Chemotherapie en radiotherapie voor hodgkinlymfoom kunnen bij zowel mannen als vrouwen leiden tot een verminderde fertiliteit. Daarnaast komt een premature menopauze veel voor, met o.a. menopauzale klachten en mogelijk een verhoogd risico op osteoporose tot gevolg. Bij een deel van de mannen komt testosterondeprivatie voor, met mogelijk een verhoogd risico op osteoporose en hart- en vaatziekten tot gevolg.

Onder de aanverwanten is een korte samenvatting van deze module te vinden. 

• Niveau 1: Het is aangetoond dat het risico op fertiliteitsproblemen verhoogd is bij mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom die zijn behandeld met alkylerende cytostatica.[A2 Van der Kaaij 2007⁵², A2 Kiserud 2007⁵⁸, A2 Marmor 1995⁷⁰]
• Niveau 1: Het is bewezen dat het risico op prematuur ovarieel falen verhoogd is bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom die zijn behandeld met alkylerende cytostatica.[A2 Behringer 2012¹², A2 De Bruin 2008²¹, A2 Van der Kaaij 2012⁵³]
• Gebrek aan bewijs:Er is gebrek aan bewijs dat het gebruik van orale anticonceptiva en gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen tijdens behandeling met alkylerende cytostatica het risico op prematuur ovarieel falen verlagen bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.
• Niveau 1: Het is aangetoond dat het risico op een verkorte fertiliteitsspan verhoogd is bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom die behandeld zijn met alkylerende cytostatica.[A2 Behringer 2012¹¹, A2 De Bruin 2008²¹, B Haukvik 2006⁴⁰]
• Gebrek aan bewijs:Er is gebrek aan bewijs dat het gebruik van orale anticonceptiva en gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen tijdens behandeling met alkylerende cytostatica het risico op fertiliteitsproblemen verlagen bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.
• Niveau 2: Het is aannemelijk dat het risico op perinatale problemen niet verhoogd is bij overlevers van hodgkinlymfoom.[A2 Janov 1992⁵⁰, B Agarwal 2004², B Langagergaard 2008⁶³, B Swerdlow 1996⁹⁶]

FERTILITEIT BIJ MANNEN

Hoe hoog is het risico op fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Bij 67-80% van de mannen worden voorafgaand aan de behandeling voor hodgkinlymfoom afwijkingen gevonden bij semenanalyse (o.a. dysspermie, azoöspermie).^35,80,90,101 De pathofysiologie hiervan is nog onduidelijk. Hormoonspiegels (FSH, LH, testosteron) zijn veelal normaal.¹⁰¹ De fertiliteitsstatus voorafgaand aan therapie is geen voorspeller voor de fertiliteitsstatus na behandeling.^91,101

Herstel van de spermatogenese na hodgkinlymfoom is sterk afhankelijk van het soort behandeling: circa 10-20% na behandeling met alkylerende cytostatica, versus 70-100% na supradiafragmatische radiotherapie alleen of chemotherapie met niet-alkylerende cytostatica.^52,60,90,101 Na behandeling met alkylerende cytostatica is de FSH-spiegel gemiddeld hoger dan in de algemene bevolking.^52,60,90,101 Wanneer herstel van de fertiliteit optreedt, is dit gemiddeld na 18-27 maanden.^52,90,101 Motiliteit en morfologie van de zaadcellen na de behandeling zijn meestal niet afwijkend.⁷⁰

In een EORTC-GELA studie onder 815 Nederlandse en Franse mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom behandeld tussen 1964-2004 was de odds ratio voor het krijgen van kinderen niet significant verlaagd ten opzichte van 3166 gematchte controles.⁵⁵ De respons in deze studie was 53%, waarbij de auteurs niet rapporteren of mannen zonder kinderen vaker meededen. Van de 345 mannen die kinderen probeerden te krijgen, lukte dit bij 63% spontaan en bij 15% met vruchtbaarheidsbehandelingen als intra-uteriene inseminatie of in vitro-fertilisatie. Andere studies laten vergelijkbare percentages zien.⁵⁸

Factoren die een rol spelen bij een verminderde fertiliteit bij mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

• Chemotherapie: Het risico op gonadale schade en fertiliteitsproblemen is vooral verhoogd na chemotherapie met alkylerende cytostatica (o.a. MOPP, MOPP-ABV, BEACOPP).^{12,52,55,58,70,90,101} Meerdere studies laten zien dat er bij 72-100% van de mannen behandeld met deze cytostatica sprake is van een verminderde hoeveelheid zaadcellen, die slechts bij 0-45% verbetert in de loop van de tijd.^60,70,90,101 Er is een duidelijk dosisafhankelijk effect, met een hoger risico op verminderde fertiliteit en een kleinere kans op herstel na meer kuren.^52,91 Niet-alkylerende chemotherapie (o.a. ABVD, EBVP) is minder gonadotoxisch; bovendien is er dan meestal sprake van passagère afwijkingen.^{12,52,61,90,95} Details zijn te vinden in tabel 1.
• Radiotherapie: De testes zijn zeer gevoelig voor radioactieve straling, waarbij er sprake is van een dosisafhankelijk effect. Directe bestraling van de testes is meestal niet nodig bij de behandeling van hodgkinlymfoom. Een studie onder 243 mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom die waren behandeld in studies van de German Hodgkin Study Group (HD4-HD12, 1988-2003) liet een verminderde zaadkwaliteit zien bij 1 van de 11 patiënten (9%) die behandeld waren met alleen subdiafragmatische radiotherapie.⁹⁰ In een Noorse studie was de kans op zwangerschap 71% tien jaar na behandeling met radiotherapie alleen.⁵⁸ In deze studie werden geen verschillen in zwangerschapskansen gezien tussen patiënten die met infradiafragmatische radiotherapie waren behandeld in vergelijking met patiënten die alleen boven het diafragma waren bestraald.
• Gecombineerde behandeling: Het risico op azoöspermie is 67% na behandeling met chemotherapie in combinatie met radiotherapie.⁹⁰ In een Franse studie is een synergistisch effect beschreven van subdiafragmatische radiotherapie op MOPP-kuren.⁷⁰
• Ziektestadium: Het risico op fertiliteitsproblemen na behandeling voor hodgkinlymfoom is hoger bij stadium III/IV dan bij stadium I/II.^12,35,58,90 Mogelijk komt dit door de intensievere behandeling.

