Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker

Initiatief: NVOG Aantal modules: 93

Ovariële suppressie bij protectie van de ovaria

Uitgangsvraag

Zorgen GnRH- (Gonadotropin Releasing Hormone) analogen ervoor dat bij vrouwen die chemotherapie moeten ondergaan, vaker cyclusherstel of doorgaande zwangerschap optreedt dan wanneer er geen ovariële onderdrukking wordt toegepast?

Aanbeveling

Geef GnRH-analogen in het kader van fertiliteitspreservatie alleen aan premenopauzale vrouwen met borstkanker en een kinderwens en niet bij vrouwen met andere vormen van kanker

 

Bij alle premenopauzale vrouwen met borstkanker dient de behandelend oncoloog laagdrempelig door te verwijzen naar de gynaecoloog voor counseling over alle mogelijke vormen van fertiliteitspreservatie met hun voor- en nadelen. Indien samen met de vrouw besloten wordt tot toediening van GnRH-analogen als bijdrage aan fertiliteitspreservatie kan de oncoloog de toediening hiervan in gang zetten en onderhouden tijdens de chemokuren.

Overwegingen

GnRH-agonisten binden aan de GnRH-receptor in de hypofyse. Ten gevolge van het ongevoelig worden van deze receptor, wordt de afgifte van LH en FSH, na aanvankelijke stimulatie (flare-up effect), geblokkeerd. Dit resulteert uiteindelijk in een uitschakeling van de ovariumfunctie. Er treedt als het ware een soort reversibele hypofysectomie op. De blokkade door GnRHa begint enige tijd na toediening en blijft bij voortgezette behandeling gehandhaafd. De eerste injectie GnRH-agonist wordt bij voorkeur tenminste één week voor en uiterlijk bij start van de chemotherapie toegediend. Om een flare-up-effect te voorkomen wordt geadviseerd deze injectie toe te dienen in de midluteale fase (in een spontane cyclus circa een week voor de te verwachten menstruatie) (Cui, 2019).

De toediening van GnRHa kan gepaard gaan met climacteriële klachten.

De vraag of het onderdrukken van de ovaria een beschermend effect op de ovariële functie heeft tijdens de chemotherapie is in veel RCT’s en meta-analyses onderzocht. Echter, het risico op bias is over het algemeen hoog. Daarnaast hebben veel studies die gedaan zijn, met name vrouwen met borstkanker of hematologische kanker of een combinatie hiervan geïncludeerd. Het effect van GnRHa lijkt erg te verschillen per kankersoort, waarschijnlijk veroorzaakt door het verschil in leeftijd van deze patiënten en het chemotherapie regime. Daarom is ervoor gekozen om het effect van GnRHa op patiënten met borstkanker en hematologische maligniteiten apart te analyseren. Over andere kankersoorten is dus ook geen uitspraak te doen.

 

Voor hematologische maligniteiten lijkt er geen verschil in effect te zijn van GnRHa op cyclusherstel, POI of (doorgaande) zwangerschappen, maar er zijn lage aantallen patiënten geïncludeerd. Bij borstkankerpatiënten is er wel een duidelijker verschil in effect aangetoond. Tevens is in de meta-analyse van Lambertini (2018) bij patiënten met borstkanker geen verschil aangetoond in disease-free survival (79.5% in de GnRHa-groep en 80% in de controlegroep; HR 1.01 [95% CI 0.72-1.42]) en overall survival (90.2% in de GnRHa-groep en 86.3% in de controlegroep; HR 0.67 [95% CI 0.42-1.06]). De toediening van GnRHa tijdens chemotherapie lijkt dus geen negatief effect te hebben op de overleving, maar is daarentegen wel geassocieerd met een hogere incidentie van hormonale bijwerkingen. Premenopauzale vrouwen met borstkanker en een kinderwens dienen daardoor de balans tussen gewenste en ongewenste effecten van GnRHa- toediening zelf af te wegen in overleg met de behandeld arts.

Het toedienen van een GnRHa ontslaat de oncologisch zorgverlener niet van het aanbieden van een counselingsgesprek over fertiliteitspreservatie met een gynaecoloog met expertise op dit gebied. De andere vormen van fertiliteitspreservatie die mogelijk zijn (zoals vitrificatie van eicellen of embryo’s dan wel het invriezen van ovariumweefsel) dienen ook besproken te zijn met een patiënte om samen met haar een afgewogen keuze te kunnen maken welke optie de voorkeur heeft.

Onderbouwing

GnRH-analogen binden aan de GnRH-receptor op de hypofyse, waardoor de afgifte van LH en FSH, na aanvankelijke stimulatie, geblokkeerd wordt. Dit wordt veroorzaakt door het ongevoelig worden van deze receptor en resulteert uiteindelijk in een uitschakeling van de ovariumfunctie. Er wordt gedacht dat dit pre-puberale milieu ervoor zorgt dat delende ovariumcellen in een rustfase gaan, waarin ze minder gevoelig zijn voor de toxische effecten van chemotherapie.

De vraag of het onderdrukken van de ovaria een beschermend effect op de ovariële functie heeft tijdens de chemotherapie is in veel RCT’s (Randomized Controlled Trials) en meta-analyses onderzocht. Er zijn veel tegenstrijdige resultaten gerapporteerd. De afgelopen jaren is er veel nieuwe literatuur die toch positiever lijkt te rapporteren over de rol van GnRHa, vandaar dat besloten is een update van de richtlijn te doen.

matig GRADE

Bij vrouwen met borstkanker die behandeld worden met chemotherapie, is cyclusherstel beter bij gelijktijdig gebruik van GnRHa voor ovariële suppressie.

Bron: Munhoz, 2016

 

matig GRADE

Bij vrouwen met borstkanker die behandeld worden met chemotherapie, treedt minder POI op bij gelijktijdig gebruik van GnRHa voor ovariële suppressie.

 

Bronnen: Lambertini, 2018; Senra, 2018; Zhong, 2019

 

laag GRADE

Bij vrouwen met borstkanker die behandeld worden met chemotherapie, is de kans op zwangerschap groter bij gelijktijdig gebruik van GnRHa voor ovariële suppressie.


Bronnen: Lambertini 2018; Moore, 2019; Munhoz, 2016; Senra, 2018

 

zeer laag GRADE

Bij vrouwen met hematologische maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie, is geen verschil in cyclusherstel bij gelijktijdig gebruik van GnRHa voor ovariële suppressie.

