Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker

Initiatief: NVOG Aantal modules: 93

Fertiliteitsbehoud bij vrouwen - Effectiviteit van HST

Uitgangsvraag

Welke soort/vorm van hormoonsuppletietherapie (HST) is het meest effectief bij vrouwen met POI na oncologische therapie?

Aanbeveling

De werkgroep is van mening dat de indicatiestelling voor hormoonsuppletietherapie scherp moet zijn en vanwege de complexiteit van de patiëntenpopulatie bij voorkeur gesteld wordt door een specialist met expertise op het gebied van HST, bij voorkeur in overleg met de betrokken oncoloog.

De werkgroep is van mening dat de duur van HST-gebruik voor het 50e jaar een keuze is van de patiënte en haar arts en een individuele afweging is van kwaliteit van leven en van gezondheidsrisico's zoals osteoporose, veneuze trombo-embolische processen, cerebro vasculair accident, hart- en vaatziekten en borstkanker (cave radiotherapie op de thoraxwand).

De werkgroep is van mening dat het voor de effectiviteit van hormoonsuppletietherapie op overgangsklachten niet uitmaakt welke soort/vorm van hormoonsuppletietherapie wordt toegepast. Bij de behandeling met hormoonsuppletietherapie wordt de keuze bepaald door de veiligheid van hormoonsuppletietherapie.

De werkgroep is van mening dat osteoporosepreventie kan starten direct na de menopauze met een estradioldosering equivalent aan 50 μg en na 3-4 jaar verlaagd kan worden naar een dosering equivalent aan 25 μg.

Overwegingen

Contra-indicaties voor HST zijn beschreven in de richtlijn Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom en gelden ook voor POI na oncologische behandeling. Atypische klachten in de overgangsjaren, zoals slaapstoornissen, psychische klachten, spier- en gewrichtsklachten e.d., kunnen verbeteren, maar zijn niet altijd het gevolg van oestrogeendeficiëntie. Het is belangrijk om vrouwen hierover te informeren, zodat er geen verkeerd verwachtingspatroon ontstaat.
Voordelen van lagere estradioldoseringen zijn minder bijwerkingen, zoals mastalgie en bloedingen. Tevens zijn er lagere progestageendoseringen nodig voor endometriumprotectie. Bij vrouwen na hysterectomie wordt alleen oestrogeensuppletie gegeven.
De laagst beschikbare estradiolpleister in Nederland is 50 μg en voor lagere doseringen kan de pleister gehalveerd worden. Tevens is Oestrogel 0,06% te verkrijgen via de apotheek van het VUmc en bij de internationale apotheek in Venlo.
Oraal 0,5 mg estradiol is in Nederland niet geregistreerd voor preventie osteoporose, maar lage serum estradiolspiegels kunnen wel bijdragen aan botbehoud. De laagst effectieve estradioldosering ter preventie van fracturen in de postmenopauze staat niet vast.

Onderbouwing

Het is aangetoond dat de typische overgangsklachten, opvliegers en nachtelijke transpiratie-aanvallen zeer effectief behandeld kunnen worden met HST.
MacLennan 2004 (1), Corbelli 2015 (7)

Er is een dosisafhankelijk effect aangetoond van estradiol op overgangsklachten en BMD, hoe hoger de dosis des te meer effect. Estradiol is effectiever op de BMD van de lumbale wervelkolom dan op de heup.
Cooper 1999 (3), Delmas 2001 (2), Ettinger 2004 (8), MacLennan 2004 (1), Corbelli 2015 (7)

Het is aangetoond dat een lage botdichtheid het risico op fracturen verhoogt: globaal gaat een 1 SD lagere BMD gepaard met een tweemaal hogere fractuurkans.

Richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie 2011

Er is geen onderzoek verricht naar de effectiviteit van HST op osteoporose en fractuurrisico bij vrouwen met POI na oncologische behandeling.

Het is aangetoond dat verschillende leefstijlfactoren (roken, alcohol, glucocorticoïd gebruik, lage mobiliteit en laag BMI) een negatief effect hebben op de BMD.
Richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie 2011

Effectiviteit van HST (oestrogeen of oestrogeen-progestageenbehandeling).
In de richtlijn Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom zijn de korte- en langetermijneffecten na RRSO (risk reducing salphingo-oophorectomy) uitgebreid beschreven en deze zijn ook van toepassing bij vrouwen met POI na oncologische behandeling.