Tabel 1. Fertiliteit van mannen na behandeling voor hodgkinlymfoom

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen?

Behalve het krijgen van kinderen geeft semenanalyse de belangrijkste aanwijzing voor mannelijke fertiliteit. Ook hormoonspiegels kunnen hier een beeld van geven. De spermatogenese wordt gestimuleerd door de secretie van follikelstimulerend hormoon (FSH) door de hypofyse. Verhoogde FSH-spiegels kunnen wijzen op een verminderde of afwezige spermatogenese. De afgifte van FSH wordt geremd door inhibine B, dat wordt afgescheiden door de Sertolicellen in de testes. De testiculaire androgeenproductie wordt gereguleerd door de secretie van luteïniserend hormoon (LH) in de hypofyse. De afgifte van LH wordt geremd door testosteron, dat wordt afgescheiden door de Leydigcellen in de testes. FSH verhoogt het aantal LH-receptoren dat tot expressie komt, waardoor de reactie van de Leydigcellen op het LH toeneemt. Vooral de Sertolicellen zijn gevoelig voor cytostatica, de Leydigcellen in mindere mate.⁹⁰ Hierdoor zijn FSH-spiegels vaker afwijkend na chemotherapie dan LH- en testosteronspiegels.

Semenanalyse

Semenanalyse geldt als de gouden standaard voor het aantonen van mannelijke fertiliteit, omdat het een directe marker is.

Follikelstimulerend hormoon (FSH)

Na behandeling met alkylerende cytostatica voor hodgkinlymfoom heeft 35-80% van de mannelijke overlevers een verhoogd FSH.^12,52,60 In een Duitse studie onder 243 mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom werd bij 79% een afwijkende FSH-spiegel gevonden; bij 78% van deze mannen werd een azoöspermie vastgesteld versus 23% in de groep met normale FSH-waarden.⁹⁰ Hoewel er enige correlatie is tussen FSH-spiegels en spermatogenese kan het FSH verhoogd blijven wanneer de spermatogenese herstelt.^70,90,101 FSH is daarmee niet geschikt als enige marker voor infertiliteit.

Luteïniserend hormoon (LH)

Na behandeling met chemotherapie is de LH-spiegel van mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom meestal niet verhoogd.⁴⁵ In de hierboven beschreven studie van Sienawski et al kwam azoöspermie voor bij 70% van de mannelijke hodgkinlymfoom-overlevers met een normaal LH, wat niet significant verschilde ten opzichte van de 86% in de groep met een afwijkend LH.⁹⁰ LH-spiegels leken hoger te zijn bij mannen met azoöspermie versus mannen zonder azoöspermie. Andere studies laten vergelijkbare resultaten zien.^12,20

Inhibine B

Bij 45% van de mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom wordt een verlaagd inhibine B gerapporteerd, voornamelijk wanneer het een stadium III/IV lymfoom betreft.¹² Mogelijk komt dit door de intensievere behandeling. In de algemene bevolking en bij overlevers van kinderkanker is inhibine B een betere marker voor infertiliteit dan FSH.^8,62 Het is echter onduidelijk of deze bevindingen direct geëxtrapoleerd kunnen worden naar mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom op volwassen leeftijd.

Testosteron

Er is geen direct verband tussen het testosterongehalte en de spermatogenese.^{12,60,80,90,101} Testosteron is daarom niet geschikt als marker voor fertiliteitsstoornissen.

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Indien er sprake is van subfertiliteit (het uitblijven van zwangerschap na meer dan twaalf maanden onbeschermde, op conceptie gerichte coïtus) bij een mannelijke overlever van hodgkinlymfoom en zijn partner, wordt geadviseerd om hen door te verwijzen naar een gynaecoloog / fertiliteitsarts voor verdere diagnostiek en advies over reproductieve opties.

Indien er voor de behandeling semen is ingevroren, kan dit bij blijvende infertiliteit uitkomst bieden. In de literatuur beschreven zwangerschapspercentages met gebruik van ingevroren en ontdooid semen na hodgkinlymfoom variëren van 27-77%, met hogere percentages in recentere jaren.^2,15,58

HYPOGONADISME

Hoe hoog is het risico op hypogonadisme bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Testosteronspiegels zijn normaal bij 63-100% van de mannen na behandeling voor hodgkinlymfoom.^{12,20,45,60,70,90} Het is belangrijk om alert te zijn op de mogelijkheid van hypogonadisme als oorzaak van klachten als impotentie, verminderd libido, verlies van spierkracht, vermoeidheid en depressie. Omdat testosteron de proliferatie en differentiatie van osteoblasten stimuleert en osteoclasten remt, veroorzaakt testosterondeprivatie ook een verhoogd risico op osteoporose.^30,31 Daarnaast is er een verband tussen testosterondeprivatie en een verhoogd risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten, hoewel de precieze associatie nog niet duidelijk is.^26,32,88

PREMATUUR OVARIEEL FALEN EN FERTILITEIT BIJ VROUWEN

Na behandeling voor hodgkinlymfoom kunnen vrouwen fertiliteitsproblemen ervaren. Het meest voor de hand liggende bewijs hiervoor is het optreden van de menopauze. Aan prematuur ovarieel falen oftewel premature menopauze, gedefinieerd als het stoppen van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar, en de daar aan gerelateerde gezondheidsproblemen wordt eerst aandacht besteed. Daarna worden in- en subfertiliteit besproken.