 

Bron: Giuseppe, 2007

 

laag GRADE

Bij vrouwen met hematologische maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie, is geen verschil in POI bij gelijktijdig gebruik van GnRHa voor ovariële suppressie.

 

Bron: Senra, 2018

 

laag GRADE

Bij vrouwen met hematologische maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie, is de kans op zwangerschap even groot bij gelijktijdig gebruik van GnRHa voor ovariële suppressie.

 

Bron: Senra, 2018

Resultaten

Alle maligniteiten

Effect op cyclusherstel

In de meta-analyse van Chen (2019) zijn 11 RCT’s geïncludeerd die als uitkomstmaat cyclusherstel beschrijven. Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd op basis van follow-up-duur <12 maanden en ≥12 maanden. Bij een follow-up-duur van <12 maanden werden 239 van 460 patiënten behandeld met GnRHa tijdens de chemotherapie. Bij 74.5% (178/239) trad cyclusherstel op. In de controlegroep van 221 patiënten trad cyclusherstel op in 50.0% (110/221) van de vrouwen(RR 1.60 [95% CI 1.14-2.24]; P = 0.006). Dit gunstige effect op cyclusherstel voor patiënten behandeld met GnRHa tijdens chemotherapie verdween echter bij een follow-up-duur van ≥12 maanden. Bij een follow-up duur van ≥12 maanden werden 447 van de 869 patiënten behandeld met GnRHa tijdens de chemotherapie. Bij 72.9% (326/447) trad cyclusherstel op. In de controlegroep van 422 patiënten trad cyclusherstel op in 65.4% (276/422) van de vrouwen (RR 1.08 [95% CI 0.95-1.22]; P=0.24).

 

Effect op POI

In de meta-analyse van Chen (2019) werden 4 RCT’s geïncludeerd die rapporteerden over POI. POI was gedefinieerd als het uitblijven van menstruatie in combinatie met postmenopauzale FSH-levels >1 jaar na het eind van de chemotherapie. De incidentie van POI was 10.7% (43/401) in de groep met GnRHa tijdens chemotherapie. In de controlegroep was de incidentie met 25.3% (96/379) significant hoger (RR 0.44 [95% CI 0.31-0.61]; P<0.00001).
De meta-analyse van Senra (2018) includeerde 13 RCT’s met een totaal van 1.208 patiënten, die rapporteerden over POI. Ook hier werd er een significant voordeel gevonden voor de GnRHa-groep (RR 0.60 [95% CI 0.45-0.79]; P<0.0004). Dit voordeel bleef bestaan na subgroepanalyse voor patiënten met borstkanker, maar niet voor patiënten met een hematologische maligniteit (zie resultaten borstkanker en hematologische maligniteiten). Wanneer patiënten werden onderverdeeld op basis van de mate van chemotherapie toxiciteit, onafhankelijk van soort kanker, was het voordeel van GnRHa groter in de laag/medium toxiciteit-groep (RR 0.49 [95% CI 0.29-0.84]) in vergelijking met de hoge toxiciteit-groep (RR 0.66 [95% CI 0.45-0.96]).

 

Effect op zwangerschap

In de meta-analyse van Chen (2019) werden 7 studies geïncludeerd die rapporteerden over zwangerschappen. Het zwangerschapspercentage was vergelijkbaar in de groep met GnRHa (9.0%) en zonder GnRHa (6.3%) tijdens de chemotherapie (RR 1.59 [95% CI 0.93-2.70]; P=0.09).
In de meta-analyse van Senra (2018) was het zwangerschapspercentage met 11.2% (57/509) in de GnRHa-groep hoger dan de 8.2% (42/514) in de controlegroep (RR 1.43 [95% CI 1.01-2.02]; P=0.04). Dit voordeel bleef na de subgroepanalyse alleen bestaan voor borstkanker en niet voor hematologische patiënten (zie resultaten borstkanker en hematologische maligniteiten). Echter, was er in beide meta-analyses geen informatie beschikbaar over de intenties van de patiënten om zwanger te worden.

 

Borstkanker

Effect op cyclusherstel

In de meta-analyse van Munhoz (2016) werden 856 patiënten, met zowel hormoon receptor negatieve als positieve borstkanker, geïncludeerd en is gekeken naar cyclusherstel na een minimum van 6 maanden en na een minimum van 12 maanden follow-up. Na een minimum van 6 maanden trad in 74.0% van de GnRHa-groep en 57.5% van controlegroep cyclusherstel op (OR 2.41 [95% CI 1.40-4.15]; P=0.002). Na een minimum van 12 maanden trad in 74.2% van de GnRHa-groep en 63.1% van de controlegroep cyclusherstel op (OR 1.85 [95% CI 1.33-2.59]; P<0.001).

 

Effect op POI

In de meta-analyse van Lambertini (2018) werden individuele patiëntdata van 5 RCT’s met een totaal van 873 patiënten geïncludeerd die rapporteerden over POI. Wanneer de data werden samengenomen volgens de definitie van POI die in elke trial als uitkomstmaat werd gebruikt, was de incidentie in de GnRHa-groep 14.1% in vergelijking met 30.9% in de controlegroep (OR 0.38 [95% CI 0.26-0.57]; P<0.001). Dit effect was vergelijkbaar in de verschillende subgroepen: hormoonreceptor positief (OR 0.46 [95% CI 0.27-0.79]), hormoonreceptor negatief (OR 0.31 [95% CI 0.17-0.56]), leeftijd <40 (OR 0.28 [95% CI 0.16-0.49]), leeftijd >41 (OR 0.52 [95% CI 0.29-0.92]). Wanneer een meer homogene definitie werd gehanteerd, amenorroe na 1 en 2 jaar, was het verschil na 1 jaar niet significant (OR 0.92 [95% CI 0.66-1.28]; P=0.623) en na 2 jaar wel (OR 0.51 [95% CI 0.31-0.85]; P=0.009).

De subgroepanalyse voor alleen borstkankerpatiënten in de meta-analyse van Senra (2018) liet ook een significant voordeel zien voor de GnRHa-groep (RR 0.57 [95% CI 0.43-0.77]; P=0.0002). De hormoonreceptorstatus beïnvloedde het risico niet, aangezien het effect vergelijkbaar was voor ER-positieve (RR 0.69 [95% CI 0.48-1.00]) en ER-negatieve (RR 0.62 [95% CI 0.33-1.14]) patiënten. In een recente RCT (Zhong, 2019) werd in de groep die behandeld werd met GnRHa tijdens de chemotherapie ook een significant lager aantal patiënten gevonden met POI (P=0.002).

