Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker

Initiatief: NVOG Aantal modules: 93

Detectie van maligne cellen in ingevroren ovariumcortex

Uitgangsvraag

Hoe kan de veiligheid van autotransplantatie van ovariumweefsel na cryopreservatie het beste gegarandeerd worden?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Welke methoden/testen zijn er om maligne cellen in ovariumweefsel aan te tonen?
  2. Op basis van welke testen (o.a. IHC, PCR, dierexperimenteel onderzoek) wordt besloten dat autotransplantatie veilig is, gekeken naar de diagnostische accuratesse van de verschillende testen?

Aanbeveling

Bespreek patiënten met een verzoek tot autotransplantatie in een multidisciplinair overleg met daarin tenminste een patholoog, een specialist op het gebied van detectietechnieken, een klinisch embryoloog, een gynaecoloog voorplantingsgeneeskunde en de behandelend oncoloog.

 

Bepaal in het multidisciplinair overleg op basis van de individuele patiëntgegevens het risico op herintroductie van de maligniteit bij autotransplantatie en het daarbij passende panel van detectietechnieken om ‘minimal residual disease’ (MRD) uit te sluiten.

 

Analyseer een biopt van de primaire tumor indien mogelijk voor het detecteren van één of meerdere tumorspecifieke markers.

 

Besluit na de analyse van het risico op MRD in een multidisciplinair overleg om wel of niet akkoord te gaan met het verzoek tot autotransplantatie.

Overwegingen

Verschillende detectietechnieken

In de literatuur worden voornamelijk de volgende detectietechnieken voor maligne cellen in ovariumcortex gebruikt: histologie, immunohistochemie (IHC), Polymerase Chain Reaction (PCR), Fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH), xenotransplantatie naar immunodeficiënte muizen met macroscopische analyse en/of PCR (Polymerase Chain Reaction), multicolor flow cytometrie (MFC) en Next Generation Sequencing (NGS).

 

Histologie en IHC

Maligne cellen in de ovariumcortex van oncologische patiënten kunnen worden gedetecteerd middels histologische analyse. Weaver et al. (2000) constateren dat een metastase bestaand uit een enkele tumorcel gedetecteerd kan worden middels serial sectioning met 20 µm intervallen. Detectie van een cluster van tumorcellen kan met een interval van 200 µm en een micrometastase met een interval tot zelfs 2000 µm. Hoe kleiner het interval, hoe groter dus de kans op detectie van maligne cellen, al blijft in de literatuur het optimale interval een discussie. Omdat de gedetecteerde cellen met histologie vaak niet te specificeren zijn, is immunohistochemische analyse met een tumorspecifieke marker noodzakelijk voor de differentiaaldiagnose (De Alava, 2000; Lazar, 2006; Riggi, 2007). De beperking is dat niet alle maligniteiten een bekende marker hebben. Tijdens histologische analyse kunnen maligne cellen gemist worden (Rosendahl, 2010). Daarnaast kunnen fragmenten van het hetzelfde ovarium een verschillend resultaat geven wijzend op sampling bias (Rosendahl, 2010; Dolmans, 2016). Het fragment dat gebruikt is voor histologische analyse is niet meer geschikt voor autrotransplantatie waardoor het onzeker blijft of de daadwerkelijke graft ook vrij is van maligne cellen.

 

PCR

PCR is sensitiever en specifieker dan histologie en IHC maar niet voor alle maligniteiten zijn tumorspecifieke markers voor PCR beschikbaar. Luyckx et al. (2013) opteren daarom voor een multiple marker assay om rekening te houden met tumor heterogeniteit en mRNA expressie variabiliteit. Hoekman et al. (2015) analyseren de primaire tumor voor detectie van patiëntspecifieke tumormarkers met onder andere een RT-PCR. Als de primaire tumor een specifieke genmutatie bevat, werd dezelfde analyse uitgevoerd op het overeenkomstige verse ovariumweefsel en/of gecryopreserveerd ovariumweefsel. Een patiëntspecifieke analyse van ovariumweefsel was mogelijk bij 81% van de patiënten. Het is dus aan te raden om een biopt van de primaire tumor beschikbaar te hebben om patiëntspecifieke tumormarkers te bepalen. Een positief PCR-signaal geeft echter geen duidelijkheid of de aanwezige tumorcellen in de ovariumcortex ook vitaal zijn en of deze cellen daadwerkelijk kunnen zorgen voor een recidief van de maligniteit na autotransplantatie (Bastings, 2013; Rauff, 2015). Ook bij PCR is er sprake van sampling bias en kan het fragment na analyse niet meer gebruikt worden voor autotransplantatie (Rosendahl, 2010).