Hoe hoog is het risico op prematuur ovarieel falen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Prematuur ovarieel falen (POF) oftewel een premature menopauze, gedefinieerd als het stoppen van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar, kan gepaard gaan met menopauzale klachten als opvliegers, nachtzweten, hoofdpijn, depressie, slaapstoornissen en seksuele problemen. Ernstige menopauzale symptomen kwamen 4-5 maal zo vaak voor bij overlevers van hodgkinlymfoom die behandeld waren boven de leeftijd van 30 jaar in vergelijking met de algemene bevolking (referentiegroep: 45-60 jaar).^11,12 Deze klachten hebben vaak een sterke invloed op de kwaliteit van leven. Daarnaast is er ook een verband tussen oestrogeendeficiëntie en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en osteoporose.^56,89,100 De precieze associatie is echter nog niet duidelijk.

Factoren die een rol spelen bij het ontstaan van POF bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

• Chemotherapie:Zoals te zien is in tabel 2, is het risico op POF verhoogd na chemotherapie met alkylerende cytostatica, maar niet na andere soorten chemotherapie als ABVD.^21,33,54 Er is een duidelijke dosis-responscurve van chlorambucil, vinblastine en procarbazine met het risico op POF.^21,40
• Leeftijd bij diagnose: Vrouwen die ouder zijn ten tijde van de behandeling ontwikkelen eerder een premature menopauze dan jongere vrouwen, maar uiteindelijk bereiken vrouwen die jonger zijn ten tijde van de behandeling de menopauze op dezelfde leeftijd als oudere vrouwen.^21,40
• Ziektestadium: Het risico op amenorrhoe is hoger bij een hoger stadium van het hodgkinlymfoom, maar alleen bij vrouwen boven de 30 jaar. Na behandeling voor een hoog stadium hodgkinlymfoom herstelde de menstruatie bij 82% van vrouwen jonger dan 30 jaar, maar slechts bij 45% van vrouwen tussen de 30 en 40 jaar; dit was echter 90% in beide leeftijdscategorieën wanneer er sprake was van een laag stadium hodgkinlymfoom.¹² Mogelijk hangt dit samen met de intensiteit van de behandeling.
• Gebruik van gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen: GnRH-analogen geven een downregulatie van FSH en LH in de hypofyse, waardoor de ovariële functie wordt beschermd. Een Italiaans-Braziliaanse studie liet zien dat het gebruik van GnRH-analogen tijdens de behandeling het risico op POF significant verlaagde (odds ratio 0,14; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,06-0,35).³³ In een grote Duitse studie werd daarentegen geen verschil gezien in het percentage vrouwelijke hodgkinlymfoom-overlevers met POF wanneer zij wel of geen GnRH-analogen gebruikten.¹² Ook twee prospectieve studies lieten geen significant beschermend effect van GnRH-analogen zien.^10,29
• Gebruik van orale anticonceptie: In een Europese studie bleek er sprake te zijn van een premature menopauze bij 19% van vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom één jaar na behandeling met alkylerende cytostatica.²⁹ Volgens een Italiaans-Braziliaanse studie verlaagt het gebruik van orale anticonceptiva tijdens de behandeling het risico op POF.³³ Een Duitse prospectieve studie is voortijdig beëindigd toen bleek dat orale anticonceptiva de ovariële reserve niet beschermden.¹⁰

Tabel 2. Prematuur ovarieel falen en fertiliteit van vrouwen na behandeling voor hodgkinlymfoom

Hoe hoog is het risico op fertiliteitsstoornissen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Uit een Frans-Nederlandse EORTC-GELA studie onder 1910 overlevers van hodgkinlymfoom bleek dat overlevers significant minder kinderen kregen na behandeling dan gematchte controles uit de algemene bevolking.⁵⁵ De respons in deze studie was 53%, waarbij de auteurs niet rapporteren of vrouwen zonder kinderen vaker meededen. Het verschil werd alleen gezien voor overlevers die al kinderen hadden voordat zij behandeld werden, waarbij persoonlijke factoren een grotere rol leken te spelen dan biologische. Uiteindelijk kreeg drie kwart van de vrouwen die zwanger probeerden te worden ook daadwerkelijk kinderen na de behandeling, met een grote variatie tussen verschillende onderzochte subgroepen. In andere studies werden iets lagere percentages gezien (59% kans op zwangerschap 10 jaar na behandeling).⁵⁸ Mogelijk komt dit doordat in de eerstgenoemde EORTC-GELA studie 90% van de deelnemers een stadium I-II lymfoom had en dus minder intensief behandeld werd; in de studie van Kiserud et al was dit 61%.

Gonadotoxische cytostatica hebben op twee manieren effect op de ovariële functie.⁴ Tijdens de behandeling kan een acute ovariële insufficiëntie ontstaan, waarbij de groeiende follikels verdwijnen en acute amenorrhoe optreedt. Wanneer er voldoende primordiale follikels overblijven, kunnen deze weer gaan groeien, met herstel van de menstruatie. Door de verminderde kwaliteit van deze follikels en het verminderde aantal follikels zal de menopauze echter wel vroeger optreden. Vrouwen die behandeld zijn met gonadotoxische cytostatica (voornamelijk alkylerende cytostatica) en/of radiotherapie op de ovaria moeten dan ook rekening houden met een beperkte fertiliteitsspan.