 

Effect op zwangerschap

In de meta-analyse van Lambertini (2018) werden 3 grote trials met zowel hormoonreceptor negatieve als positieve borstkankerpatiënten geïncludeerd, die het aantal zwangerschappen hebben gerapporteerd. In totaal zijn er 10.3% (37/359) van de patiënten in de groep met GnRHa zwanger geworden. Dit is significant hoger dan de 5.5% (20/367) in de controlegroep (IRR 1.83 [95% CI 1.06-3.15]; P=0.03).
De subgroepanalyse voor alleen borstkankerpatiënten in de meta-analyse van Senra (2018) liet ook een significant voordeel zien voor de GnRHa-groep (8.8%) versus (5.3%) in de controlegroep (RR 1.78 [95% CI 1.09-2.90]; P=0.02).

Een vergelijkbaar voordeel wordt ook gezien in de meta-analyse van Munhoz (2016) (OR 1.85 [95% CI 1.02-3.36]; P=0.04).

In de RCT van Moore (2019) is de vijfjaars cumulatieve incidentie gerapporteerd. Deze was 23.1% in de GnRHa-groep versus 12.2% in de controlegroep (OR 2.34 [95% CI 1.07-5.11]; P=0.03). Ze hebben hierbij geen rekening gehouden met de wens op een zwangerschap of eerdere zwangerschappen.

 

Hematologische maligniteiten

Effect op cyclusherstel

Er is geen meta-analyse gedaan bij patiënten met hematologische maligniteiten die het effect op cyclusherstel analyseert. Er is wel één RCT die in Senra (2018) is geïncludeerd en cyclusherstel als uitkomstmaat heeft (Giuseppe, 2007). De RCT van Giuseppe (2007) vond een hoger percentage cyclusherstel bij de groep met GnRHa tijdens chemotherapie, te weten 100% (14/14) versus 53.3% (8/15). Echter, heeft deze studie zeer weinig patiënten geïncludeerd.

 

Effect op POI

De subgroepanalyse voor alleen hematologische maligniteiten in de meta-analyse van Senra (2018) vond een niet significant verschil in percentage POI tussen de groepen met en zonder GnRHa (RR 0.70 [95% CI 0.20-2.47]; P=0.58). Er zijn 3 RCT’s meegenomen (Demeestere, 2016; Giuseppe, 2007 & Waxman 1987), waarvan ongeveer 60% van de patiënten afkomstig is uit Demeestere (2016).

 

Effect op zwangerschap

De subgroepanalyse voor alleen hematologische maligniteiten in de meta-analyse van Senra (2018) toonde geen significant verschil aan in het zwangerschapspercentage (RR 1.13 [95% CI 0.66-1.93]; P=0.66). Er zijn 3 RCT’s meegenomen (Demeestere, 2016; Giuseppe, 2007 & Waxman, 1987], waarvan ongeveer 60% van de patiënten afkomstig is uit Demeestere (2016).


Bewijskracht van de literatuur

Borstkanker

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cyclusherstel is met 1 niveau verlaagd tot matig vanwege mogelijk risico op bias omdat er niet geblindeerd is.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat POI is met 1 niveau verlaagd tot matig vanwege mogelijk risico op bias omdat er niet geblindeerd is.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat zwangerschap is met 2 niveaus verlaagd tot laag vanwege mogelijk risico op bias omdat er niet geblindeerd is en laag aantal events (imprecisie).

 

Hematologische maligniteiten
De bewijskracht voor de uitkomstmaat cyclusherstel is met 3 niveaus verlaagd tot zeer laag vanwege mogelijk risico op bias omdat er niet geblindeerd is, laag aantal events (imprecisie) en heterogeniteit.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat POI is met 2 niveaus verlaagd tot matig vanwege mogelijk risico op bias omdat er niet geblindeerd is en laag aantal events (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat zwangerschap is met 2 niveaus verlaagd tot matig vanwege mogelijk risico op bias omdat er niet geblindeerd is en laag aantal events (imprecisie).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Zorgen GnRH-analogen ervoor dat bij vrouwen die chemotherapie moeten ondergaan vaker cyclusherstel of doorgaande zwangerschap optreedt dan wanneer er geen ovariële onderdrukking wordt toegepast?


P: Vrouwen die chemotherapie moeten ondergaan

I: Ovariële suppressie m.b.v. GnRH-analogen
C: Geen ovariële suppressie

O: Cyclusherstel of (doorgaande) zwangerschap of premature ovariële insufficiëntie (POI)

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte cyclusherstel, POI en (doorgaande) zwangerschap voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. De werkgroep hanteerde de in de studies gebruikte definities. POI werd in de studies met name gedefinieerd als amenorrhoe, soms in combinatie met verhoogde FSH- (Follikel Stimulerend Hormoon) levels (zie evidencetabel onder het tabblad Verantwoording).
De werkgroep definieerde een verschil van 10% als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via Pubmed), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library is op 26 maart 2020 met relevante zoektermen gezocht. De volledige zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De huidige zoekactie leverde 240 treffers op. Artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: meta-analyses, systematische reviews of RCT’s die het effect van GnRHa tijdens chemotherapie op cyclus herstel, POI en doorgaande zwangerschap onderzoeken.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 37 artikelen geselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 30 artikelen geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 7 artikelen geïncludeerd.

Chen (2019) schreef de meest recente meta-analyse met in totaal 1.369 patiënten. Er zijn voornamelijk RCT’s met patiënten met hematologische maligniteiten en borstkankerpatiënten geïncludeerd, maar de gemiddelde leeftijd van de vrouwen verschilt erg per kankersoort en daarmee verschilt ook het effect van GnRHa. Er is daarom ook nog een meta-analyse geïncludeerd die een subgroepanalyse heeft gedaan voor alleen patiënten met hematologische maligniteiten en alleen patiënten met borstkanker (Senra, 2018) en zijn er twee meta-analyses geïncludeerd met alleen RCT's over het effect bij vrouwen met borstkanker (Lambertini, 2018 & Munhoz, 2016). Lambertini (2018) heeft individuele patiëntendata van 5 grote RCT's samengenomen met in totaal 873 patiënten en heeft het effect op POI geanalyseerd. Munhoz (2016) heeft met in totaal 856 geïncludeerde patiënten gekeken naar de uitkomstmaat cyclusherstel.

