Uitgangsvraag

Hoe hoog is het risico op fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

 

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen?

 

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

 

Hoe hoog is het risico op hypogonadisme bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

 

Hoe hoog is het risico op prematuur ovarieel falen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

 

Hoe hoog is het risico op fertiliteitsstoornissen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

 

Zijn er adequate methoden om menopauzale symptomen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

 

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsstoornissen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

 

Hoe hoog is het risico op perinatale problemen bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

 

Hoe hoog is het risico op seksuele problemen bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

 

Hoe hoog is het risico op osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

 

Zijn er adequate methoden om osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen?

 

Zijn er adequate methoden om osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Aanbeveling

Hypogonadisme (man)

Bepaal het testosterongehalte wanneer er een klinische verdenking is op hypogonadisme. Deze bepaling kan worden aangevraagd door de BETER-arts.

 

Opsporen prematuur ovarieel falen en fertiliteitsstoornissen (vrouw)

Vijf van de vijftien vrouwen met een verlaagd AMH-gehalte uit de studie van Van Beek et al hadden een normaal inhibine B, en drie van deze vijftien vrouwen hadden een normaal FSH-gehalte.9 In deze studie bleek er sprake te zijn van een sterke correlatie tussen AMH en FSH en tussen AMH en inhibine B, maar niet tussen FSH en inhibine B. De auteurs concluderen daarom dat AMH een vroegere en meer sensitieve marker is voor ovariële schade dan FSH en inhibine B. Omdat AMH ook door zeer kleine follikels geproduceerd wordt, die niet altijd te zien zijn op een vaginale echo, is AMH een geschiktere marker voor ovariële schade dan echoscopie met antrale follikeltelling. De betekenis van een laag AMH-gehalte in de algemene bevolking en bij overlevers van hodgkinlymfoom is onduidelijk, waardoor de diagnostische waarde vooralsnog beperkt is. Ditzelfde geldt voor antrale follikeltellingen in combinatie met echoscopie. Het meten van inhibine B is niet zinvol en worden daarom afgeraden.

Concluderend wordt het meten van FSH, LH en oestradiol geadviseerd om een klinische verdenking op prematuur ovarieel falen bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom te bevestigen. Deze bepalingen kunnen worden aangevraagd door een BETER-arts of gynaecoloog.

 

Behandeling menopauzale symptomen (vrouw)

Er is weinig bekend over de risico’s van hormonale substitutietherapie na hodgkinlymfoom. Omdat veel vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom al een verhoogd risico op mammacarcinoom (na bestraling op het mediastinum en axillaire klieren) en cardiovasculaire aandoeningen hebben door de behandeling, wordt geadviseerd om geen hormonale substitutie voor te schrijven. Niet-hormonale alternatieven hebben bij deze vrouwen de voorkeur. Wanneer er vanwege ernstig invaliderende klachten toch gekozen wordt voor HST, dient dit zo kort mogelijk gegeven te worden. Voor vrouwen die zijn behandeld met alleen chemotherapie en/of radiotherapie buiten de borstregio, kan HST wel worden overwogen.

 

Volgens de STOET/VKGN-richtlijn Hereditair Mamma-/Ovariumcarcinoom (2010) kan hormonale substitutie overwogen worden bij BRCA-mutatiedraagsters die een profylactische bilaterale salpingo-oöphorectomie hebben ondergaan en geen mammacarcinoom in de voorgeschiedenis hebben.107 Dit wordt geadviseerd tot de leeftijd van 45-50 jaar.49 De werkgroep heeft besloten dit advies over te nemen voor vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.

 

Omdat in de algemene bevolking het risico op mammacarcinoom hoger is wanneer een combinatie van oestrogenen met progestagenen wordt gebruikt, en onderzoek hiernaar bij overlevers van hodgkinlymfoom ontbreekt, wordt geadviseerd om alleen oestrogenen voor te schrijven.14,25,69,73

 

Fertiliteitsspan (vrouw)

Het is belangrijk dat vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom zich bewust zijn van de kortere fertiliteitsspan. Zij kunnen dan overwegen om op een jongere leeftijd kinderen te krijgen.

 

Perinatale problemen (vrouw)

Hoewel het niet aannemelijk lijkt dat het risico op perinatale problemen verhoogd is bij overlevenden van hodgkinlymfoom, is het aan te aan te bevelen om aan het begin van de zwangerschap te overwegen om met de gynaecoloog te overleggen of de zwangerschap al dan niet door de gynaecoloog begeleid zal worden (met het oog op -vooral- verborgen cardiovasculaire problematiek).

 

Seksuele problemen (man/vrouw)

Bespreek verwijzing naar een seksuoloog of andere hulpverlener met de overlever van hodgkinlymfoom wanneer er sprake is van seksuele problemen.

 

Osteoporose (man/vrouw)

Voor behandeling van osteoporose verwijst de werkgroep naar de CBO-richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie en de NHG-standaard Fractuurpreventie.

 

Zie ook de samenvatting van deze module in de aanverwante producten.

Inleiding

Chemotherapie en radiotherapie voor hodgkinlymfoom kunnen bij zowel mannen als vrouwen leiden tot een verminderde fertiliteit. Daarnaast komt een premature menopauze veel voor, met o.a. menopauzale klachten en mogelijk een verhoogd risico op osteoporose tot gevolg. Bij een deel van de mannen komt testosterondeprivatie voor, met mogelijk een verhoogd risico op osteoporose en hart- en vaatziekten tot gevolg.

Onder de aanverwanten is een korte samenvatting van deze module te vinden. 

Conclusies

  • Niveau 1: Het is aangetoond dat het risico op fertiliteitsproblemen verhoogd is bij mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom die zijn behandeld met alkylerende cytostatica.[A2 Van der Kaaij 200752, A2 Kiserud 200758, A2 Marmor 199570]
  • Niveau 1: Het is bewezen dat het risico op prematuur ovarieel falen verhoogd is bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom die zijn behandeld met alkylerende cytostatica.[A2 Behringer 201212, A2 De Bruin 200821, A2 Van der Kaaij 201253]
  • Gebrek aan bewijs:Er is gebrek aan bewijs dat het gebruik van orale anticonceptiva en gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen tijdens behandeling met alkylerende cytostatica het risico op prematuur ovarieel falen verlagen bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.
  • Niveau 1: Het is aangetoond dat het risico op een verkorte fertiliteitsspan verhoogd is bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom die behandeld zijn met alkylerende cytostatica.[A2 Behringer 201211, A2 De Bruin 200821, B Haukvik 200640]
  • Gebrek aan bewijs:Er is gebrek aan bewijs dat het gebruik van orale anticonceptiva en gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen tijdens behandeling met alkylerende cytostatica het risico op fertiliteitsproblemen verlagen bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.
  • Niveau 2: Het is aannemelijk dat het risico op perinatale problemen niet verhoogd is bij overlevers van hodgkinlymfoom.[A2 Janov 199250, B Agarwal 20042, B Langagergaard 200863, B Swerdlow 199696]