Factoren die een rol spelen bij het ontstaan van fertiliteitsproblemen bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

• Chemotherapie: Zoals te zien is in tabel 2, is het risico op verminderde fertiliteit verhoogd na chemotherapie. Dit geldt voornamelijk wanneer alkylerende cytostatica worden gegeven.^{33,34,40,53,54,58} Nieuwere chemotherapieregimes als ABVD geven minder gonadale schade, met vergelijkbare kansen op zwangerschap als in de algemene bevolking.^11,33,44,53 Voor ABVD wordt er geen verband gezien tussen het aantal kuren en de kans op zwangerschap.⁴⁴ Over BEACOPP worden wisselende effecten op fertiliteit gerapporteerd. In een Israëlische studie onder 38 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom onder de leeftijd van 40 jaar behield 94% een normale menstruele cyclus na een mediane duur van 89 maanden.²⁸ Negentien vrouwen (50%) hadden 24 kinderen gekregen na de behandeling met 2-6 cycli standaard BEACOPP met of zonder 2-6 cycli BEACOPPesc, waarbij er geen verschillen werden gezien tussen de verschillende groepen. In een Italiaans-Braziliaanse studie onder 238 overlevers van hodgkinlymfoom kwam 7 jaar na behandeling een premature menopauze voor bij 35% na 2-8 kuren standaard BEACOPP en bij 43% na 4-8 kuren escalated BEACOPP.³³ Van deze vrouwen was 32% zwanger (geweest). In de Duitse HD14 (2xABVD+2xBEACOPP) en HD15 (6-8xBEACOPPesc of 8xBEACOPP-14) studies deden respectievelijk 274 en 232 vrouwen mee.¹² In deze studie worden lagere zwangerschapspercentages (4-28%) en meer vrouwen zonder regelmatige menstruatiecyclus (90-100% in HD14 en 35-55% in HD15 boven de 30 jaar, 70-88% in HD15 onder de 30 jaar) gerapporteerd.
• Leeftijd bij diagnose: In een Noorse studie onder 184 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom werd 85-89% van de vrouwen die voor de leeftijd van 30 jaar waren behandeld zwanger, versus 2/11 vrouwen die ouder waren dan 30 bij behandeling.⁵⁸
• Tijd sinds behandeling: Het risico op POF en dus infertiliteit neemt toe met een langere tijd sinds diagnose: 20% na 5 jaar tot 38% na 15 jaar.⁴⁰ Dit staat los van het soort behandeling dat is gegeven. Studies met een kortere looptijd (max. 5 jaar) laten juist zien dat de kans op zwangerschap toeneemt naarmate de tijd sinds chemotherapie langer is.¹¹ Hieruit blijkt dat er sprake is van een verkorte fertiliteitsspan bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.
• Gebruik van gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen: Het gebruik van GnRH-analogen tijdens de behandeling bleek in multivariate analyses van twee studies een significante voorspeller voor zwangerschap.^11,33 Een Europese prospectieve gerandomiseerde studie onder 84 overlevers van lymfoom (50 met HL, 34 met NHL) liet zien dat spiegels van het anti-Müllerian hormoon, een maat voor ovariële reserve, hoger waren wanneer naast orale anticonceptiva ook GnRH-analogen werden gegeven.²⁹ Dit lijkt niet het geval te zijn bij een hoog stadium hodgkinlymfoom.¹² Ook in kleinere studies werd geen beschermend effect van GnRH-analogen gezien.^28,36
• Gebruik van orale anticonceptie: Of orale anticonceptiva een beschermend effect hebben op de fertiliteit, is nog niet duidelijk. In een Italiaans-Braziliaanse retrospectieve studie onder 238 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom bleek in multivariate analyses dat het gebruik van orale anticonceptiva tijdens de behandeling het risico op fertiliteitsproblemen significant verlaagde.³³ Eén prospectieve gerandomiseerde studie op dit gebied werd voortijdig beëindigd, omdat er geen beschermend effect van orale anticonceptiva werd gezien bij 12 vrouwen behandeld met BEACOPPesc.¹⁰
• Ziektestadium: Het risico op fertiliteitsproblemen is hoger bij een hoger stadium van het hodgkinlymfoom, waarschijnlijk door de intensievere behandeling.^12,40

Zijn er adequate methoden om prematuur ovarieel falen en fertiliteitsstoornissen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen?

Bij premenopauzale vrouwen wordt de ovariële functie gereguleerd door de afgifte van FSH en LH door de hypofyse. FSH activeert de granulosacellen die gaan prolifereren en oestradiol en inhibine B produceren. Deze hormonen onderdrukken vervolgens de afgifte van FSH. Vroege follikels produceren anti-Müllerian hormoon (AMH), dat de groei van teveel follikels voorkomt en vrijwel stabiele spiegels vertoont gedurende de menstruele cyclus. Ovulatie wordt geïnduceerd door een LH-piek in het midden van de menstruele cyclus na de vorming van het corpus luteum dat progesteron produceert. Door afname van het aantal follikels (ovariële reserve) met de toenemende leeftijd wordt er steeds minder oestradiol geproduceerd, waardoor de FSH-spiegels stijgen. Naast het wegblijven van de menstruatie wordt de menopauze meestal vastgesteld aan de hand van hormoonspiegels. Vaststellen menopauzestatus kan alleen i.c.m. cyclusanamnese d.w.z. dat er sprake moet zijn van minstens 1 jaar amenorrhoe, alvorens over postmenopauze gesproken kan worden. Na de menopauze blijven FSH en LH verhoogd, terwijl oestradiol en progesteron juist verlaagd zijn.