Deze 4 meta-analyses samen rapporteren alle cruciale uitkomstmaten, behalve het effect op cyclusherstel voor patiënten met een hematologische maligniteit. Eén RCT die rapporteert over het effect op cyclusherstel bij vrouwen met hematologische maligniteiten is wel geïncludeerd (Giuseppe, 2007).
Een van de grootste RCT’s heeft een update gepubliceerd (Moore, 2019) die niet geïncludeerd is in één van de meta-analyses. Daarnaast is er nog één RCT gevonden die na de zoekdatum van de meta-analyses gepubliceerd is (Zhong, 2019).

 

Resultaten

In totaal zijn 7 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studie- karakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet is opgenomen in de risk-of-biastabel.

  1. 1 - Bai, F., Lu, Y., Wu, K., Chen, Q., Ding, L., Ge, M., & Weng, Z. (2017). Protecting effects of gonadotropin-releasing hormone agonist on chemotherapy-induced ovarian damage in premenopausal breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Breast Care, 12(1), 46-50.
  2. 2 - Chen, H., Xiao, L., Li, J., Cui, L., & Huang, W. (2019). Adjuvant gonadotropin‐releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy‐induced premature ovarian failure in premenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3).
  3. 3 - Cui, W., & Phillips, K. A. (2019). Conservative management of reproductive cancers. Ovarian protection during treatment. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 55, 49-58.
  4. 4 - Demeestere, I., Brice, P., Peccatori, F. A., Kentos, A., Dupuis, J., Zachee, P.,... & Bron, D. (2016). No evidence for the benefit of gonadotropin-releasing hormone agonist in preserving ovarian function and fertility in lymphoma survivors treated with chemotherapy: final long-term report of a prospective randomized trial. Journal of Clinical Oncology, 34(22), 2568-2574.
  5. 5 - Elgindy, E., Sibai, H., Abdelghani, A., & Mostafa, M. (2015). Protecting ovaries during chemotherapy through gonad suppression: a systematic review and meta-analysis. Obstetrics & Gynecology, 126(1), 187-195.
  6. 6 - Giuseppe, L., Attilio, G., Edoardo, D. N., Loredana, G., Cristina, L., & Vincenzo, L. (2007). Ovarian function after cancer treatment in young women affected by Hodgkin disease (HD). Hematology, 12(2), 141-147.
  7. 7 - Hickman, L. C., Llarena, N. C., Valentine, L. N., Liu, X., & Falcone, T. (2018). Preservation of gonadal function in women undergoing chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of the potential role for gonadotropin-releasing hormone agonists. Journal of assisted reproduction and genetics, 35(4), 571-581.
  8. 8 - Lambertini, M., Boni, L., Michelotti, A., Gamucci, T., Scotto, T., Gori, S.,... & Giraudi, S. (2015). Ovarian suppression with triptorelin during adjuvant breast cancer chemotherapy and long-term ovarian function, pregnancies, and disease-free survival: a randomized clinical trial. Jama, 314(24), 2632-2640.
  9. 9 - Lambertini, M., Ceppi, M., Poggio, F., Peccatori, F. A., Azim Jr, H. A., Ugolini, D.,... & Bruzzi, P. (2015). Ovarian suppression using luteinizing hormone-releasing hormone agonists during chemotherapy to preserve ovarian function and fertility of breast cancer patients: a meta-analysis of randomized studies. Annals of oncology, 26(12), 2408-2419.
  10. 10 - Lambertini, M., Moore, H. C., Leonard, R. C., Loibl, S., Munster, P., Bruzzone, M.,... & Minton, S. (2018). Gonadotropin-releasing hormone agonists during chemotherapy for preservation of ovarian function and fertility in premenopausal patients with early breast cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient–level data. Journal of clinical oncology, 36(19), 1981.
  11. 11 - Leonard, R. C. F., Adamson, D. J. A., Bertelli, G., Mansi, J., Yellowlees, A., Dunlop, J.,... & Anglo Celtic Collaborative Oncology Group and National Cancer Research Institute Trialists. (2017). GnRH agonist for protection against ovarian toxicity during chemotherapy for early breast cancer: the Anglo Celtic Group OPTION trial. Annals of Oncology, 28(8), 1811-1816.
  12. 12 - Moore, H. C., Unger, J. M., Phillips, K. A., Boyle, F., Hitre, E., Moseley, A.,... & Vallejos, C. S. (2019). Final analysis of the prevention of early menopause study (POEMS)/SWOG intergroup S0230. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 111(2), 210-213.
  13. 13 - Munhoz, R. R., Pereira, A. A., Sasse, A. D., Hoff, P. M., Traina, T. A., Hudis, C. A., & Marques, R. J. (2016). Gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian function preservation in premenopausal women undergoing chemotherapy for early-stage breast cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA oncology, 2(1), 65-73.
  14. 14 - Senra, J. C., Roque, M., Talim, M. C., Reis, F. M., & Tavares, R. L. (2018). Gonadotropin‐releasing hormone agonists for ovarian protection during cancer chemotherapy: systematic review and meta‐analysis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 51(1), 77-86.
  15. 15 - Shen, Y. W., Zhang, X. M., Lv, M., Chen, L., Qin, T. J., Wang, F.,... & Yang, J. (2015). Utility of gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage in premenopausal women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. OncoTargets and therapy, 8, 3349.
  16. 16 - Silva, C., Caramelo, O., Almeida-Santos, T., & Ribeiro Rama, A. C. (2016). Factors associated with ovarian function recovery after chemotherapy for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction, 31(12), 2737-2749.
  17. 17 - Waxman, J. H., Ahmed, R., Smith, D., Wrigley, P. F. M., Gregory, W., Shalet, S.,... & Lister, T. A. (1987). Failure to preserve fertility in patients with Hodgkin's disease. Cancer chemotherapy and pharmacology, 19(2), 159-162.
  18. 18 - Zheng, F., Zhu, B., Feng, Q., Wu, L., Cui, Y., Liu, Y., & Wang, Y. (2019). Protective effect of gonadotropin releasing hormone agonist against chemotherapy induced ovarian dysfunction: A meta-analysis. Oncology letters, 17(6), 5319-5326.
  19. 19 - Zhong, Y., Lin, Y., Cheng, X., Huang, X., Zhou, Y., Mao, F.,... & Peng, L. (2019). GnRHa for Ovarian Protection and the Association between AMH and Ovarian Function during Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Journal of Cancer, 10(18), 4278.