 

FISH

Middels FISH kunnen eventuele maligne cellen in ovariumweefsel gedetecteerd worden middels bekende afwijkingen in chromosomen, zoals translocaties bij sommige maligniteiten (Dolmans, 2016; Shapira, 2018). PCR-analyse is echter sensitiever dan FISH waardoor bij onderzoek voor het detecteren van minimal residual disease in ovariumweefsel in de literatuur vaker gebruik van PCR wordt gerapporteerd (Schifflers, 2018).

 

Multicolour flow cytometrie

Met MFC is het mogelijk om nauwkeurig vitale ALL- en AML-cellen aan te tonen (1 maligne cel in 10.000 normale ovariumcellen) wat vergelijkbaar is met de sensitiviteit van PCR (Amiot, 2012; Zver, 2014). Zver et al. (2014) concluderen dat het de enige techniek is voor detectie van minimal residual disease wanneer geen moleculaire markers beschikbaar zijn. Ook bij MFC is er sprake van sampling bias.

 

Next Generation Sequencing

Met Next Generation Sequencing is het mogelijk om een tumorgen of een panel aan tumorgenen te detecteren in het ovariumweefsel om eventuele maligne cellen aan te tonen (Shapira, 2018). NGS van de primaire tumor kan aantonen welke genen gebruikt kunnen worden voor de detectie van tumorcellen in ovariumweefsel. Het fragment dat gebruikt wordt voor analyse is niet meer geschikt voor autotransplantatie.

 

Xenotransplantatie

Voorafgaand aan autotransplantatie van de ovariumcortex van oncologische patiënten kunnen één of meerdere fragmenten geanalyseerd worden op aanwezigheid van maligne cellen middels xenotransplantatie naar een immunodeficiënte host. Hiervoor worden overwegend severe combined immunodeficiency (SCID) muizen gebruikt. Vervolgens kan middels macroscopische analyse en/of PCR het fragment en de organen van de host onderzocht worden op metastasen en maligne cellen. Bockstaele et al. (2015) concluderen dat een xenotransplantatie van ovariumweefsel verdacht voor micrometastasen eventueel gebruikt kan worden om de klinische relevatie van de aanwezigheid van maligne cellen te evalueren. Echter Diaz-Garcia et al. (2019) toont aanwezige vitale maligne cellen aan na xenotransplantatie van ovariumcortex fragmenten van patiënten met ALL en bewijst dat distributie van dergelijke cellen heterogeen kan zijn omdat herintroductie van ALL na xenotransplantatie van fragmenten van dezelfde patiënt verschillend is. De auteurs concluderen dat het transplanteren van een klein deel van het ovariumweefsel in een SCID-muis geen betrouwbare detectietechniek is om de aanwezigheid van maligne cellen in ovariumcortex te beoordelen. Zelfs als de host geen ziekteverschijnselen heeft, kan ook hierbij een veilige autotransplantatie niet gegarandeerd worden in verband met sampling bias.

 

Conclusie

De risico’s op herintroductie van de maligniteit zullen per patiënt en per maligniteit individueel bepaald moeten worden (zie ook de ESHRE guideline Female Fertility Preservation). Het is nog onduidelijk of de aanwezigheid van minimal residual disease (MRD) in ovariumcortex daadwerkelijk kan zorgen voor een recidief van de maligniteit na autotransplantatie.

Ovariumweefsel van patiënten kan voorafgaand aan autotransplantatie met een panel van technieken onderzocht worden op MRD: histologie, immunohistochemie, PCR, FISH, multicolour flow cytometrie, Next Generation Sequencing en 6 maanden xenotransplantatie naar SCID-muizen met vervolgens macroscopische analyse en/of PCR. Een sample van de originele tumor kan helpen bij verschillende detectietechnieken voor het bepalen van één of meerdere tumorspecifieke marker(s).

Hiermee kan de kans op ovariële betrokkenheid en het risico op herintroductie van maligne cellen middels autotransplantatie nauwkeuriger ingeschat worden.

De aanwezigheid van MRD kan echter nooit volledig uitgesloten worden in verband met sampling bias: ovariumcortexfragmenten van hetzelfde ovarium kunnen wisselende resultaten geven bij histologische analyse en tumorspecifieke PCR-analyse (Rosendahl, 2010; Bockstaele, 2012; Diaz-Garcia, 2019). Daarnaast dient er rekening gehouden te worden met de betrouwbaarheid en beperkingen van de huidige detectietechnieken.