Menstruatiecyclus

Bij een langdurige (1-2 jaar) amenorrhoe wordt meestal aangenomen dat er sprake is van de menopauze. Omgekeerd betekent een regelmatige menstruatiecyclus echter niet dat er geen ovariële schade is; deze kan zich op langere termijn alsnog openbaren.⁷

Oestradiol

Volgens de NVOG-richtlijn prematuur ovarieel falen (2001) zijn de meest gebruikte criteria voor het stellen van de diagnose POF: een amenorrhoe van 4 maanden met een serum-FSH >40 IU/l (tweemaal bepaald en ten minste eenmaal verhoogd), gecombineerd met een serum-oestradiol <100 pmol/l.¹¹²

Follikelstimulerend hormoon (FSH)

In veel studies wordt FSH gebruikt als maat voor gonadale functie. De sensitiviteit van FSH is 55%; dit is niet sensitief genoeg om al in een vroeg stadium verlies van de ovariële reserve te detecteren.^9,36,64 Daarnaast betekenen normale FSH-gehaltes niet dat er geen ovariële schade is: de specificiteit is 85%.^7,36

Luteïniserend hormoon (LH)

In veel studies wordt LH gebruikt als maat voor gonadale functie. LH geeft echter geen betrouwbaar beeld van de ovariële reserve.⁶⁴ Zo werden er in een Nederlandse studie onder 32 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom, behandeld met chemotherapie op de kinderleeftijd, geen verschillen in LH-gehaltes gezien tussen de behandelde groepen en gezonde controles, ook niet wanneer zij orale anticonceptiva gebruikten.⁹ FSH-gehaltes waren wel hoger bij de vrouwen die waren behandeld voor hodgkinlymfoom. Deze FSH-stijging zonder LH-stijging is kenmerkend voor POF.¹⁰³

Inhibine B

Inhibine B wordt alleen geproduceerd door de granulosacellen van kleine antrale follikels en is verlaagd in vrouwen met POF.⁹ Het is één van de markers die als eerste daalt in perimenopauzale vrouwen, nog voordat de FSH-spiegels stijgen.²² In de hierboven beschreven studie van Van Beek et al waren inhibine B-spiegels significant lager in alle behandelde groepen, in vergelijking met gezonde controles.⁹ Een Italiaanse studie onder 29 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom toonde een sensitiviteit van 59% en een specificiteit van 77% voor het aantonen van een verminderde ovariële reserve.³⁶ Een ander probleem van inhibine B is dat het niet meetbaar is bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken.⁷

Anti-Müllerian hormoon (AMH)

AMH is een marker voor het aantal groeiende follikels; serumspiegels variëren nauwelijks tijdens de menstruatiecyclus.^4,9,41 Dit maakt AMH mogelijk tot één van de meest geschikte markers om de ovariële reserve te meten. In een Italiaanse studie onder 29 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom was de sensitiviteit van AMH 73%, met een specificiteit van 77%.³⁶

In een Noorse studie onder 45 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom op de kinderleeftijd met een bereikte leeftijd van maximaal 40 jaar hadden 15 vrouwen (33%) een sterk verlaagd AMH-gehalte, passend bij een verminderde ovariële reserve.³⁹ Zeven van deze vrouwen (47%) hadden echter recent een kind gekregen of waren zwanger. Een Deense studie onder 186 vrouwen uit de algemene bevolking liet zien dat een laag AMH-gehalte geen voorspeller is voor de kans op zwangerschap; deze kans was juist lager bij vrouwen met een hoog AMH-gehalte.³⁸ Daarnaast liet een Britse studie zien dat serum AMH-gehaltes onmeetbaar laag zijn bij gebruik van orale anticonceptiva, hoewel een andere studie dit tegenspreekt.^7,93

Echoscopie

Met een vaginale echoscopie kan de grootte van de ovaria gemeten worden. Daarnaast kan er een antrale follikeltelling plaatsvinden. Beide correleren met de mate van fertiliteit.^9,83,97 In een Italiaanse studie onder 29 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom bleek een antrale follikeltelling de beste marker voor een verminderde ovariële reserve (sensitiviteit 83%, specificiteit 76%).³⁶ Antrale follikeltelling in combinatie met AMH of inhibine B bleek de beste predictor, met een sensitiviteit van 83% voor beide combinaties en een specificiteit van respectievelijk 88% en 87%.

Volgens de NVOG-richtlijn prematuur ovarieel falen (2001) heeft de aan- of afwezigheid van follikels bij echoscopisch onderzoek geen consequenties voor de behandeling, en geen predictieve waarde met betrekking tot de kans op een spontane zwangerschap.¹¹² Zij concluderen dan ook dat er voor deze beide onderzoeken geen plaats is in de diagnostiek van POF. Deze stelling wordt echter niet onderbouwd met literatuur.

Zijn er adequate methoden om menopauzale symptomen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Er is weinig literatuur beschikbaar over de effectiviteit en risico’s van behandeling van menopauzale symptomen bij overlevers van hodgkinlymfoom. Dergelijke studies zijn wel gedaan in de algemene bevolking en na andere vormen van kanker, voornamelijk mammacarcinoom. Deze gegevens kunnen echter niet zonder meer geëxtrapoleerd worden naar hodgkinlymfoom, met name omdat in de algemene bevolking de menopauze langzamer intreedt.

Hormonale substitutietherapie (HST)

Menopauzale klachten kunnen verlicht worden met substitutie van hormonen (oestrogeen en progesteron) in zowel de algemene populatie als bij overlevers van kanker. Studies naar het gebruik van HST in deze groepen lieten zien dat HST het risico op osteoporose verlaagt maar het risico op hart- en vaatziekten en mammacarcinoom verhoogt, vooral wanneer een combinatie van oestrogenen met progesteron gebruikt wordt.^14,25,69,73 Omdat veel vrouwen die behandeld zijn voor hodgkinlymfoom al een verhoogd risico hebben op deze aandoeningen, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van HST. Premature menopauze verlaagt het risico op radiatie-geïnduceerd mammacarcinoom.^66,99 Het gebruik van HST zou dit effect mogelijk (gedeeltelijk) teniet kunnen doen.