Study ID

Study characteristics

Patient characteristics 

Intervention

Control

Results

Chen 2019

Study design: Systematic review and meta-analysis
COI:
None known
Funding:
Cochrane Gynaecological, Neuro-oncology and Orphan Cancers
Search date:
November 2018
Searched databases:
Cochrane, Medline, Embase, CBM, google
Included study designs:
RCTs
Number of included studies:
12 (N=1369) 

Eligibility criteria: Premenopausal woman with malignant or non-malignant conditions, receiving GnRH analogues supplementation before or in parallel to CT, without taking oral contraceptive or hormone replacement after CT


Age (range):
12-51


Malignancy types included:
breast cancer, ovarian cancer or Hodgkin’s lymphoma

 

Subgroup analysis: age at treatment, type of disease, types of CT, CT regimen, types of GnRHa, onset of GnRHa supplementation, regimen of GnRHa and follow-up period (<12 vs. >12 months)

GnRH agonist + chemotherapy (N=686)

Chemotherapy (N=643)

Resumed menses: after follow-up <12 months 178/239 (74.5%) vs. 110/221 (50%); RR 1.60 [95% CI 1.14-2.24]; P=0.006; after follow-up >12 months 326/447 (72.9%) vs. 276/422 (65.4%); RR 1.08 [95% CI 0.95-1.22]; P=0.24

 

POI (amenorrhea and postmenopausal FSH levels at least 1 year after CT: 43/401 (10.7%) vs. 96/379 (25.3%); RR 0.44 [95% CI 0.31-0.61]; P<0.00001

 

Pregnancies: 32/356 (9.0%) vs. 22/347 (6.3%); RR 1.59 [95% CI 0.93-2.70]; P=0.09

Senra (2018)

Study design: Systematic review and meta-analysis

COI: Not reported 

Funding: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

Search date: August 2017

Searched databases: Pubmed, Cochrane, LILACS, clinicaltrails.gov

Included study designs: RCTs

Number of included studies: 13 (N=1208)





Eligibility criteria: Premenopausal women at any stage of cancer, without previous diagnosis of infertility 

 

Age (range): 18-53

 

Malignancy types included: breast cancer and lymphoma

 

Subgroup analysis: malignancy type (breast vs. lymphoma), hormone receptor status of BC and CT toxicity (high vs. low)




GnRH agonist + chemotherapy (N=609)

Chemotherapy (N=599)

Resumed menses: Not reported

POI (persistent amenorrhea alone or with elevated FSH levels): 119/609 (19.5%) vs. 202/599 (33.7%); RR 0.60 [95% CI 0.45-0.79]; P<0.0004 which persisted in subgroup analysis for breast cancer RR 0.57 [95% CI 0.43-0.77]; P=0.0002 but not for lymphoma RR 0.70 [95% CI 0.20-2.47]; P=058.

Subgroup analysis for receptor status did not influence the risk; receptor positive RR 0.69 [95% CI 0.48-1.00]; P=0.05; receptor negative RR 0.62 [95% CI 0.33-1.14]; P=0.12. Sub- group analysis CT regimen; low/medium toxicity RR 0.49 [95% CI 0.29-0.84]; P=0.009; high toxicity RR 0.66 [0.45-0.96]; P=0.03.

Pregnancies: 57/509 (11.2%) vs. 42/514 (8.2%); RR 1.43 [95% CI 1.01-2.02]; P=0.04; breast cancer RR 1.78 [95% CI 1.09-2.90]; P=0.02; lymphoma RR 1.13 [95% CI 0.66-1.93]; P=0.66. 

Breastcancer 

Lambertini (2018)

Study design: Systematic review and meta-analysis

COI: Reported for twelve authors 

Funding: AIRC

Search date: August 2017

Searched databases: Pubmed, Embase, Cochrane

Included study designs: RCTs 

Number of included studies: 5 (N=873)



Eligibility criteria: Premenopausal women with early BC receiving (neo)adjuvant CT

 

Age (median, range): 38 (34-42) vs. 39 (35-42)

 

Subgroup analysis: age (<40 and >40), ER status, type of CT duration of CT and tumor stage.

GnRH agonist + chemotherapy (N=436)

Chemotherapy (N=437)

Resumed menses: Not reported

 

POI (according to the definition used as primary end point in each trial): 51/363 (14.1%) vs. 111/359 (30.9%); adjusted OR 0.38 [95% CI 0.26-0.57]; P<0.001. The effect was homogenous among the different subgroups; ER positive OR 0.46 [95% CI 0.27-0.79]; ER negative OR 0.31 [95% CI 0.17-0.56]; age <40 OR 0.28 [95% CI 0.16-0.49]; age >41 OR 0.52 [95% CI 0.29-0.92]. 

 

POI (amenorrhea): After 1 year 142/386 (36.8%) vs. 151/374 (40.4%); adjusted OR 0.92 [95% CI 0.66-1.28]; P=0.623; after 2 years 39/214 (18.2%) vs. 63/210 (30.0%); adjusted OR 0.51 [95% CI 0.31-0.85]; P=0.009. 

 

Pregnancies: 37/359 (10.3%) vs. 20/367 (5.5%); IRR 1.83 [95% CI 1.06-3.15; P=0.03

 

 

Moore (2019)

Update POEMS/S0230





Study design: RCT, multicenter

COI: Reported for ten authors
Funding:
The National Cancer Institute of the National Institutes of Health, BCT-ANZ and AstraZeneca

Location: Australia, Switzerland, Peru, USA

N =218 

Recruitment period: February 2004 - May 2011

Follow-up: 5-7 years

 

Eligibility criteria: Premenopausal women, 18 to 49 years, with operable stage I-IIIA ER- and PR- BC to be treated with (neo)adjuvant cyclophosphamide- containing CT

 

Age (median, range): 37.6 (26.1-48.6) vs. 38.7 (25.1-49.9)


Baseline: Comparable

 

 

 

 

GnRH agonist + chemotherapy (N=105)

 

Goserelin 3.6/28 days. Start time 1 week before CT.