Samenvatting literatuur

FERTILITEIT BIJ MANNEN

Hoe hoog is het risico op fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Bij 67-80% van de mannen worden voorafgaand aan de behandeling voor hodgkinlymfoom afwijkingen gevonden bij semenanalyse (o.a. dysspermie, azoöspermie).35,80,90,101 De pathofysiologie hiervan is nog onduidelijk. Hormoonspiegels (FSH, LH, testosteron) zijn veelal normaal.101 De fertiliteitsstatus voorafgaand aan therapie is geen voorspeller voor de fertiliteitsstatus na behandeling.91,101

 

Herstel van de spermatogenese na hodgkinlymfoom is sterk afhankelijk van het soort behandeling: circa 10-20% na behandeling met alkylerende cytostatica, versus 70-100% na supradiafragmatische radiotherapie alleen of chemotherapie met niet-alkylerende cytostatica.52,60,90,101 Na behandeling met alkylerende cytostatica is de FSH-spiegel gemiddeld hoger dan in de algemene bevolking.52,60,90,101 Wanneer herstel van de fertiliteit optreedt, is dit gemiddeld na 18-27 maanden.52,90,101 Motiliteit en morfologie van de zaadcellen na de behandeling zijn meestal niet afwijkend.70

 

In een EORTC-GELA studie onder 815 Nederlandse en Franse mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom behandeld tussen 1964-2004 was de odds ratio voor het krijgen van kinderen niet significant verlaagd ten opzichte van 3166 gematchte controles.55 De respons in deze studie was 53%, waarbij de auteurs niet rapporteren of mannen zonder kinderen vaker meededen. Van de 345 mannen die kinderen probeerden te krijgen, lukte dit bij 63% spontaan en bij 15% met vruchtbaarheidsbehandelingen als intra-uteriene inseminatie of in vitro-fertilisatie. Andere studies laten vergelijkbare percentages zien.58

 

Factoren die een rol spelen bij een verminderde fertiliteit bij mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

  • Chemotherapie: Het risico op gonadale schade en fertiliteitsproblemen is vooral verhoogd na chemotherapie met alkylerende cytostatica (o.a. MOPP, MOPP-ABV, BEACOPP).12,52,55,58,70,90,101 Meerdere studies laten zien dat er bij 72-100% van de mannen behandeld met deze cytostatica sprake is van een verminderde hoeveelheid zaadcellen, die slechts bij 0-45% verbetert in de loop van de tijd.60,70,90,101 Er is een duidelijk dosisafhankelijk effect, met een hoger risico op verminderde fertiliteit en een kleinere kans op herstel na meer kuren.52,91 Niet-alkylerende chemotherapie (o.a. ABVD, EBVP) is minder gonadotoxisch; bovendien is er dan meestal sprake van passagère afwijkingen.12,52,61,90,95 Details zijn te vinden in tabel 1.
  • Radiotherapie: De testes zijn zeer gevoelig voor radioactieve straling, waarbij er sprake is van een dosisafhankelijk effect. Directe bestraling van de testes is meestal niet nodig bij de behandeling van hodgkinlymfoom. Een studie onder 243 mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom die waren behandeld in studies van de German Hodgkin Study Group (HD4-HD12, 1988-2003) liet een verminderde zaadkwaliteit zien bij 1 van de 11 patiënten (9%) die behandeld waren met alleen subdiafragmatische radiotherapie.90 In een Noorse studie was de kans op zwangerschap 71% tien jaar na behandeling met radiotherapie alleen.58 In deze studie werden geen verschillen in zwangerschapskansen gezien tussen patiënten die met infradiafragmatische radiotherapie waren behandeld in vergelijking met patiënten die alleen boven het diafragma waren bestraald.
  • Gecombineerde behandeling: Het risico op azoöspermie is 67% na behandeling met chemotherapie in combinatie met radiotherapie.90 In een Franse studie is een synergistisch effect beschreven van subdiafragmatische radiotherapie op MOPP-kuren.70
  • Ziektestadium: Het risico op fertiliteitsproblemen na behandeling voor hodgkinlymfoom is hoger bij stadium III/IV dan bij stadium I/II.12,35,58,90 Mogelijk komt dit door de intensievere behandeling.

 

Tabel 1. Fertiliteit van mannen na behandeling voor hodgkinlymfoom

 Behandeling

Azoo-/dys-spermie

Verhoogd FSH

Verhoogd LH

Verlaagd inhibine B

Zwanger-schap

Herstel

Verlaagd testos-teron

Referen-ties

Alkylerende chemotherapie (o.a. MOPP, MOPP-ABV, BEACOPP, ChlVPP, MVPP, CHOP)

 

60%

 

 

18-40%

26%

na 3 jr

 

52,58

MOPP

55%

49%

21%

 

23%

6% na 24 mnd

0%

70

BEACOPP baseline

0-93%

100%

0%

 

 

 

57%

90

BEACOPP escalated

87%

80-88%

28-38%

75-77%

2-3%

Geen

21-43%

12,90

BEACOPP-14

 

84%

36%

71%

0%

Geen

15%

12

BEACOPP- ABVD

 

29%

13%

22%

6%

 

14%

12

COPP-ABVD

56-91%

80-88%

12-20%

 

7%

 

0-40%

60,90

MOPP-ABVD

96%

 

 

 

 

40% na mediaan 27 mnd

 

101

Niet-alkylerende chemotherapie (ABVD, EBVP)

 

8%

 

 

85%

83%

na 3 jr

 

52,55,58

ABVD

0-6%

6-13%

 

6-11%

 

3-7%

 

12-13%

 

 

15-20%

 

12,18,90

Alleen radiotherapie

9%

3-33%

0%

 

71%

100% na 3 jr

0%

52,58,90

 

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen?