In een Nederlandse case-controlestudie werd het effect van o.a. reproductieve factoren op het risico op mammacarcinoom onderzocht bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.⁶⁶ In totaal hadden 41 vrouwen HST gebruikt (3 met mammacarcinoom, 38 zonder). Hieruit bleek dat het risico op mammacarcinoom bij gebruiksters van HST na hodgkinlymfoom niet significant verhoogd was, ook niet bij langdurig gebruik (meer dan 3 jaar). Deze aantallen zijn echter te klein om definitieve conclusies te trekken over de veiligheid van HST.

Overige medicatie

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRIs), serotonine-norepinefrineheropnameremmers (SNRIs) en clonidine zijn licht tot matig effectief in het verminderen van opvliegers.^16,17,67 Geschikte alternatieven zijn gabapentine en pregabaline.⁸¹ Bij vaginale droogte kan gebruik gemaakt worden van glijmiddelen; wanneer dit onvoldoende effectief is kan een kortdurende lokale behandeling met oestrogenen overwogen worden (bv. vaginale crème of pessarium).⁸¹

Leefstijl

Er zijn aanwijzingen dat afvallen en stoppen met roken het risico op opvliegers verlaagt, zowel in de algemene bevolking als na mammacarcinoom.^23,43,81 Ook ontspanningstechnieken kunnen effectief zijn in het verminderen van opvliegers.⁶⁸ De effectiviteit van sporten en yoga is nog onvoldoende bewezen.^65,81 Wel kan het zinvol zijn om triggers (bv. hitte, angst, alcohol) te vermijden en de kledingkeuze aan te passen.

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsstoornissen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Indien er sprake is van subfertiliteit (het uitblijven van zwangerschap na meer dan twaalf maanden onbeschermde, op conceptie gerichte coïtus) bij een vrouwelijke overlever van hodgkinlymfoom en haar partner wordt geadviseerd om hen door te verwijzen naar een gynaecoloog / fertiliteitsarts voor verdere diagnostiek en advies over reproductieve opties.¹¹⁰

Indien er voor de behandeling oöcyten of embryo’s zijn ingevroren, kan dit bij blijvende infertiliteit uitkomst bieden. Ook autotransplantatie van ingevroren ovariumweefsel is mogelijk.^84,104 Data over zwangerschapspercentages na deze procedures bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom zijn nog zeer beperkt.

PERINATALE PROBLEMEN

Hoe hoog is het risico op perinatale problemen bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Verschillende internationale studies laten zien dat het risico op perinatale sterfte tijdens of na de behandeling van hodgkinlymfoom niet verhoogd is.^50,63,96 Ook het risico op prematuriteit, dysmaturiteit, en congenitale en chromosomale afwijkingen is niet verhoogd na hodgkinlymfoom. Vanwege de kleine aantallen onderzochte zwangerschappen is de power beperkt voor zeldzame afwijkingen. Wel lijkt er sprake te zijn van meer tweelingzwangerschappen bij vrouwen die zijn behandeld voor hodgkinlymfoom.⁹⁶ Mogelijk komt dit door een afnemende ovariële reserve, waarbij ook in de algemene bevolking meer meerlingzwangerschappen voorkomen.

Het risico op peripartum anthracycline-geïnduceerd hartfalen was niet verhoogd bij 206 vrouwelijke overlevers van kinderkanker (27% met lymfomen).²⁷

Er zijn geen aanwijzingen voor een toename van aangeboren afwijkingen of maligniteiten bij het nageslacht van mannen die behandeld zijn met MOPP-ABVD en kinderen hebben gekregen na intra-uteriene inseminatie en in-vitro fertilisatie.²

SEKSUELE PROBLEMEN

Hoe hoog is het risico op seksuele problemen bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

In de Duitse HD10-HD12 studies werd aan 3208 overlevers gevraagd naar het seksueel functioneren voor, tijdens en na de behandeling.¹³ Zij werden behandeld met

2 of 4x ABVD met 20-30 Gy involved field bestraling (HD10), 4x ABVD of 4x BEACOPPbaseline met 20-30 Gy involved field bestraling (HD11) of 8x BEACOPPesc of 4x BEACOPPbaseline + 4x BEACOPPesc, gevolgd door wel of geen radiotherapie (HD12). De helft van deze patiënten gaven aan nooit seksuele problemen te ervaren. Bij de meeste patiënten verslechterde het seksueel functioneren tijdens de behandeling, om binnen 12-18 maanden weer terug te komen op het niveau van voor de behandeling.

Uit de literatuur blijkt dat 20-63% van mannelijke hodgkinlymfoom-overlevers last heeft van seksuele problemen als erectiele dysfunctie en een verminderd libido, wat significant hoger is dan vergelijkbare mannen in de algemene populatie (15-19%).^3,5,51,59

Daarentegen werden in een Amerikaanse studie geen significante verschillen gezien in het percentage mannelijke en vrouwelijke hodgkinlymfoom-overlevers (n=465) dat meer dan 7 jaar na de behandeling seksuele problemen rapporteerde ten opzichte van een controlegroep, bestaande uit 204 van hun broers en zussen.⁷⁸

In de jaren na de behandeling heeft 12-42% van de hodgkinlymfoom-overlevers behoefte aan informatie over seksualiteit.^51,74 Voornamelijk jongere overlevenden hebben hier behoefte aan, terwijl het al dan niet ervaren van seksuele problemen geen invloed lijkt te hebben op de informatiebehoefte.