Chemotherapy (N=113)

 

91% anthracycline based

Resumed menses: Not reported

 

POI: Not reported

 

Pregnancies: 5-year cumulative incidence 23.1% vs. 12.2%; adjusted OR 2.34 [95% CI 1.07-5.11; P=0.03]

 

 

 

 

 

 

 

Munhoz (2016)

Study design: Systematic review and meta-analysis

COI: Reported for one author

Funding: Not reported

Search date: January 1975 - March 2015

Searched databases: Pubmed, SCOPUS, Cochrane

Included study designs: RCTs 

Number of included studies: 7 (N=856) 

Eligibility criteria: Premenopausal women undergoing curative CT for early BC 

 

Age (range): 18-49

 

Subgroup analysis: Follow-up (minimum 6 vs. minimum 12 months)

GnRH agonist + chemotherapy (N=435)

Chemotherapy (N=421)

Resumed menses: after minimum 6 months 322/435 (74.0%) vs. 242/421 (57.5%); OR 2.41 [95% CI 1.40-4.15]; P=0.002; after minimum 12 months 294/396 (74.2%) vs. 241/382 (63.1%); OR 1.85 [95% CI 1.33-2.59]; P<0.001

 

POI: Not reported

 

Pregnancies: OR 1.85 [95% CI 1.02-3.36]; P=0.04

Zhong (2019)

Study design: RCT

COI: No competing interest
Funding: Beijing Science and Technology Commission 2016

Location: China
N =
96
Recruitment period:
August 2015 - November 2016
Follow-up: median 15 months

 

Eligibility criteria: Premenopausal women, aged 18 to 45 years, with operable stage I to IIIA breast cancer, regardless of hormone receptor status, undergoing adjuvant anthracyclines-

containing CT

 

Age (median): 37.0 vs. 40.0

 

Baseline: Comparable

GnRH agonist + chemotherapy (N=51)

 

Goserelin 3.6 mg/28 days. Start time 1 week before CT

Chemotherapy (N=45)

 

Anthracyclines containing 

Resumed menses: Not reported 

 

POI (amenorrhea for the preceding 6 months): 17/38 (44.7%) vs. 29/36 (80.6%); P=0.002; receptor positive 10/21 (47.6%) vs. 20/24 (83.3%); P=0.025; receptor negative 5/15 (33.3%) vs. 7/10 (70.0%); P=0.111.

 

Pregnancies: Not reported

Haematological cancer

Giuseppe (2007)

Study design: RCT

COI: Not reported
Funding:
Not reported

Location: Italy

N = 29 

Recruitment period: January 1996 - January 2002 

Follow-up: GnRHa group 2.42 ± 1.7 vs. control group 5.93 ± 4.47 years

Eligibility criteria: Female cancer survivors previously affected by Hodgkin's lymphoma, aged 20 to 38 years, treated with the same standardized CT schedule


Age (mean, SD):
26.7 ± 5.22 vs. 30.26 ± 8.71

Baseline:
Comparable 

GnRH agonist + chemotherapy (N=14)

 

Triptorelin 3.25 mg/28 days or 11.25 mg/3 months. Start time immediately after diagnosis

 

Chemotherapy (N=15)

 

ABVD, MOPP/ABVD, MOPP/ABV/DHAP

Resumed menses: 14/14 vs. 8/15; RR 1.82 [95% CI 1.14-2.91]

 

POI (no menses within 12 months): 0/14 vs. 7/15; RR 0.07 [95% CI 0.00-1.14]


Pregnancies:
0/14 vs. 2/15; RR 0.21 [95% CI 0.01-4.09] 

 

Risk of biastabel

Quality assessment for systematic reviews

Study

Appropriate and clearly focused question?

Comprehensive and systematic literature search?

Description of included and excluded studies?

Description of relevant characteristics of included studies?

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?

Assessment of scientific quality of included studies?

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?

Potential risk of publication bias taken into account?

Potential conflicts of interest reported?

 Overall quality

Chen 2019

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable 

Yes 

Clinical → Unclear
Statistical → Yes

Yes

Yes

 Moderate risk of bias

Lambertini 2018

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Unclear

Clinical → Yes
Statistical → Yes

Unclear

Unclear

 Moderate risk of bias

Senra 2018

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Clinical → Unclear
Statistical → Yes

Yes 

Unclear

 Moderate risk of bias

Munhoz 2016

Yes

Yes

Yes 

Yes

Not applicable 

Yes

Clinical → Unclear
Statistical → Yes

Unclear

Unclear

 Moderate risk of bias

Quality assessment for intervention studies (randomized controlled trials) 

Study

Described method of randomisation? 

Bias due to inadequate concealment of allocation?

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

Bias due to loss to follow-up?

Bias due to violation of intention to treat analysis?

 Overall risk of bias

Moore 2019

Unclear 

Unclear

Likely

Likely

Likely 

Unlikely

Unlikely 

Unlikely 

 High risk of bias

Zhong 2019

Unclear

Unclear

Likely

Likely 

Likely 

Unlikely

Unclear 

Unlikely 

 High risk of bias

Giuseppe 2007

Unclear

Unclear

Likely

Likely

Likely

Unlikely

Unlikely

Unlikely 

 High risk of bias

 

Exclusietabel


 

Reference

Exclusion reason

1

Behringer, K., Thielen, I., Mueller, H., Goergen, H., Eibl, A. D., Rosenbrock, J.,... & Renno, J. H. (2012). Fertility and gonadal function in female survivors after treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma (HL) within the German Hodgkin Study Group HD14 trial. Annals of oncology, 23(7), 1818-1825.

Wrong intervention (no GnRH-analogue given)

2

Blumenfeld, Z. (2011). Preservation of ovarian function and minimizing premature ovarian failure during chemotherapy using gonadotropin-releasing hormone analogs. Women’s Health, 7(6), 635-640.

Wrong publication type (editorial)

3

Cheng, Y. C., Takagi, M., Milbourne, A., Champlin, R. E., & Ueno, N. T. (2012). Phase II study of gonadotropin-releasing hormone analog for ovarian function preservation in hematopoietic stem cell transplantation patients. The oncologist, 17(2), 233.

Wrong study design (no comparison group)

4

Cruz, M. R. S., Motta, E., Silva, E. M. K., Bernardo, S. G., & Atallah, A. N. (2011). P5-23-04: Gonadotrophin-Releasing Hormone Analogues for Ovarian Function Preservation in Women with Premenopausal Breast Cancer Undergoing Adjuvant Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer Research, 71.