Behalve het krijgen van kinderen geeft semenanalyse de belangrijkste aanwijzing voor mannelijke fertiliteit. Ook hormoonspiegels kunnen hier een beeld van geven. De spermatogenese wordt gestimuleerd door de secretie van follikelstimulerend hormoon (FSH) door de hypofyse. Verhoogde FSH-spiegels kunnen wijzen op een verminderde of afwezige spermatogenese. De afgifte van FSH wordt geremd door inhibine B, dat wordt afgescheiden door de Sertolicellen in de testes. De testiculaire androgeenproductie wordt gereguleerd door de secretie van luteïniserend hormoon (LH) in de hypofyse. De afgifte van LH wordt geremd door testosteron, dat wordt afgescheiden door de Leydigcellen in de testes. FSH verhoogt het aantal LH-receptoren dat tot expressie komt, waardoor de reactie van de Leydigcellen op het LH toeneemt. Vooral de Sertolicellen zijn gevoelig voor cytostatica, de Leydigcellen in mindere mate.90 Hierdoor zijn FSH-spiegels vaker afwijkend na chemotherapie dan LH- en testosteronspiegels.

 

Semenanalyse

Semenanalyse geldt als de gouden standaard voor het aantonen van mannelijke fertiliteit, omdat het een directe marker is.

 

Follikelstimulerend hormoon (FSH)

Na behandeling met alkylerende cytostatica voor hodgkinlymfoom heeft 35-80% van de mannelijke overlevers een verhoogd FSH.12,52,60 In een Duitse studie onder 243 mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom werd bij 79% een afwijkende FSH-spiegel gevonden; bij 78% van deze mannen werd een azoöspermie vastgesteld versus 23% in de groep met normale FSH-waarden.90 Hoewel er enige correlatie is tussen FSH-spiegels en spermatogenese kan het FSH verhoogd blijven wanneer de spermatogenese herstelt.70,90,101 FSH is daarmee niet geschikt als enige marker voor infertiliteit.

 

Luteïniserend hormoon (LH)

Na behandeling met chemotherapie is de LH-spiegel van mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom meestal niet verhoogd.45 In de hierboven beschreven studie van Sienawski et al kwam azoöspermie voor bij 70% van de mannelijke hodgkinlymfoom-overlevers met een normaal LH, wat niet significant verschilde ten opzichte van de 86% in de groep met een afwijkend LH.90 LH-spiegels leken hoger te zijn bij mannen met azoöspermie versus mannen zonder azoöspermie. Andere studies laten vergelijkbare resultaten zien.12,20

 

Inhibine B

Bij 45% van de mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom wordt een verlaagd inhibine B gerapporteerd, voornamelijk wanneer het een stadium III/IV lymfoom betreft.12 Mogelijk komt dit door de intensievere behandeling. In de algemene bevolking en bij overlevers van kinderkanker is inhibine B een betere marker voor infertiliteit dan FSH.8,62 Het is echter onduidelijk of deze bevindingen direct geëxtrapoleerd kunnen worden naar mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom op volwassen leeftijd.

 

Testosteron

Er is geen direct verband tussen het testosterongehalte en de spermatogenese.12,60,80,90,101 Testosteron is daarom niet geschikt als marker voor fertiliteitsstoornissen.

 

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsproblemen bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Indien er sprake is van subfertiliteit (het uitblijven van zwangerschap na meer dan twaalf maanden onbeschermde, op conceptie gerichte coïtus) bij een mannelijke overlever van hodgkinlymfoom en zijn partner, wordt geadviseerd om hen door te verwijzen naar een gynaecoloog / fertiliteitsarts voor verdere diagnostiek en advies over reproductieve opties.

 

Indien er voor de behandeling semen is ingevroren, kan dit bij blijvende infertiliteit uitkomst bieden. In de literatuur beschreven zwangerschapspercentages met gebruik van ingevroren en ontdooid semen na hodgkinlymfoom variëren van 27-77%, met hogere percentages in recentere jaren.2,15,58

 

HYPOGONADISME

Hoe hoog is het risico op hypogonadisme bij mannelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Testosteronspiegels zijn normaal bij 63-100% van de mannen na behandeling voor hodgkinlymfoom.12,20,45,60,70,90 Het is belangrijk om alert te zijn op de mogelijkheid van hypogonadisme als oorzaak van klachten als impotentie, verminderd libido, verlies van spierkracht, vermoeidheid en depressie. Omdat testosteron de proliferatie en differentiatie van osteoblasten stimuleert en osteoclasten remt, veroorzaakt testosterondeprivatie ook een verhoogd risico op osteoporose.30,31 Daarnaast is er een verband tussen testosterondeprivatie en een verhoogd risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten, hoewel de precieze associatie nog niet duidelijk is.26,32,88

 

PREMATUUR OVARIEEL FALEN EN FERTILITEIT BIJ VROUWEN

Na behandeling voor hodgkinlymfoom kunnen vrouwen fertiliteitsproblemen ervaren. Het meest voor de hand liggende bewijs hiervoor is het optreden van de menopauze. Aan prematuur ovarieel falen oftewel premature menopauze, gedefinieerd als het stoppen van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar, en de daar aan gerelateerde gezondheidsproblemen wordt eerst aandacht besteed. Daarna worden in- en subfertiliteit besproken.

 

Hoe hoog is het risico op prematuur ovarieel falen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Prematuur ovarieel falen (POF) oftewel een premature menopauze, gedefinieerd als het stoppen van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar, kan gepaard gaan met menopauzale klachten als opvliegers, nachtzweten, hoofdpijn, depressie, slaapstoornissen en seksuele problemen. Ernstige menopauzale symptomen kwamen 4-5 maal zo vaak voor bij overlevers van hodgkinlymfoom die behandeld waren boven de leeftijd van 30 jaar in vergelijking met de algemene bevolking (referentiegroep: 45-60 jaar).11,12 Deze klachten hebben vaak een sterke invloed op de kwaliteit van leven. Daarnaast is er ook een verband tussen oestrogeendeficiëntie en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en osteoporose.56,89,100 De precieze associatie is echter nog niet duidelijk.

 

Factoren die een rol spelen bij het ontstaan van POF bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