Factoren die een rol spelen bij seksuele problemen bij overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

• Geslacht: Vrouwelijke overlevers rapporteren een slechter seksueel functioneren dan mannen.^13,42
• Leeftijd: Het gerapporteerde seksueel functioneren is beter op jongere leeftijd.^13,59
• Chemotherapie: In de Duitse HD11-studie was het seksueel functioneren significant beter na 4 kuren ABVD dan na 4 kuren BEACOPPbaseline.¹³ In de HD10- en HD12-studies werden geen significante verschillen gezien in seksueel functioneren tussen de verschillende groepen.
• Radiotherapie: In de Duitse HD10- en HD11-studies werden geen significante verschillen gezien in seksueel functioneren tussen de groepen die bestraald werden met 20 of 30 Gy.¹³ In de follow-up was hun seksueel functioneren vergelijkbaar met dat van de algemene bevolking. In de HD12-studie bleef het seksueel functioneren verlaagd ten opzichte van de algemene bevolking, maar zonder verschil tussen de behandelde groepen.
• Ziektestadium: In de hierboven beschreven studie van Behringer et al rapporteerden overlevers van hodgkinlymfoom met een hoger ziektestadium (IIB-IV) vaker verminderd seksueel functioneren dan overlevers van een laag stadium lymfoom (I-IIA), zowel voor als na de behandeling.¹³ Na een mediane follow-up duur van 27 maanden bleef het seksueel functioneren na een hoog stadium verminderd ten opzichte van de algemene bevolking, terwijl dat na een laag stadium vergelijkbaar was met de algemene bevolking.
• Lichamelijke gezondheid: Een betere lichamelijke gezondheid verlaagt het risico op seksuele problemen na hodgkinlymfoom.⁵⁹ Bij mannen zijn een verlaagd testosterongehalte en een verhoogd LH-gehalte geassocieerd met een hoger risico op seksuele problemen.⁵⁹
• Psychosociale problemen: Het ervaren van meer emotionele problemen (angst, depressie), vermoeidheid en problemen met familie zijn geassocieerd met een hoger risico op seksuele problemen.^13,59,74

OSTEOPOROSE

Gebruikte definities

• Osteoporose: T-score botdensitometrie ≤ -2,5 standaarddeviaties
• Osteopenie: T-score botdensitometrie tussen -1 en -2,5 standaarddeviaties
• Normale botmineraaldichtheid: T-score botdensitometrie ≥ -1 standaarddeviatie

Hoe hoog is het risico op osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Osteoporose is een belangrijk gezondheidsprobleem, omdat de botmineraaldichtheid (BMD) omgekeerd gecorreleerd is aan het risico op botfracturen.⁷¹ Osteoporose wordt door zowel mannelijke als vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom als één van de meest voorkomende gezondheidsprobleem genoemd.⁸⁷ In een Duitse studie onder 49 overlevers van hodgkinlymfoom behandeld met COPP/ABVD was de BMD van vrouwen significant lager dan die van postmenopauzale controles uit de algemene populatie.⁶⁰ Het maakte hierbij niet uit of deze vrouwen hormonale substitutietherapie (HST) gebruikten of niet. Vergelijkbare resultaten werden gezien in andere studies.^77,79 In de studie van Kreuser et al hadden vrouwelijke overlevers met POF die geen HST gebruikten een vergelijkbare BMD als postmenopauzale controles die 25 jaar ouder waren. In deze studie werd wel een significant verschil in BMD gezien tussen vrouwelijke overlevers die wel of geen HST gebruikten, ten gunste van de HST-groep. In een andere studie werd gezien dat vrouwen met prematuur ovarieel falen een 21% lagere BMD hadden dan leeftijdsgenoten met een normale menstruatiecyclus.²⁴ Een Britse studie onder 33 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom met prematuur ovarieel falen liet daarentegen zien dat de BMD bij 79% van de overlevers niet verlaagd was.⁴⁸

Bij mannen is de BMD meestal niet verlaagd na behandeling met chemotherapie voor hodgkinlymfoom.^20,60 In een Britse studie onder mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom, behandeld met MVPP (n=12) of hybride chemotherapie (n=17) al dan niet in combinatie met supradiafragmatische radiotherapie (n=24), werd echter wel een verlaagde BMD gezien na behandeling.⁴⁵ Er werd geen significant verschil gezien in BMD tussen de verschillende behandelgroepen; ook was er geen relatie met de gegeven dosis chemotherapie of bloedwaarden als LH en FSH. Wel werd er een significante positieve correlatie gevonden tussen het testosterongehalte en de BMD van de lumbale wervelkolom en de heup.

Factoren die een rol spelen bij osteoporose en daarmee een verhoogd fractuurrisico bij overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

• Hypogonadisme: Voor zowel vrouwelijke als mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom is onbehandeld hypogonadisme de belangrijkste risicofactor voor osteoporose.⁹⁴ 
• Radiotherapie: Radiotherapie op de ovaria en testes kan indirect een verhoogd risico op osteoporose veroorzaken door hypogonadisme te induceren. Ook directe schadelijke effecten van radiotherapie op het bot zijn beschreven, voornamelijk bij kinderen en na mamma-, cervix- en prostaatcarcinoom.⁹⁴ Het precieze mechanisme is nog niet duidelijk, hoewel een verminderde bloedvoorziening en mineralisatie een rol lijken te spelen.⁴⁶
• Leeftijd: In de algemene bevolking is leeftijd de belangrijkste risicofactor voor botfracturen, die onafhankelijk is van de BMD.^71,76 Bij overlevers van kanker is er vaak sprake van een versnelde botafbraak ten opzichte van leeftijdgenoten.⁹⁴
• Geslacht: Osteoporotische fracturen komen vaker voor bij vrouwen.^57,82
• Glucocorticoïden: Veel behandelingen voor hodgkinlymfoom bevatten hoge doses glucocorticoïden (voornamelijk prednison). Deze geneesmiddelen remmen de activiteit van osteoblasten en daarmee de botvorming. Er is een duidelijk verband tussen een hogere cumulatieve dosis glucocorticoïden en een hoger risico op osteoporose, zeker bij langdurig gebruik.⁷⁵
• Overige risicofactoren: Risicofactoren als een lage body mass index, eerdere fracturen, roken, alcoholgebruik, hyperthyreoïdie, auto-immuunaandoeningen, familieanamnese en langdurige immobiliteit spelen in de algemene bevolking een rol bij het ontstaan van osteoporose. De werkgroep ziet geen redenen om aan te nemen dat dit anders is bij overlevers van hodgkinlymfoom.

