 

Adviseur/mede-auteur

dr. O. van der Hel, literatuuronderzoeker, IKNL, Utrecht

prof. dr. G. de Wert, ethicus, Universiteit Maastricht, vakgroep Metamedica

mr. C. Ploem, gezondheidsjurist, AMC, Amsterdam

E. Balkenende, arts-onderzoeker, AMC, Amsterdam

M.M.A. Brood-van Zanten, arts endocrinologische gynaecologie, VUmc/NKI-AVL/AMC, Amsterdam

dr. E. van Dulmen, gezondheidswetenschapper en epidemioloog, VUmc, Amsterdam

dr. M. Goddijn, gynaecoloog, AMC, Amsterdam

L. Louwé, gynaecoloog, LUMC, Leiden

Methode ontwikkeling

Evidence based