Onderbouwing

Ondanks het succes van fertiliteitspreservatie middels cryopreservatie van ovariumweefsel blijft er een risico op herintroductie van maligne cellen bij autotransplantatie bestaan. Voordat men overgaat tot autotransplantatie van ovariumcortex kan de aanwezigheid van maligne cellen op verschillende manieren worden onderzocht om het risico op herintroductie van de maligniteit in te schatten. Met de literatuuranalyse wordt onderzocht met welke technieken het beste onderzocht kan worden op aanwezigheid van maligne cellen.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Welke technieken zijn geschikt voor detectie van maligne cellen in ovariumweefsel en wat is de diagnostische accuratesse?

 

P: Patiënten met indicatie voor autotransplantatie van gecryopreserveerde ovariumcortex

I: Diagnostische methode (histologie, immunohistochemie, Polymerase Chain Reaction, Fluorescentie-in-situhybridisatie, xenotransplantatie naar immunodeficiënte muizen met macroscopische analyse en/of PCR, multicolor flow cytometrie en Next Generation Sequencing) voor de detectie van maligne cellen in het gecryopreserveerd ovariumweefsel.

C: vergelijking met enige andere diagnostische techniek

O: Diagnostische accuratesse

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte sensitiviteit voor maligne cellen een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via Pubmed.gov) en Embase (via Embase.com) is op 13 april 2020 met relevante zoektermen gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde, na ontdubbelen, 2.232 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijking van accuratesse van verschillende detectietechnieken voor maligne cellen bij gecryopreserveerd ovariumcortex. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 71 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle 71 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording).

 

Resultaten

Er is geen onderzoek opgenomen in de literatuuranalyse omdat de artikelen niet voldoen aan de selectiecriteria. Gezien het klinische belang van deze informatie uit bepaalde studies is er door de werkgroep gekozen om de literatuur wel te beschrijven.

  1. 1 - Amiot, C., Angelot-Delettre, F., Zver, T., Alvergnas-Vieille, M., Saas, P., Garnache-Ottou, F., & Roux, C. (2013). Minimal residual disease detection of leukemic cells in ovarian cortex by eight-color flow cytometry. Human Reproduction, 28(8), 2157-2167.
  2. 2 - Bastings, L., Beerendonk, C. C. M., Westphal, J. R., Massuger, L. F. A. G., Kaal, S. E. J., Van Leeuwen, F. E.,... & Peek, R. (2013). Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue in cancer survivors and the risk of reintroducing malignancy: a systematic review. Human reproduction update, 19(5), 483-506.
  3. 3 - Bockstaele, L., Tsepelidis, S., Dechene, J., Englert, Y., & Demeestere, I. (2012). Safety of ovarian tissue autotransplantation for cancer patients. Obstetrics and Gynecology International, 2012.
  4. 4 - Bockstaele, L., Boulenouar, S., Van Den Steen, G., Dechène, J., Tsepelidis, S., Craciun, L.,... & Demeestere, I. (2015). Evaluation of quantitative polymerase chain reaction markers for the detection of breast cancer cells in ovarian tissue stored for fertility preservation. Fertility and sterility, 104(2), 410-417.
  5. 5 - de Alava, E., & Gerald, W. L. (2000). Molecular biology of the Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumor family. Journal of Clinical Oncology, 18(1), 204-204.
  6. 6 - Dolmans, M. M., Iwahara, Y., Donnez, J., Soares, M., Vaerman, J. L., Amorim, C. A., & Poirel, H. (2016). Evaluation of minimal disseminated disease in cryopreserved ovarian tissue from bone and soft tissue sarcoma patients. Human Reproduction, 31(10), 2292-2302.
  7. 7 - Dolmans, M. M., & Masciangelo, R. (2018). Risk of transplanting malignant cells in cryopreserved ovarian tissue. Minerva ginecologica, 70(4), 436.
  8. 8 - Díaz-García, C., Herraiz, S., Such, E., Andrés, M. D. M., Villamón, E., Mayordomo-Aranda, E.,... & Pellicer, A. (2019). Dexamethasone does not prevent malignant cell reintroduction in leukemia patients undergoing ovarian transplant: risk assessment of leukemic cell transmission by a xenograft model. Human Reproduction, 34(8), 1485-1493.
  9. 9 - Hoekman, E. J., Smit, V. T., Fleming, T. P., Louwe, L. A., Fleuren, G. J., & Hilders, C. G. (2015). Searching for metastases in ovarian tissue before autotransplantation: a tailor-made approach. Fertility and Sterility, 103(2), 469-477.
  10. 10 - Lazar, A., Abruzzo, L. V., Pollock, R. E., Lee, S., & Czerniak, B. (2006). Molecular diagnosis of sarcomas: chromosomal translocations in sarcomas. Archives of pathology & laboratory medicine, 130(8), 1199-1207.
  11. 11 - Luyckx, V., Durant, J. F., Camboni, A., Gilliaux, S., Amorim, C. A., Van Langendonckt, A.,... & Dolmans, M. M. (2013). Is transplantation of cryopreserved ovarian tissue from patients with advanced-stage breast cancer safe? A pilot study. Journal of assisted reproduction and genetics, 30(10), 1289-1299.
  12. 12 - Masciangelo, R., Bosisio, C., Donnez, J., Amorim, C. A., & Dolmans, M. M. (2018). Safety of ovarian tissue transplantation in patients with borderline ovarian tumors. Human Reproduction, 33(2), 212-219.
  13. 13 - Rauff, S., Giorgione, V., & Yding Andersen, C. (2016). Potential malignant cell contamination in transplanted ovarian tissue.
  14. 14 - Riggi, N., & Stamenkovic, I. (2007). The biology of Ewing sarcoma. Cancer letters, 254(1), 1-10.
  15. 15 - Rosendahl, M., Andersen, M. T., Ralfkiær, E., Kjeldsen, L., Andersen, M. K., & Andersen, C. Y. (2010). Evidence of residual disease in cryopreserved ovarian cortex from female patients with leukemia. Fertility and sterility, 94(6), 2186-2190.
  16. 16 - Schifflers, S., Delbecque, K., Galant, C., Francotte, N., Philippet, P., & Chantrain, C. F. (2018). Microscopic Infiltration of Cryopreserved Ovarian Tissue in 2 Patients With Ewing Sarcoma. Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 40(3), e167-e170.
  17. 17 - Shapira, M., Raanani, H., Barshack, I., Amariglio, N., Derech-Haim, S., Marciano, M. N.,... & Meirow, D. (2018). First delivery in a leukemia survivor after transplantation of cryopreserved ovarian tissue, evaluated for leukemia cells contamination. Fertility and sterility, 109(1), 48-53.
  18. 18 - Weaver, D. L., Krag, D. N., Ashikaga, T., Harlow, S. P., & O'Connell, M. (2000). Pathologic analysis of sentinel and nonsentinel lymph nodes in breast carcinoma: a multicenter study. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society, 88(5), 1099-1107.
  19. 19 - Zver, T., Alvergnas-Vieille, M., Garnache-Ottou, F., Ferrand, C., Roux, C., & Amiot, C. (2014). Minimal residual disease detection in cryopreserved ovarian tissue by multicolor flow cytometry in acute myeloid leukemia. haematologica.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Abir R. 2014