De meeste vrouwen met POI krijgen HST voorgeschreven voor de geregistreerde indicaties van HST: behandeling van overgangsklachten en voor osteoporosepreventie. Orale HST met gecombineerd oestrogenen en progestagenen is 75% effectiever in de behandeling van opvliegers en nachtelijk zweten dan placebo [MacLennan 2004 (1)].
In een systematische review, waarin 9 studies zijn geanalyseerd, werd de effectiviteit bepaald van transdermaal estradiol in doseringen lager dan 50 μg/d [Corbelli 2015]. Het betrof in totaal 3069 vrouwen met minimaal 7 opvliegers /d of 50 per week. Transdermaal estradiol in een dosering van respectievelijk 37-45, 20-29 en 0,3-12,5 μg/d gaf een gemiddelde afname van het aantal opvliegers /d van respectievelijk. 9,36; 7,91; en 7,07, terwijl de afname met placebo 5,07 was.

Preventie osteoporose

In de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie wordt osteoporosepreventie en behandeling vóór de leeftijd van 50 jaar niet beschreven.
De overwegingen en adviezen ten aanzien van osteoporosepreventie, die ook van toepassing zijn bij POI, worden uitgebreid beschreven in de richtlijn Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom.
In de literatuur wordt consistent een associatie met een verhoogd fractuurrisico vermeld bij onbehandeld hypogonadisme (bilaterale ovariëctomie, of hormonaal geïnduceerd). Zie de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie.
Het effect van laag gedoseerd transdermaal estradiol op de botmineraaldichtheid (BMD) is bestudeerd in dubbelblind placebo-gecontroleerde onderzoeken met 2 jaar follow-up bij 417 vrouwen van 60-80 jaar oud, die behandeld werden met transdermaal estradiol 14 μg/d (n=208) of placebo (n=209) [Ettinger 2004]. Alle deelnemers gebruikten calcium en vitamine D3 supplementen. Bij DEXA- metingen steeg de gemiddelde BMD van de lumbale wervelkolom met 2,6% in de estradiol groep en 0,6% in de placebo groep. De gemiddelde BMD van de heup steeg met 0,4% in de estradiol groep en daalde met 0,8% in de placebo groep.

In een dose-ranging studie met transdermaal estradiol werden 325 postmenopauzale vrouwen van 40-60 jaar oud en menopauzeleeftijd <6 jaar geleden behandeld in een 2-jaar dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met transdermaal estradiol in doseringen van 50, 75, 100 μg/d of placebo, gevolgd door 1 jaar open extensie met 25, 50, 75, of 100 μg/d [Delmas 2001 (2)]. Het dosisafhankelijk effect van transdermaal estradiol op de BMD van de lumbale wervelkolom bij doseringen van 25 tot 100 μg/d gedurende 3 jaar varieerde van 4,62% ± 0,76% (p=0,0001) tot 9.42% ± 0,98% (p=0,0001) en gaf een significante toename op de gem. BMD van de heup bij vrouwen die na 2 jaar placebo in het 3e jaar transdermaal estradiol 50, 75 of 100 μg/d hadden gebruikt.
In een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met 277 postmenopauzale vrouwen in de leeftijd 40-60 jaar werd een dosisafhankelijk effect op de BMD aangetoond van transdermaal estradiol in doseringen van 25, 50 en 75 μg/d ten opzichte van placebo [Cooper 1999 (3)]. De menopauzeleeftijd was gem. ± 40 maanden geleden. Na 2 jaar was het verschil ten opzichte van placebo in procentuele verandering ten opzichte van baseline voor de BMD van de lumbale wervelkolom 4,7% ± 0,7% met estradiol 25 μg/d, 7,3% ± 0,7% met estradiol 50 μg/d en 8,7% ± 0,7% met estradiol 75 μg/d. De procentuele stijging van de gemiddelde BMD van de heup was minder dan voor de wervelkolom, maar eveneens voor alle doseringen statistisch significant ten opzichte van placebo.

Tibolon werd in een Cochrane review geanalyseerd en langdurig gebruik werd afgeraden, omdat oestrogeen-progestageen combinaties effectiever zijn bij overgangsklachten en tibolon geassocieerd is met een verhoogd risico op CVA en recidief borstkanker [Cummings 2008 (4), Kenemans 2009 (5), Formoso 2012 (6)]. Tibolon is niet geregistreerd voor osteoporosepreventie.

  1. 1 - Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, et al. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD002978. [link]
  2. 2 - Delmas PD, Pornel B, Felsenberg D, et al. Three-year follow-up of the use of transdermal 17?-estradiol matrix patches for the prevention of bone loss in early postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 2001;184:32–40. [link]
  3. 3 - Cooper C, Stakkestad JA, Radowicki S, et al. Matrix delivery transdermal 17beta-estradiol for the prevention of bone loss in postmenopausal women. The International Study Group. Osteoporos Int. 1999;9(4):358-66. [link]
  4. 4 - Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359(7):697-708. [link]
  5. 5 - Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009;10(2):135-46. [link]
  6. 6 - Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short and long term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2. Review. [link]
  7. 7 - Corbelli J, Shaikh N, Wessel C, et al. Low-dose transdermal estradiol for vasomotor symptoms: a systematic review. Menopause 2015;22(1):114-21. [link]
  8. 8 - Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R. Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol. 2004;104(3):443-51. [link]