Wrong publication type (abstract)

5

Digeni, A., Symeonidis, A., & Georgopoulos, N. A. (2012). Effect of the gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix on the prevention of chemotherapy-induced ovarian damage in women with hematological malignancy. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 118(1), 73-74.

Wrong publication type (observational study)

6

Gadducci, A., Tana, R., Sergiampietri, C., & Guiggi, I. (2013). Fertility outcome of breast cancer and Hodgkin’s lymphoma female survivors: a growing clinical challenge for gynecologists and oncologists. Gynecological Endocrinology, 29(8), 729-734.

Wrong publication type (narrative review)

7

Meirow, D., Raanani, H., Maman, E., Paluch-Shimon, S., Shapira, M., Cohen, Y.,... & Brengauz, M. (2014). Tamoxifen co-administration during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization in breast cancer patients increases the safety of fertility-preservation treatment strategies. Fertility and sterility, 102(2), 488-495.

Wrong publication type (observational study)

8

Nawroth F. (2012). GnRH analogs for fertility preservation - Let's not jump to conclusions. Breast Care, 7, 501-03.

Wrong publication type (editorial)

9

Turner, N. H., Partridge, A., Sanna, G., Di Leo, A., & Biganzoli, L. (2013). Utility of gonadotropin-releasing hormone agonists for fertility preservation in young breast cancer patients: the benefit remains uncertain. Annals of oncology, 24(9), 2224-2235.

Wrong publication type (narrative review)

10

Vitek, W., Hoeger, K., Han, Y., Messing, S., Shayne, M., & Fung, C. (2013). Systematic review and meta-analysis of GnRH agonist for preservation of ovarian function in women with hormone receptor negative breast cancer after chemotherapy. Fertility and Sterility, 100(3), S117.

Wrong publication type (abstract)

11

Whitehead, J., Toledo, M. G., & Stern, C. J. (2011). A pilot study to assess the use of the gonadotrophin antagonist cetrorelix in preserving ovarian function during chemotherapy. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 51(5), 452-454.

Wrong study design (no comparison group)

12

Wong, M., O'Neill, S., Walsh, G., & Smith, I. E. (2013). Goserelin with chemotherapy to preserve ovarian function in pre-menopausal women with early breast cancer: menstruation and pregnancy outcomes. Annals of oncology, 24(1), 133-138.

Wrong publication type (observational study)

13

Zhang, Y., Xiao, Z., Wang, Y., Luo, S., Li, X., & Li, S. (2013). Gonadotropin-releasing hormone for preservation of ovarian function during chemotherapy in lymphoma patients of reproductive age: a summary based on 434 patients. PLoS One, 8(11).

Meta-analysis, but mixes RCT's and case-control studies

June 2015 update

1

Banzal, A., Patel, F., & Rai, B. (2014). Gonadotrophin releasing hormone analogues for ovarian function preservation in young females undergoing chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev, 15(5), 2185-90.

Meta-analysis, but mixes RCT's and case-control studies

2

Blumenfeld, Z., Katz, G., & Evron, A. (2014). ‘An ounce of prevention is worth a pound of cure’: the case for and against GnRH-agonist for fertility preservation. Annals of oncology, 25(9), 1719-1728.

Wrong publication type (narrative review)

3

Blumenfeld, Z., & Evron, A. (2015). Preserving fertility when choosing chemotherapy regimens–the role of gonadotropin-releasing hormone agonists. Expert opinion on pharmacotherapy, 16(7), 1009-1020.

Meta-analysis, but mixes RCT's and retrospective studies

4

Blumenfeld, Z., Zur, H., Mischari, O., Schultz, N., & Balbir-Gurman, A. (2014). Cotreatment with GnRH-Agonist before and in Parallel to Gonadotoxic Chemotherapy Significantly Preserves Fertility and Increases Pregnancy Rate in Addition to Cyclic Ovarian Function. In Reproductive Sciences, 21(3), 226A.

Wrong publication type (abstract)

5

Chabbert-Buffet, N., Esber, N., & Bouchard, P. (2014). Fibroid growth and medical options for treatment. Fertility and sterility, 102(3), 630-639.

No fertility preservation

6

Del Mastro, L., Levaggi, A., Poggio, F., Giraudi, S., Bighin, C., D'Alonzo, A.,... & Bruzzi, P. (2012). Role of temporary ovarian suppression obtained with GnRH analog in reducing premature ovarian failure (POF) induced by chemotherapy in premenopausal cancer patients: a meta-analysis of randomized studies. Annals of Oncology, 23, 501.

Wrong publication type (abstract)

7

Elgindy, E. A., Mostafa, M. I., Sibai, H., & AbdelGhany, A. M. (2014). Adjuvant gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy induced gonadal toxicity: a systematic review and meta-analysis. Fertility and Sterility, 102(3), e127.

Wrong publication type (abstract)

8

Gharwan, H., Wilkerson, J., & Fojo, A. T. (2014). GnrH-agonist co-treatment during chemotherapy for the preservation of ovarian function: a meta-analysis. Fertility and Sterility, 102(3), e159.

Wrong publication type (abstract)

9

Grimes, A., Robinson, R., Assanasen, C., & Knudtson, J. (2014). Hormonal suppression experience for ovarian preservation during chemotherapy. Pediatric Blood & Cancer, 61, s19.

Wrong publication type (abstract)

10

Karimi-Zarchi, M., Forat-Yazdi, M., Vafaeenasab, M. R., Nakhaie-Moghadam, M., Miratashi-Yazdi, A., Teimoori, S., & Dehghani-Tafti, A. (2014). Evaluation of the effect of GnRH agonist on menstrual reverse in breast cancer cases treated with cyclophosphamide. Eur J Gynaecol Oncol, 35(1), 59-61.

Already included

11

Lambertini, M., Boni, L., Michelotti, A., Gamucci, T., Olmeo, N., Gori, S.,... & Giraudi, S. (2014). Long-term outcome results of the phase III PROMISE-GIM6 study evaluating the role of LHRH analog (LHRHa) during chemotherapy (CT) as a strategy to reduce ovarian failure in early breast cancer (BC) patients. Journal of clinical oncology, 32(26), 105.

Wrong publication type (abstract)

12

Moore, H. C., Unger, J. M., Phillips, K. A., Boyle, F. M., Hitre, E., Porter, D. J.,... & Gomez, H. L. (2014). Phase III trial (Prevention of Early Menopause Study [POEMS]-SWOG S0230) of LHRH analog during chemotherapy (CT) to reduce ovarian failure in early-stage, hormone receptor-negative breast cancer: An international Intergroup trial of SWOG, IBCSG, ECOG, and CALGB (Alliance). Journal of clinical oncology, 32(15).