  • Chemotherapie:Zoals te zien is in tabel 2, is het risico op POF verhoogd na chemotherapie met alkylerende cytostatica, maar niet na andere soorten chemotherapie als ABVD.21,33,54 Er is een duidelijke dosis-responscurve van chlorambucil, vinblastine en procarbazine met het risico op POF.21,40
  • Leeftijd bij diagnose: Vrouwen die ouder zijn ten tijde van de behandeling ontwikkelen eerder een premature menopauze dan jongere vrouwen, maar uiteindelijk bereiken vrouwen die jonger zijn ten tijde van de behandeling de menopauze op dezelfde leeftijd als oudere vrouwen.21,40
  • Ziektestadium: Het risico op amenorrhoe is hoger bij een hoger stadium van het hodgkinlymfoom, maar alleen bij vrouwen boven de 30 jaar. Na behandeling voor een hoog stadium hodgkinlymfoom herstelde de menstruatie bij 82% van vrouwen jonger dan 30 jaar, maar slechts bij 45% van vrouwen tussen de 30 en 40 jaar; dit was echter 90% in beide leeftijdscategorieën wanneer er sprake was van een laag stadium hodgkinlymfoom.12 Mogelijk hangt dit samen met de intensiteit van de behandeling.
  • Gebruik van gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen: GnRH-analogen geven een downregulatie van FSH en LH in de hypofyse, waardoor de ovariële functie wordt beschermd. Een Italiaans-Braziliaanse studie liet zien dat het gebruik van GnRH-analogen tijdens de behandeling het risico op POF significant verlaagde (odds ratio 0,14; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,06-0,35).33 In een grote Duitse studie werd daarentegen geen verschil gezien in het percentage vrouwelijke hodgkinlymfoom-overlevers met POF wanneer zij wel of geen GnRH-analogen gebruikten.12 Ook twee prospectieve studies lieten geen significant beschermend effect van GnRH-analogen zien.10,29
  • Gebruik van orale anticonceptie: In een Europese studie bleek er sprake te zijn van een premature menopauze bij 19% van vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom één jaar na behandeling met alkylerende cytostatica.29 Volgens een Italiaans-Braziliaanse studie verlaagt het gebruik van orale anticonceptiva tijdens de behandeling het risico op POF.33 Een Duitse prospectieve studie is voortijdig beëindigd toen bleek dat orale anticonceptiva de ovariële reserve niet beschermden.10

 

Tabel 2. Prematuur ovarieel falen en fertiliteit van vrouwen na behandeling voor hodgkinlymfoom

 Behandeling

Herstel menstruele cyclus

Premature menopauze

Zwangerschap

Referenties

Alkylerende chemotherapie (o.a. ChlVPP, MVPP, MOPP, MOPP-ABV, BEACOPP)

 

34-56%

27-51% na 10 jr

40,53,58

BEACOPP

35-94%

32-67%

4-19% na mediaan 46 mnd,

50% na mediaan 89 mnd

12,28,53

BEACOPP- ABVD

90-100%

 

20-30% na mediaan 43-46 mnd

11,12

MOPP

 

9-63%

 

21,53

MOPP-ABV

 

42%

 

21

COPP

 

57%

 

53

COPP-ABVD

23%

16-55%

 

53,60

Stanford V

 

 

30% na mediaan 5,4 jr

47

Chlorambucil

 

55%

 

40

Vinblastine

 

52%

 

40

Procarbazine

 

56-65%

 

21,40

Niet-alkylerende chemotherapie (ABVD, ABOD, EBVP)

 

3-23%

55% na 10 jr

40,53,58

ABVD

94-100%

 

70% na 1 jr;

6-27% na mediaan 42-116 mnd

11,12,18,44

Epirubcine

 

30%

 

40

Bleomycine

 

33%

 

40

Adriamycine

 

36%

 

40

Vincristine

 

36%

 

40

Dacarbazine

 

36%

 

40

Alleen radiotherapie

 

2-6%

82% na 10 jr

21,53,58


 

Hoe hoog is het risico op fertiliteitsstoornissen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Uit een Frans-Nederlandse EORTC-GELA studie onder 1910 overlevers van hodgkinlymfoom bleek dat overlevers significant minder kinderen kregen na behandeling dan gematchte controles uit de algemene bevolking.55 De respons in deze studie was 53%, waarbij de auteurs niet rapporteren of vrouwen zonder kinderen vaker meededen. Het verschil werd alleen gezien voor overlevers die al kinderen hadden voordat zij behandeld werden, waarbij persoonlijke factoren een grotere rol leken te spelen dan biologische. Uiteindelijk kreeg drie kwart van de vrouwen die zwanger probeerden te worden ook daadwerkelijk kinderen na de behandeling, met een grote variatie tussen verschillende onderzochte subgroepen. In andere studies werden iets lagere percentages gezien (59% kans op zwangerschap 10 jaar na behandeling).58 Mogelijk komt dit doordat in de eerstgenoemde EORTC-GELA studie 90% van de deelnemers een stadium I-II lymfoom had en dus minder intensief behandeld werd; in de studie van Kiserud et al was dit 61%.

 

Gonadotoxische cytostatica hebben op twee manieren effect op de ovariële functie.4 Tijdens de behandeling kan een acute ovariële insufficiëntie ontstaan, waarbij de groeiende follikels verdwijnen en acute amenorrhoe optreedt. Wanneer er voldoende primordiale follikels overblijven, kunnen deze weer gaan groeien, met herstel van de menstruatie. Door de verminderde kwaliteit van deze follikels en het verminderde aantal follikels zal de menopauze echter wel vroeger optreden. Vrouwen die behandeld zijn met gonadotoxische cytostatica (voornamelijk alkylerende cytostatica) en/of radiotherapie op de ovaria moeten dan ook rekening houden met een beperkte fertiliteitsspan.

 

Factoren die een rol spelen bij het ontstaan van fertiliteitsproblemen bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