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 10-06-2016

Laatst geautoriseerd  : 10-06-2016

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Aanleiding
Eind 2007 verscheen de evidence-based richtlijn ‘Cryopreservatie van ovariumweefsel’, ruim een jaar later gevolgd door de consensus-based richtlijn ‘Behoud ovariële functie na kankerbehandeling’. Zoals hun titels al doen vermoeden, hadden beide richtlijnen een behoorlijke overlap. De commissies van beide richtlijnen waren multidisciplinair van opzet. De eerste richtlijn was geïnitieerd door de NVOG op verzoek van het Ministerie voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport. De tweede richtlijn was geïnitieerd door de Werkgroep Oncologische Gynaecologie. Ernstige tegenstrijdigheden zijn gelukkig uitgebleven door overleg tussen beide richtlijncommissies. De opzet van beide richtlijnen was duidelijk verschillend, waarbij de richtlijn ‘Cryopreservatie van ovariumweefsel’ meer de wetenschappelijke onderbouwing zocht voor de toepassing van cryopreservatie en autotransplantatie van ovariumweefsel. De richtlijn ‘Behoud ovariële functie’ was vooral gericht op de praktische toepassing van fertiliteitspreservatie per tumorsoort.

 

De ontwikkelingen op het gebied van fertiliteitspreservatie voor vrouwen en meisjes zijn de laatste jaren snel gegaan. Inmiddels zijn er meerdere mogelijkheden ontstaan, zoals spoed-IVF met invriezen van embryo’s, ovariumtranspositie, of invriezen van ovariumweefsel of eicellen. Wereldwijd zijn inmiddels tenminste 60 levend geborenen gerapporteerd na terugplaatsing van gecryopreserveerd (ingevroren) ovariumweefsel [Donnez 2015]. En van vele vrouwen en meisjes is ovariumweefsel gecryopreserveerd. In Nederland wordt ook op steeds grotere schaal ovariumweefsel gecryopreserveerd en is bij vijf vrouwen zesmaal ontdooid ovariumweefsel teruggeplaatst. Tot eind 2015 is bij twee vrouwen een zwangerschap ontstaan. De ene leidde tot een miskraam, de andere tot de geboorte van een kind. Het vitrificeren van eicellen is inmiddels gemeengoed, zowel op medische als op sociale gronden. Alle Nederlandse IVF-klinieken kunnen deze vorm van fertiliteitspreservatie bieden.

Nieuw

Gezien de huidige ontwikkelingen waarbij steeds meer mogelijkheden beschikbaar zijn voor fertiliteitspreservatie, zijn een aantal zaken toegevoegd aan de inhoud van de eerdere versies van de richtlijnen. Dit betreft vooral de aandacht voor de resterende ovariële functie na oncologische therapie en de mogelijkheden om in tweede instantie alsnog fertiliteitspreserverende opties in te zetten (bij een recidief of bij een hoog risico op premature ovariële insufficiëntie). De hormonale gevolgen en de eventuele behandeling van premature ovariële insufficiëntie veroorzaakt door een oncologische behandeling komen uitgebreider aan bod. Tevens wordt dieper ingegaan op de oncologische en technische aspecten van autotransplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel. In de opzet van de richtlijn wordt zoveel mogelijk aangesloten bij de chronologische volgorde van de gebeurtenissen.

Doel en doelgroep

Doel
De behoefte aan informatie bij patiënten over fertiliteit en het veilig stellen ervan is groot, wat zich reflecteert in de snelle toename van het aantal counselingsgesprekken over dit onderwerp. Patiënten pleiten voor directe doorverwijzing en counseling over alle opties rondom fertiliteit(spreservatie) door een ter zake kundig gynaecoloog voor alle vrouwen in de vruchtbare levensfase die een oncologische diagnose krijgen.

 

Ook vanuit de politiek wordt het belang van goede counseling over fertiliteit(spreservatie) bij kanker onderschreven, getuige de Kamervragen die zijn gesteld naar aanleiding van de publicatie van Bastings over de achterblijvende verwijscijfers [Bastings 2014].

 

Gezien alle ontwikkelingen waren de bovengenoemde richtlijnen aan een update toe. Wegens hun complementaire opzet en de overlap binnen de richtlijnen lag het voor de hand om beide richtlijnen dan ook direct samen te voegen. Hiervoor is opnieuw een multidisciplinaire richtlijncommissie samengesteld uit gemandateerde professionals van de verschillende betrokken wetenschappelijke verenigingen en een drietal patiëntvertegenwoordigers.