Wrong publication type (abstract)

13

Park, C. Y., Jung, S. Y., Lee, K. B., & Yang, S. H. (2014). The feasibility and efficacy of gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy induced ovarian failure in patient with gynecological malignancies. Obstetrics & gynecology science, 57(6), 478-483.

Wrong publication type (retrospective study)

14

Vitek, W. S., Shayne, M., Hoeger, K., Han, Y., Messing, S., & Fung, C. (2014). Gonadotropin-releasing hormone agonists for the preservation of ovarian function among women with breast cancer who did not use tamoxifen after chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Fertility and sterility, 102(3), 808-815.

Already included

March 2020 update

1

Abdel-Razeq, H. (2019).

Wrong publication type (review)

2

Anderson, R., Adamson, D., Yellowlees, A., Dunlop, J., Thomas, G., & Leonard, R. (2016).

Wrong publication type (conference abstract)

3

Bai et al, 2017

Meta-analysis but more recent one available.

4

Blumenfeld, Z., & Evron, A. (2015).

Wrong publication type (review)

5

Blumenfeld Z, Evron A. (2016).

Wrong publication type (review)

6

Chekerov, R., Jantke, A., Braicu, I., Ruhmland, B., Pietzner, K., Nedkova, I.,... & Oskay-Oezcelik, G. (2016)

No full-text available

7

Cima, L. N., Colita, A., & Fica, S. (2017).

Wrong publication type (review)

8

Conte, B., & Del, L. M. (2017)..

No full-text available

9

Cui, W., & Phillips, K. A. (2019)..

Wrong publication type (review)

10

Cui, W., Stern, C., Hickey, M., Goldblatt, F., Anazodo, A., Stevenson, W. S., & Phillips, K. A. (2018).

Wrong publication type (review)

11

Del Mastro, L., & Lambertini, M. (2015).

Wrong publication type (commentary)

12

DeMeestere (2016)

RCT already included in meta-analysis

13

Elgindy (2015)

Meta-analysis but more recent one available.

14

Han, W., & Youn, H. J. (2019).

Wrong publication type (review)

15

Hickman, L. C., Valentine, L. N., & Falcone, T. (2016).

Wrong publication type (review)

16

Hickman (2018)

Meta-analysis but more recent one available.

17

Huser, M., Smardova, L., Janku, P., Crha, I., Zakova, J., Stourac, P.,... & Ventruba, P. (2015).

Wrong study design (prospective observational)

18

Jung, S., Chan-Yong, P. (2016).

No full-text available

19

Karimi-Zarchi, M., Forat-Yazdi, M., Nakhaie-Moghadam, M., Miratashi-Yazdi, A., Teimoori, S., Dehghani-Tafti A. (2017).

No full-text available

20

Lambertini, M., Richard, F., Nguyen, B., Viglietti, G., & Villarreal-Garza, C. (2019).

Wrong publication type (review)

21

Lambertini, M., Cinquini, M., Moschetti, I., Peccatori, F. A., Anserini, P., Menada, M. V.,... & Del Mastro, L. (2017).

Wrong publication type (review)

22

Lambertini M.(2015)

Meta-analysis but more recent one available.

23

Leonard (2017)

RCT already included in meta-analysis

24

Li, J. W., Liu, G. Y., Yu, K. D., Ji, Y. J., Mo, M., Lei, L.,... & Chen, C. M. (2015).

No full-text available

25

Shen (2015)

Meta-analysis but more recent one available.

26

Silva (2016)

Meta-analysis but more recent one available.

27

Sofiyeva, N., Siepmann, T., Barlinn, K., Ata, B., & Seli, E. (2017).

Wrong study design (meta-analysis of RCTs and observational studies)

28

Tavares, R. L., Senra, J. C., Talim, M. C., & Reis, F. M. (2016).

No full-text available

29

Xiao, M., Liu, L., Yi, C., Wang, A., Luo, Y. (2019).

No full-text available

30

Zheng (2019)

Meta-analysis but more recent one available.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-12-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-12-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker is Radboudumc verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).

 

Radboudumc zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

 

Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Ovariële suppressie

bestuur SIG Fertiliteitspreservatie

2021

2023

tweejaarlijks

CRGO

Literatuur of nieuwe inzichten


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Vereniging voor Klinische Embryologie
  • Freya

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) heeft geen bezwaar tegen publicatie richtlijnmodules.
Deze richtlijnmodules zijn niet direct het aandachtsgebied van Stichting Olijf, vandaar dat men autorisatie niet nodig acht. Men heeft geen bezwaar tegen publicatie richtlijnmodules.

 

De richtlijnmodules zijn ter consultatie voorgelegd aan:

  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
  • Vereniging voor Klinische Embryologie (KLEM)
  • Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVH)
  • Nederlandse Vereniging voor Internisten (NIV)
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)
  • Stichting Olijf
  • Freya
  • Patiëntenfederatie Nederland

Doel en doelgroep

Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.


Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een wens tot fertiliteitsbehoud bij kankerbehandeling.

Samenstelling werkgroep

B. Arends

Klinisch embryoloog

UMCU, Utrecht

C.C.M. Beerendonk (voorzitter)

Gynaecoloog

Raboudumc, Nijmegen

A.M.E. Bos

Gynaecoloog

UMCU, Utrecht

L. Eijkenboom

Fertiliteitsarts

Raboudumc, Nijmegen

C.A.R. Lok

Gynaecoloog-oncoloog

AvL/NKI Amsterdam

L. A. J. van der Westerlaken

Klinisch embryoloog

LUMC, Leiden

P.O. Witteveen

Internist-oncoloog

UMCU, Utrecht

C.S. Zietse

Fertiliteitsarts

Amsterdam UMC, Amsterdam

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG commissie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Inbreng patiëntenperspectief

De conceptrichtlijnmodules zijn voor commentaar voorgelegd aan o.a. Stichting Olijf, Freya, Stichting Nationaal AYA ‘Jong & Kanker’ Zorgnetwerk, Stichting Hematon, Borstkanker Vereniging en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

 

Knelpuntenanalyse

Radboudumc inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen (indien van toepassing). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur (indien van toepassing).

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Ethische en juridische aspecten