Wrong publication type (case report)

Abir R, 2010

Wrong study design (no comparison group)

Amiot C, 2013

Wrong study design (no comparison group)

Amorim CA 2019

Wrong publication type (narrative review)

Anderson RA 2017

Wrong publication type (review)

Asadi-Azarbaijani B, 2016

Wrong study design (no comparison group)

Bastings L., (2013).

Wrong publication type (review)

Bastings L 2013

Wrong publication type (review)

Bockstaele L, 2015

Wrong study design (no comparison group)

Chaput L, 2019

Wrong study design (no comparison group)

Díaz-García C. 2019

Wrong study design (no comparison group)

Dittrich R, 2015

Wrong publication type (case reports)

Dolmans MM, 2018

Wrong publication type (review)

Dolmans MM.2012

Wrong publication type (commentary)

Dolmans MM,2016

Wrong study design (no comparison group)

Dolmans MM,2013

Wrong publication type (review)

Dolmans MM, 2019

Wrong publication type (review)

Fabbri R, 2012

No full-text available

Fajau-Prevot C, 2017

Wrong publication type (case report)

Fisch B 2018

Wrong publication type (review)

Fleury A, 2018

Wrong study design (no comparison group)

Gellert SE, 2018

Wrong study design (no comparison group)

Greve T,. 2013

Wrong study design (no comparison group)

Gronier H, 2014

Wrong publication type (case report)

Grèze V,. 2017

Wrong study design (no comparison group)

Hoekman EJ, 2015

Wrong study design (no comparison group)

Hussein RS 2020

Wrong publication type (review)

Imbert R, 2014

Wrong publication type (observational study)

Isachenko V, 2020.