Doelgroep

De doelgroep voor deze richtlijn zijn alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg en behandeling van kanker bij jonge vrouwen en de zorgverleners die betrokken zijn bij de counseling over en uitvoering van behandelingen die gericht zijn op fertiliteitsbehoud bij deze vrouwen. Voor patiënten komt een aangepaste uitgave.

Na overleg met de SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland) is besloten de richtlijn te beperken tot volwassen vrouwen (vanaf 18 jaar). Vanuit de SKION-gelederen wordt namelijk geparticipeerd in PanCareLIFE, een Europees project voor de verbetering van de late effecten van kanker bij kinderen en jongvolwassenen, waarbinnen het initiatief is genomen om een internationale richtlijn fertiliteitspreservatie voor kinderen (jongens en meisjes) op te gaan stellen. Tevens is besloten de richtlijn te beperken tot de indicatie kanker. Benigne en sociale indicaties worden daarmee niet ontkend als potentiële redenen voor fertiliteitspreservatie, maar zijn beperkt qua aantal of werpen extra vragen op die hier buiten beschouwing worden gelaten.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/ disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd en voor het literatuuronderzoek is er een methodoloog of literatuuronderzoeker betrokken.
Werkgroep
dr. C.C.M. Beerendonk, gynaecoloog, Radboudumc , Nijmegen, voorzitter

dr. R.L.M. Bekkers, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen, vice-voorzitter

dr. A.M.E. Bos, gynaecoloog, UMCU, Utrecht

E.B.L. van Dorst, gynaecoloog, UMCU, Utrecht

dr. J. van Echten-Arends, klinisch embryoloog, UMCG, Groningen

R. Jansen, verpleegkundig specialist, Radboudumc, Nijmegen

J. de Jong, ervarings/richtlijndeskundige, namens Levenmetkanker-beweging

L. Jongbloets, namens AYA-platform

dr. L.C.M. Kremer, kinderarts en klinisch onderzoeker, AMC, Amsterdam

dr. C.A.R. Lok, gynaecoloog, AVL, Amsterdam

dr. C. Verhaak, klinisch psycholoog/psychotherapeut, Radboudumc, Nijmegen

dr. G.H. Westerveld, radiotherapeut, AMC, Amsterdam

dr. H. Westphal, klinisch embryoloog, Radboudumc, Nijmegen

M. Witte, namens AYA-platform

prof. dr. P.O. Witteveen, internist-oncoloog, UMCU, Utrecht

dr. M.J. Wondergem, hematoloog, VUMC, Amsterdam

drs. A.C.M. van der Togt-van Leeuwen, adviseur oncologische zorg, IKNL, Rotterdam (tot januari 2016)

drs. T. van Vegchel, adviseur oncologische zorg, IKNL, Utrecht(vanaf januari 2016)

G. Verweij, secretaresse, IKNL, Utrecht

G. Bakker, secretaresse, IKNL, Utrecht

 

Adviseur/mede-auteur

dr. O. van der Hel, literatuuronderzoeker, IKNL, Utrecht

prof. dr. G. de Wert, ethicus, Universiteit Maastricht, vakgroep Metamedica

mr. C. Ploem, gezondheidsjurist, AMC, Amsterdam

E. Balkenende, arts-onderzoeker, AMC, Amsterdam

M.M.A. Brood-van Zanten, arts endocrinologische gynaecologie, VUmc/NKI-AVL/AMC, Amsterdam

dr. E. van Dulmen, gezondheidswetenschapper en epidemioloog, VUmc, Amsterdam

dr. M. Goddijn, gynaecoloog, AMC, Amsterdam

L. Louwé, gynaecoloog, LUMC, Leiden

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke verenigingen. Alle werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Potentiële conflicterende belangen zijn besproken. Waar nodig zijn werkgroepleden met belangenverstrengeling vervangen door een ander gemandateerd werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijke vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Drie patiëntvertegenwoordigers namen zitting in de richtlijnwerkgroep. Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.

Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:

  • Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd.
  • (Een of meer van) de patiëntvertegenwoordigers was aanwezig bij alle vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. Zij hebben de conceptteksten beoordeeld, teneinde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
  • De Leven met kanker-beweging en het AYA-platform zijn geconsulteerd in de externe commentaarronde.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn. Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn worden implementatieacties bepaals. Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen.

Werkwijze

Financiering

De revisie en samenvoeging van beide richtlijnen is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn is niet beïnvloed door de financierende instantie.

 

Procesbegeleiding en verantwoording

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt.

 

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische richtlijnen 2.0.

 

Actualisatie

Deze richtlijn is goedgekeurd op 9 juni 2016. Betrokken verenigingen bewaken de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn Zo nodig zal de richtlijn of een indivisuele module tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

 

Houderschap richtlijn

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

 

Juridische betekenis

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts. 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Methode, organisatie en logistiek