  • Chemotherapie: Zoals te zien is in tabel 2, is het risico op verminderde fertiliteit verhoogd na chemotherapie. Dit geldt voornamelijk wanneer alkylerende cytostatica worden gegeven.33,34,40,53,54,58 Nieuwere chemotherapieregimes als ABVD geven minder gonadale schade, met vergelijkbare kansen op zwangerschap als in de algemene bevolking.11,33,44,53 Voor ABVD wordt er geen verband gezien tussen het aantal kuren en de kans op zwangerschap.44 Over BEACOPP worden wisselende effecten op fertiliteit gerapporteerd. In een Israëlische studie onder 38 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom onder de leeftijd van 40 jaar behield 94% een normale menstruele cyclus na een mediane duur van 89 maanden.28 Negentien vrouwen (50%) hadden 24 kinderen gekregen na de behandeling met 2-6 cycli standaard BEACOPP met of zonder 2-6 cycli BEACOPPesc, waarbij er geen verschillen werden gezien tussen de verschillende groepen. In een Italiaans-Braziliaanse studie onder 238 overlevers van hodgkinlymfoom kwam 7 jaar na behandeling een premature menopauze voor bij 35% na 2-8 kuren standaard BEACOPP en bij 43% na 4-8 kuren escalated BEACOPP.33 Van deze vrouwen was 32% zwanger (geweest). In de Duitse HD14 (2xABVD+2xBEACOPP) en HD15 (6-8xBEACOPPesc of 8xBEACOPP-14) studies deden respectievelijk 274 en 232 vrouwen mee.12 In deze studie worden lagere zwangerschapspercentages (4-28%) en meer vrouwen zonder regelmatige menstruatiecyclus (90-100% in HD14 en 35-55% in HD15 boven de 30 jaar, 70-88% in HD15 onder de 30 jaar) gerapporteerd.
  • Leeftijd bij diagnose: In een Noorse studie onder 184 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom werd 85-89% van de vrouwen die voor de leeftijd van 30 jaar waren behandeld zwanger, versus 2/11 vrouwen die ouder waren dan 30 bij behandeling.58
  • Tijd sinds behandeling: Het risico op POF en dus infertiliteit neemt toe met een langere tijd sinds diagnose: 20% na 5 jaar tot 38% na 15 jaar.40 Dit staat los van het soort behandeling dat is gegeven. Studies met een kortere looptijd (max. 5 jaar) laten juist zien dat de kans op zwangerschap toeneemt naarmate de tijd sinds chemotherapie langer is.11 Hieruit blijkt dat er sprake is van een verkorte fertiliteitsspan bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.
  • Gebruik van gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen: Het gebruik van GnRH-analogen tijdens de behandeling bleek in multivariate analyses van twee studies een significante voorspeller voor zwangerschap.11,33 Een Europese prospectieve gerandomiseerde studie onder 84 overlevers van lymfoom (50 met HL, 34 met NHL) liet zien dat spiegels van het anti-Müllerian hormoon, een maat voor ovariële reserve, hoger waren wanneer naast orale anticonceptiva ook GnRH-analogen werden gegeven.29 Dit lijkt niet het geval te zijn bij een hoog stadium hodgkinlymfoom.12 Ook in kleinere studies werd geen beschermend effect van GnRH-analogen gezien.28,36
  • Gebruik van orale anticonceptie: Of orale anticonceptiva een beschermend effect hebben op de fertiliteit, is nog niet duidelijk. In een Italiaans-Braziliaanse retrospectieve studie onder 238 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom bleek in multivariate analyses dat het gebruik van orale anticonceptiva tijdens de behandeling het risico op fertiliteitsproblemen significant verlaagde.33 Eén prospectieve gerandomiseerde studie op dit gebied werd voortijdig beëindigd, omdat er geen beschermend effect van orale anticonceptiva werd gezien bij 12 vrouwen behandeld met BEACOPPesc.10
  • Ziektestadium: Het risico op fertiliteitsproblemen is hoger bij een hoger stadium van het hodgkinlymfoom, waarschijnlijk door de intensievere behandeling.12,40

 

Zijn er adequate methoden om prematuur ovarieel falen en fertiliteitsstoornissen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen?

Bij premenopauzale vrouwen wordt de ovariële functie gereguleerd door de afgifte van FSH en LH door de hypofyse. FSH activeert de granulosacellen die gaan prolifereren en oestradiol en inhibine B produceren. Deze hormonen onderdrukken vervolgens de afgifte van FSH. Vroege follikels produceren anti-Müllerian hormoon (AMH), dat de groei van teveel follikels voorkomt en vrijwel stabiele spiegels vertoont gedurende de menstruele cyclus. Ovulatie wordt geïnduceerd door een LH-piek in het midden van de menstruele cyclus na de vorming van het corpus luteum dat progesteron produceert. Door afname van het aantal follikels (ovariële reserve) met de toenemende leeftijd wordt er steeds minder oestradiol geproduceerd, waardoor de FSH-spiegels stijgen. Naast het wegblijven van de menstruatie wordt de menopauze meestal vastgesteld aan de hand van hormoonspiegels. Vaststellen menopauzestatus kan alleen i.c.m. cyclusanamnese d.w.z. dat er sprake moet zijn van minstens 1 jaar amenorrhoe, alvorens over postmenopauze gesproken kan worden. Na de menopauze blijven FSH en LH verhoogd, terwijl oestradiol en progesteron juist verlaagd zijn.

 

Menstruatiecyclus

Bij een langdurige (1-2 jaar) amenorrhoe wordt meestal aangenomen dat er sprake is van de menopauze. Omgekeerd betekent een regelmatige menstruatiecyclus echter niet dat er geen ovariële schade is; deze kan zich op langere termijn alsnog openbaren.7

 

Oestradiol

Volgens de NVOG-richtlijn prematuur ovarieel falen (2001) zijn de meest gebruikte criteria voor het stellen van de diagnose POF: een amenorrhoe van 4 maanden met een serum-FSH >40 IU/l (tweemaal bepaald en ten minste eenmaal verhoogd), gecombineerd met een serum-oestradiol <100 pmol/l.112

 

Follikelstimulerend hormoon (FSH)

In veel studies wordt FSH gebruikt als maat voor gonadale functie. De sensitiviteit van FSH is 55%; dit is niet sensitief genoeg om al in een vroeg stadium verlies van de ovariële reserve te detecteren.9,36,64 Daarnaast betekenen normale FSH-gehaltes niet dat er geen ovariële schade is: de specificiteit is 85%.7,36

 

Luteïniserend hormoon (LH)

In veel studies wordt LH gebruikt als maat voor gonadale functie. LH geeft echter geen betrouwbaar beeld van de ovariële reserve.64 Zo werden er in een Nederlandse studie onder 32 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom, behandeld met chemotherapie op de kinderleeftijd, geen verschillen in LH-gehaltes gezien tussen de behandelde groepen en gezonde controles, ook niet wanneer zij orale anticonceptiva gebruikten.9 FSH-gehaltes waren wel hoger bij de vrouwen die waren behandeld voor hodgkinlymfoom. Deze FSH-stijging zonder LH-stijging is kenmerkend voor POF.103

 

Inhibine B

Inhibine B wordt alleen geproduceerd door de granulosacellen van kleine antrale follikels en is verlaagd in vrouwen met POF.9 Het is één van de markers die als eerste daalt in perimenopauzale vrouwen, nog voordat de FSH-spiegels stijgen.22 In de hierboven beschreven studie van Van Beek et al waren inhibine B-spiegels significant lager in alle behandelde groepen, in vergelijking met gezonde controles.9 Een Italiaanse studie onder 29 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom toonde een sensitiviteit van 59% en een specificiteit van 77% voor het aantonen van een verminderde ovariële reserve.36 Een ander probleem van inhibine B is dat het niet meetbaar is bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken.7

 

Anti-Müllerian hormoon (AMH)

AMH is een marker voor het aantal groeiende follikels; serumspiegels variëren nauwelijks tijdens de menstruatiecyclus.4,9,41 Dit maakt AMH mogelijk tot één van de meest geschikte markers om de ovariële reserve te meten. In een Italiaanse studie onder 29 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom was de sensitiviteit van AMH 73%, met een specificiteit van 77%.36