Wrong study design (no comparison group)

Jadoul P, 2017

Wrong publication type (retrospective study)

Jahnukainen K, 2013

Wrong study design (no comparison group)

Jensen AK,. 2015

Wrong publication type (case reports)

Kolp LA,. 2011

Wrong publication type (review)

Kristensen SG, 2017

Wrong publication type (case report)

Ladanyi C, 2017

Wrong study design (no comparison group)

Lotz L, 2011

Wrong study design (no comparison group)

Luyckx V, 2013

Wrong study design (no comparison group)

Masciangelo R, 2018

Wrong study design (no comparison group)

Mulder CL, 2019

Wrong study design (no comparison group)

Oktay K, 2004

Wrong publication type (review)

Peek R, 2015

Wrong study design (no comparison group)

Peters IT, 2016

Wrong study design (no comparison group)

Peters IT, 2017

Wrong publication type (retrospective study)

Poirot C, 2019

Wrong publication type (observational study)

Poirot C 2019

Wrong publication type (case report)

Pretalli JB, 2019

Wrong publication type (observational study)

Radford J. 2004

Wrong publication type (editorial)

Rauff S, 2016;

Wrong publication type (commentary)

Rosendahl M, 2013

Wrong study design (no comparison group)

Rosendahl M, 2011

Wrong publication type (retrospective study)

Rodriguez-Wallberg KA, 2016.

Wrong publication type (retrospective study)

Rodríguez-Iglesias B,2015

Wrong study design (no comparison group)

Salama M, 2015

Wrong publication type (review)

Sánchez-Serrano M, 2009

Wrong study design (no comparison group)

Schifflers S, 2018

Wrong publication type (case report)

Shapira M, 2018

Wrong publication type (review)

Shapira M, 2018.

Wrong publication type (case report)

Sheshpari S, 2019

Wrong publication type (review)

Silber SJ 2018

Wrong publication type (review)

Silber SJ, 2010;

Wrong publication type (review)

Soares M, 2017

Wrong study design (no ovarian cortex fragments)

Sonmezer M, 2005

Wrong publication type (review)

Sørensen SD 2014

Wrong publication type (review)

Takae S, 2019

Wrong publication type (review)

Tanbo T,. 2015

Wrong publication type (retrospective study)

Vancraeynest E 2016

No full-text available

Van der Ven H,. 2016.

Wrong publication type (observational study)

Yding Andersen C, 2014

Wrong publication type (case report)

Zhu GH, 2012;

Wrong study design (no comparison group)

Zver T, 2014

Wrong study design (no comparison group)

Zver T 2015

Wrong study design (no comparison group)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-12-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-12-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker is Radboudumc verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).

 

Radboudumc zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

 

Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Fertiliteitspreservatie

 bestuur SIG Fertiliteitspreservatie

2021

2023

tweejaarlijks

CRGO

Literatuur of nieuwe inzichten


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Vereniging voor Klinische Embryologie
  • Freya

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) heeft geen bezwaar tegen publicatie richtlijnmodules.
Deze richtlijnmodules zijn niet direct het aandachtsgebied van Stichting Olijf, vandaar dat men autorisatie niet nodig acht. Men heeft geen bezwaar tegen publicatie richtlijnmodules.

 

De richtlijnmodules zijn ter consultatie voorgelegd aan:

  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
  • Vereniging voor Klinische Embryologie (KLEM)
  • Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVH)
  • Nederlandse Vereniging voor Internisten (NIV)
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)
  • Stichting Olijf
  • Freya
  • Patiëntenfederatie Nederland

Doel en doelgroep

Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.


Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een wens tot fertiliteitsbehoud bij kankerbehandeling.

Samenstelling werkgroep

B. Arends

Klinisch embryoloog

UMCU, Utrecht

C.C.M. Beerendonk (voorzitter)

Gynaecoloog

Raboudumc, Nijmegen

A.M.E. Bos

Gynaecoloog

UMCU, Utrecht

L. Eijkenboom

Fertiliteitsarts

Raboudumc, Nijmegen

C.A.R. Lok

Gynaecoloog-oncoloog

AvL/NKI Amsterdam

L. A. J. van der Westerlaken

Klinisch embryoloog

LUMC, Leiden

P.O. Witteveen

Internist-oncoloog

UMCU, Utrecht

C.S. Zietse

Fertiliteitsarts

Amsterdam UMC, Amsterdam

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG commissie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Inbreng patiëntenperspectief

De conceptrichtlijnmodules zijn voor commentaar voorgelegd aan o.a. Stichting Olijf, Freya, Stichting Nationaal AYA ‘Jong & Kanker’ Zorgnetwerk, Stichting Hematon, Borstkanker Vereniging en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

 

Knelpuntenanalyse

Radboudumc inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen (indien van toepassing). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur (indien van toepassing).

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Methode, organisatie en logistiek