Zijn er adequate methoden om osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen?

Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA)

Botdensitometrie met Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) is de gouden standaard voor het bepalen van de botmineraaldichtheid. Hierbij wordt de BMD van de lumbale wervelkolom en heup gemeten. Het is niet duidelijk of deze meting representatief is na radiotherapie op deze botten. De uitkomst wordt uitgedrukt in een T-score, een vergelijking

met de piekbotmassa. Zowel de behandeling als de screeningsfrequentie met DEXA-scans is afhankelijk van de uitslag van de initiële scan.³⁷ In de NVOG-richtlijn prematuur ovarieel falen (2001) wordt aanbevolen om bij elke POF-patiënte de BMD te meten.

Aanvullend aan de DEXA-scan kan nog een vertebral fracture assessment (VFA) gedaan worden om te bepalen of er sprake is van een wervelfractuur. VFA wordt vanwege de therapeutische consequenties vooral geadviseerd wanneer er sprake is van osteopenie (T-score tussen -1.0 en -2,5) en een verhoogd fractuurrisico op basis van klinische risicofactoren.^72,85,86

FRAX-tool

De Fracture Risk Assessment (FRAX) tool van de World Health Organization is een instrument waarmee het absolute tienjaarsrisico op de belangrijkste osteoporotische botfracturen (heup, proximale humerus, pols en klinische wervelfractuur)  kan worden bepaald door het invullen van een aantal risicofactoren (zie http://www.shef.ac.uk/FRAX).

In de CBO-richtlijn Osteoporose 2011 wordt het gebruik van de FRAX-tool aanbevolen wanneer er in de klinische praktijk twijfel bestaat over het al dan niet behandelen, zoals patiënten met één of meerdere risicofactoren en osteopenie (T-score tussen -1.0 en -2,5).¹⁰⁸ Bij klinische risicofactoren en osteoporose (T-score <-2,5) is medicamenteuze therapie aangewezen en heeft de FRAX-tool geen toegevoegde waarde. Ook bij een normale botdichtheid (T-score > -1) is het niet zinvol het fractuurrisico met FRAX te berekenen omdat medicamenteuze behandeling niet bewezen effectief is. In de CBO-richtlijn wordt geen apart advies gegeven voor overlevers van kanker. De werkgroep ziet echter geen redenen om af te wijken van het bovenstaande advies.

Laboratoriumdiagnostiek

Behalve meting van de botdichtheid zelf zijn ook nog enkele laboratorium bepalingen van belang. Vitamine D zorgt voor de opname van calcium en fosfaat uit voedsel en speelt daarmee een belangrijke rol bij de botopbouw. De vitamine D-status kan worden bepaald aan de hand van de serum 25-hydroxyvitamine D-spiegel wanneer er een deficiëntie vermoed wordt, zoals na een langdurige behandeling met glucocorticoïden.

Zijn er adequate methoden om osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Uit verschillende meta-analyses en een Cochrane review is gebleken dat de combinatie van vitamine D en calcium effectief is in het verlagen van het fractuurrisico bij vrouwen.^1,6,19 Bij mannen is weinig onderzoek gedaan naar de effectiviteit van medicamenteuze behandeling van osteoporose. Wanneer er sprake is van een hoog fractuurrisico (klinische risicofactoren zoals rugpijn of lengtevermindering in combinatie met osteoporose) wordt daarnaast behandeling met bisfosfonaten geadviseerd. Uit onderzoek blijkt dat de botmineraaldichtheid toeneemt na toediening van testosteron bij mannen met androgeendeficiëntie.^92,98,102 Er is echter geen bewijs dat dit leidt tot minder fracturen. Voor verdere details over de behandeling van osteoporose verwijst de werkgroep naar de CBO-richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie en de NHG-standaard Fractuurpreventie.^108,111

Naast de medicamenteuze behandeling is het belangrijk om een gezonde levensstijl te adviseren ter preventie van osteoporose. Dit houdt in: inname van minimaal 1000 mg calcium per dag, blootstelling van de huid aan zonlicht, voldoende gewichtsdragende lichaamsbeweging, niet roken en overmatig alcoholgebruik vermijden. Er is echter geen wetenschappelijk bewijs dat dit het risico op osteoporose en fracturen verlaagt bij overlevers van hodgkinlymfoom.

Na analyse van de knelpunten door de werkgroepen zijn de uitgangsvragen voor de wetenschappelijke onderbouwing opgesteld. Hierbij werd gebruik gemaakt van de PICO-systematiek (PICO = patient problem or population, intervention, comparison (C), outcome(s)).¹ Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de wetenschappelijke vraagstelling met PICO:

P: 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom met leeftijd van diagnose ≥15 jaar en huidige leeftijd ≤75 jaar indien nog in leven.
O1: Risico op fertiliteitsproblemen en osteoporose ≥5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom: relatief risico (RR), standardized incidence ratio (SIR), cumulative (actuarial estimated) risk, absolute excess risk (AER)
O2: Risicofactoren voor fertiliteitsproblemen en osteoporose ≥5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom
Studiedesign: cohort studies, case-control studies