In een Noorse studie onder 45 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom op de kinderleeftijd met een bereikte leeftijd van maximaal 40 jaar hadden 15 vrouwen (33%) een sterk verlaagd AMH-gehalte, passend bij een verminderde ovariële reserve.39 Zeven van deze vrouwen (47%) hadden echter recent een kind gekregen of waren zwanger. Een Deense studie onder 186 vrouwen uit de algemene bevolking liet zien dat een laag AMH-gehalte geen voorspeller is voor de kans op zwangerschap; deze kans was juist lager bij vrouwen met een hoog AMH-gehalte.38 Daarnaast liet een Britse studie zien dat serum AMH-gehaltes onmeetbaar laag zijn bij gebruik van orale anticonceptiva, hoewel een andere studie dit tegenspreekt.7,93

 

Echoscopie

Met een vaginale echoscopie kan de grootte van de ovaria gemeten worden. Daarnaast kan er een antrale follikeltelling plaatsvinden. Beide correleren met de mate van fertiliteit.9,83,97 In een Italiaanse studie onder 29 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom bleek een antrale follikeltelling de beste marker voor een verminderde ovariële reserve (sensitiviteit 83%, specificiteit 76%).36 Antrale follikeltelling in combinatie met AMH of inhibine B bleek de beste predictor, met een sensitiviteit van 83% voor beide combinaties en een specificiteit van respectievelijk 88% en 87%.

Volgens de NVOG-richtlijn prematuur ovarieel falen (2001) heeft de aan- of afwezigheid van follikels bij echoscopisch onderzoek geen consequenties voor de behandeling, en geen predictieve waarde met betrekking tot de kans op een spontane zwangerschap.112 Zij concluderen dan ook dat er voor deze beide onderzoeken geen plaats is in de diagnostiek van POF. Deze stelling wordt echter niet onderbouwd met literatuur.

 

Zijn er adequate methoden om menopauzale symptomen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Er is weinig literatuur beschikbaar over de effectiviteit en risico’s van behandeling van menopauzale symptomen bij overlevers van hodgkinlymfoom. Dergelijke studies zijn wel gedaan in de algemene bevolking en na andere vormen van kanker, voornamelijk mammacarcinoom. Deze gegevens kunnen echter niet zonder meer geëxtrapoleerd worden naar hodgkinlymfoom, met name omdat in de algemene bevolking de menopauze langzamer intreedt.

 

Hormonale substitutietherapie (HST)

Menopauzale klachten kunnen verlicht worden met substitutie van hormonen (oestrogeen en progesteron) in zowel de algemene populatie als bij overlevers van kanker. Studies naar het gebruik van HST in deze groepen lieten zien dat HST het risico op osteoporose verlaagt maar het risico op hart- en vaatziekten en mammacarcinoom verhoogt, vooral wanneer een combinatie van oestrogenen met progesteron gebruikt wordt.14,25,69,73 Omdat veel vrouwen die behandeld zijn voor hodgkinlymfoom al een verhoogd risico hebben op deze aandoeningen, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van HST. Premature menopauze verlaagt het risico op radiatie-geïnduceerd mammacarcinoom.66,99 Het gebruik van HST zou dit effect mogelijk (gedeeltelijk) teniet kunnen doen.

 

In een Nederlandse case-controlestudie werd het effect van o.a. reproductieve factoren op het risico op mammacarcinoom onderzocht bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom.66 In totaal hadden 41 vrouwen HST gebruikt (3 met mammacarcinoom, 38 zonder). Hieruit bleek dat het risico op mammacarcinoom bij gebruiksters van HST na hodgkinlymfoom niet significant verhoogd was, ook niet bij langdurig gebruik (meer dan 3 jaar). Deze aantallen zijn echter te klein om definitieve conclusies te trekken over de veiligheid van HST.

 

Overige medicatie

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRIs), serotonine-norepinefrineheropnameremmers (SNRIs) en clonidine zijn licht tot matig effectief in het verminderen van opvliegers.16,17,67 Geschikte alternatieven zijn gabapentine en pregabaline.81 Bij vaginale droogte kan gebruik gemaakt worden van glijmiddelen; wanneer dit onvoldoende effectief is kan een kortdurende lokale behandeling met oestrogenen overwogen worden (bv. vaginale crème of pessarium).81

 

Leefstijl

Er zijn aanwijzingen dat afvallen en stoppen met roken het risico op opvliegers verlaagt, zowel in de algemene bevolking als na mammacarcinoom.23,43,81 Ook ontspanningstechnieken kunnen effectief zijn in het verminderen van opvliegers.68 De effectiviteit van sporten en yoga is nog onvoldoende bewezen.65,81 Wel kan het zinvol zijn om triggers (bv. hitte, angst, alcohol) te vermijden en de kledingkeuze aan te passen.

 

Zijn er adequate methoden om fertiliteitsstoornissen bij vrouwelijke 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Indien er sprake is van subfertiliteit (het uitblijven van zwangerschap na meer dan twaalf maanden onbeschermde, op conceptie gerichte coïtus) bij een vrouwelijke overlever van hodgkinlymfoom en haar partner wordt geadviseerd om hen door te verwijzen naar een gynaecoloog / fertiliteitsarts voor verdere diagnostiek en advies over reproductieve opties.110

 

Indien er voor de behandeling oöcyten of embryo’s zijn ingevroren, kan dit bij blijvende infertiliteit uitkomst bieden. Ook autotransplantatie van ingevroren ovariumweefsel is mogelijk.84,104 Data over zwangerschapspercentages na deze procedures bij vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom zijn nog zeer beperkt.


PERINATALE PROBLEMEN

Hoe hoog is het risico op perinatale problemen bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Verschillende internationale studies laten zien dat het risico op perinatale sterfte tijdens of na de behandeling van hodgkinlymfoom niet verhoogd is.50,63,96 Ook het risico op prematuriteit, dysmaturiteit, en congenitale en chromosomale afwijkingen is niet verhoogd na hodgkinlymfoom. Vanwege de kleine aantallen onderzochte zwangerschappen is de power beperkt voor zeldzame afwijkingen. Wel lijkt er sprake te zijn van meer tweelingzwangerschappen bij vrouwen die zijn behandeld voor hodgkinlymfoom.96 Mogelijk komt dit door een afnemende ovariële reserve, waarbij ook in de algemene bevolking meer meerlingzwangerschappen voorkomen.

Het risico op peripartum anthracycline-geïnduceerd hartfalen was niet verhoogd bij 206 vrouwelijke overlevers van kinderkanker (27% met lymfomen).27

Er zijn geen aanwijzingen voor een toename van aangeboren afwijkingen of maligniteiten bij het nageslacht van mannen die behandeld zijn met MOPP-ABVD en kinderen hebben gekregen na intra-uteriene inseminatie en in-vitro fertilisatie.2

 

SEKSUELE PROBLEMEN

Hoe hoog is het risico op seksuele problemen bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

In de Duitse HD10-HD12 studies werd aan 3208 overlevers gevraagd naar het seksueel functioneren voor, tijdens en na de behandeling.13 Zij werden behandeld met

2 of 4x ABVD met 20-30 Gy involved field bestraling (HD10), 4x ABVD of 4x BEACOPPbaseline met 20-30 Gy involved field bestraling (HD11) of 8x BEACOPPesc of 4x BEACOPPbaseline + 4x BEACOPPesc, gevolgd door wel of geen radiotherapie (HD12). De helft van deze patiënten gaven aan nooit seksuele problemen te ervaren. Bij de meeste patiënten verslechterde het seksueel functioneren tijdens de behandeling, om binnen 12-18 maanden weer terug te komen op het niveau van voor de behandeling.

 

Uit de literatuur blijkt dat 20-63% van mannelijke hodgkinlymfoom-overlevers last heeft van seksuele problemen als erectiele dysfunctie en een verminderd libido, wat significant hoger is dan vergelijkbare mannen in de algemene populatie (15-19%).3,5,51,59

Daarentegen werden in een Amerikaanse studie geen significante verschillen gezien in het percentage mannelijke en vrouwelijke hodgkinlymfoom-overlevers (n=465) dat meer dan 7 jaar na de behandeling seksuele problemen rapporteerde ten opzichte van een controlegroep, bestaande uit 204 van hun broers en zussen.78

 

In de jaren na de behandeling heeft 12-42% van de hodgkinlymfoom-overlevers behoefte aan informatie over seksualiteit.51,74 Voornamelijk jongere overlevenden hebben hier behoefte aan, terwijl het al dan niet ervaren van seksuele problemen geen invloed lijkt te hebben op de informatiebehoefte.

 

Factoren die een rol spelen bij seksuele problemen bij overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

  • Geslacht: Vrouwelijke overlevers rapporteren een slechter seksueel functioneren dan mannen.13,42
  • Leeftijd: Het gerapporteerde seksueel functioneren is beter op jongere leeftijd.13,59
  • Chemotherapie: In de Duitse HD11-studie was het seksueel functioneren significant beter na 4 kuren ABVD dan na 4 kuren BEACOPPbaseline.13 In de HD10- en HD12-studies werden geen significante verschillen gezien in seksueel functioneren tussen de verschillende groepen.
  • Radiotherapie: In de Duitse HD10- en HD11-studies werden geen significante verschillen gezien in seksueel functioneren tussen de groepen die bestraald werden met 20 of 30 Gy.13 In de follow-up was hun seksueel functioneren vergelijkbaar met dat van de algemene bevolking. In de HD12-studie bleef het seksueel functioneren verlaagd ten opzichte van de algemene bevolking, maar zonder verschil tussen de behandelde groepen.
  • Ziektestadium: In de hierboven beschreven studie van Behringer et al rapporteerden overlevers van hodgkinlymfoom met een hoger ziektestadium (IIB-IV) vaker verminderd seksueel functioneren dan overlevers van een laag stadium lymfoom (I-IIA), zowel voor als na de behandeling.13 Na een mediane follow-up duur van 27 maanden bleef het seksueel functioneren na een hoog stadium verminderd ten opzichte van de algemene bevolking, terwijl dat na een laag stadium vergelijkbaar was met de algemene bevolking.
  • Lichamelijke gezondheid: Een betere lichamelijke gezondheid verlaagt het risico op seksuele problemen na hodgkinlymfoom.59 Bij mannen zijn een verlaagd testosterongehalte en een verhoogd LH-gehalte geassocieerd met een hoger risico op seksuele problemen.59
  • Psychosociale problemen: Het ervaren van meer emotionele problemen (angst, depressie), vermoeidheid en problemen met familie zijn geassocieerd met een hoger risico op seksuele problemen.13,59,74

 

OSTEOPOROSE

Gebruikte definities

  • Osteoporose: T-score botdensitometrie ≤ -2,5 standaarddeviaties
  • Osteopenie: T-score botdensitometrie tussen -1 en -2,5 standaarddeviaties
  • Normale botmineraaldichtheid: T-score botdensitometrie ≥ -1 standaarddeviatie

 

Hoe hoog is het risico op osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom, en wat zijn de risicofactoren hiervoor?

Osteoporose is een belangrijk gezondheidsprobleem, omdat de botmineraaldichtheid (BMD) omgekeerd gecorreleerd is aan het risico op botfracturen.71 Osteoporose wordt door zowel mannelijke als vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom als één van de meest voorkomende gezondheidsprobleem genoemd.87 In een Duitse studie onder 49 overlevers van hodgkinlymfoom behandeld met COPP/ABVD was de BMD van vrouwen significant lager dan die van postmenopauzale controles uit de algemene populatie.60 Het maakte hierbij niet uit of deze vrouwen hormonale substitutietherapie (HST) gebruikten of niet. Vergelijkbare resultaten werden gezien in andere studies.77,79 In de studie van Kreuser et al hadden vrouwelijke overlevers met POF die geen HST gebruikten een vergelijkbare BMD als postmenopauzale controles die 25 jaar ouder waren. In deze studie werd wel een significant verschil in BMD gezien tussen vrouwelijke overlevers die wel of geen HST gebruikten, ten gunste van de HST-groep. In een andere studie werd gezien dat vrouwen met prematuur ovarieel falen een 21% lagere BMD hadden dan leeftijdsgenoten met een normale menstruatiecyclus.24 Een Britse studie onder 33 vrouwelijke overlevers van hodgkinlymfoom met prematuur ovarieel falen liet daarentegen zien dat de BMD bij 79% van de overlevers niet verlaagd was.48

 

Bij mannen is de BMD meestal niet verlaagd na behandeling met chemotherapie voor hodgkinlymfoom.20,60 In een Britse studie onder mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom, behandeld met MVPP (n=12) of hybride chemotherapie (n=17) al dan niet in combinatie met supradiafragmatische radiotherapie (n=24), werd echter wel een verlaagde BMD gezien na behandeling.45 Er werd geen significant verschil gezien in BMD tussen de verschillende behandelgroepen; ook was er geen relatie met de gegeven dosis chemotherapie of bloedwaarden als LH en FSH. Wel werd er een significante positieve correlatie gevonden tussen het testosterongehalte en de BMD van de lumbale wervelkolom en de heup.

 

Factoren die een rol spelen bij osteoporose en daarmee een verhoogd fractuurrisico bij overlevers van hodgkinlymfoom zijn:

  • Hypogonadisme: Voor zowel vrouwelijke als mannelijke overlevers van hodgkinlymfoom is onbehandeld hypogonadisme de belangrijkste risicofactor voor osteoporose.94 
  • Radiotherapie: Radiotherapie op de ovaria en testes kan indirect een verhoogd risico op osteoporose veroorzaken door hypogonadisme te induceren. Ook directe schadelijke effecten van radiotherapie op het bot zijn beschreven, voornamelijk bij kinderen en na mamma-, cervix- en prostaatcarcinoom.94 Het precieze mechanisme is nog niet duidelijk, hoewel een verminderde bloedvoorziening en mineralisatie een rol lijken te spelen.46
  • Leeftijd: In de algemene bevolking is leeftijd de belangrijkste risicofactor voor botfracturen, die onafhankelijk is van de BMD.71,76 Bij overlevers van kanker is er vaak sprake van een versnelde botafbraak ten opzichte van leeftijdgenoten.94
  • Geslacht: Osteoporotische fracturen komen vaker voor bij vrouwen.57,82
  • Glucocorticoïden: Veel behandelingen voor hodgkinlymfoom bevatten hoge doses glucocorticoïden (voornamelijk prednison). Deze geneesmiddelen remmen de activiteit van osteoblasten en daarmee de botvorming. Er is een duidelijk verband tussen een hogere cumulatieve dosis glucocorticoïden en een hoger risico op osteoporose, zeker bij langdurig gebruik.75
  • Overige risicofactoren: Risicofactoren als een lage body mass index, eerdere fracturen, roken, alcoholgebruik, hyperthyreoïdie, auto-immuunaandoeningen, familieanamnese en langdurige immobiliteit spelen in de algemene bevolking een rol bij het ontstaan van osteoporose. De werkgroep ziet geen redenen om aan te nemen dat dit anders is bij overlevers van hodgkinlymfoom.

 

Zijn er adequate methoden om osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen?

Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA)

Botdensitometrie met Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) is de gouden standaard voor het bepalen van de botmineraaldichtheid. Hierbij wordt de BMD van de lumbale wervelkolom en heup gemeten. Het is niet duidelijk of deze meting representatief is na radiotherapie op deze botten. De uitkomst wordt uitgedrukt in een T-score, een vergelijking

met de piekbotmassa. Zowel de behandeling als de screeningsfrequentie met DEXA-scans is afhankelijk van de uitslag van de initiële scan.37 In de NVOG-richtlijn prematuur ovarieel falen (2001) wordt aanbevolen om bij elke POF-patiënte de BMD te meten.

Aanvullend aan de DEXA-scan kan nog een vertebral fracture assessment (VFA) gedaan worden om te bepalen of er sprake is van een wervelfractuur. VFA wordt vanwege de therapeutische consequenties vooral geadviseerd wanneer er sprake is van osteopenie (T-score tussen -1.0 en -2,5) en een verhoogd fractuurrisico op basis van klinische risicofactoren.72,85,86

 

FRAX-tool

De Fracture Risk Assessment (FRAX) tool van de World Health Organization is een instrument waarmee het absolute tienjaarsrisico op de belangrijkste osteoporotische botfracturen (heup, proximale humerus, pols en klinische wervelfractuur)  kan worden bepaald door het invullen van een aantal risicofactoren (zie http://www.shef.ac.uk/FRAX).

In de CBO-richtlijn Osteoporose 2011 wordt het gebruik van de FRAX-tool aanbevolen wanneer er in de klinische praktijk twijfel bestaat over het al dan niet behandelen, zoals patiënten met één of meerdere risicofactoren en osteopenie (T-score tussen -1.0 en -2,5).108 Bij klinische risicofactoren en osteoporose (T-score <-2,5) is medicamenteuze therapie aangewezen en heeft de FRAX-tool geen toegevoegde waarde. Ook bij een normale botdichtheid (T-score > -1) is het niet zinvol het fractuurrisico met FRAX te berekenen omdat medicamenteuze behandeling niet bewezen effectief is. In de CBO-richtlijn wordt geen apart advies gegeven voor overlevers van kanker. De werkgroep ziet echter geen redenen om af te wijken van het bovenstaande advies.

 

Laboratoriumdiagnostiek

Behalve meting van de botdichtheid zelf zijn ook nog enkele laboratorium bepalingen van belang. Vitamine D zorgt voor de opname van calcium en fosfaat uit voedsel en speelt daarmee een belangrijke rol bij de botopbouw. De vitamine D-status kan worden bepaald aan de hand van de serum 25-hydroxyvitamine D-spiegel wanneer er een deficiëntie vermoed wordt, zoals na een langdurige behandeling met glucocorticoïden.


Zijn er adequate methoden om osteoporose bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom te behandelen?

Uit verschillende meta-analyses en een Cochrane review is gebleken dat de combinatie van vitamine D en calcium effectief is in het verlagen van het fractuurrisico bij vrouwen.1,6,19 Bij mannen is weinig onderzoek gedaan naar de effectiviteit van medicamenteuze behandeling van osteoporose. Wanneer er sprake is van een hoog fractuurrisico (klinische risicofactoren zoals rugpijn of lengtevermindering in combinatie met osteoporose) wordt daarnaast behandeling met bisfosfonaten geadviseerd. Uit onderzoek blijkt dat de botmineraaldichtheid toeneemt na toediening van testosteron bij mannen met androgeendeficiëntie.92,98,102 Er is echter geen bewijs dat dit leidt tot minder fracturen. Voor verdere details over de behandeling van osteoporose verwijst de werkgroep naar de CBO-richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie en de NHG-standaard Fractuurpreventie.108,111

 

Naast de medicamenteuze behandeling is het belangrijk om een gezonde levensstijl te adviseren ter preventie van osteoporose. Dit houdt in: inname van minimaal 1000 mg calcium per dag, blootstelling van de huid aan zonlicht, voldoende gewichtsdragende lichaamsbeweging, niet roken en overmatig alcoholgebruik vermijden. Er is echter geen wetenschappelijk bewijs dat dit het risico op osteoporose en fracturen verlaagt bij overlevers van hodgkinlymfoom.

Zoeken en selecteren

Na analyse van de knelpunten door de werkgroepen zijn de uitgangsvragen voor de wetenschappelijke onderbouwing opgesteld. Hierbij werd gebruik gemaakt van de PICO-systematiek (PICO = patient problem or population, intervention, comparison (C), outcome(s)).1 Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de wetenschappelijke vraagstelling met PICO:

P: 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom met leeftijd van diagnose ≥15 jaar en huidige leeftijd ≤75 jaar indien nog in leven.
O1: Risico op fertiliteitsproblemen en osteoporose ≥5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom: relatief risico (RR), standardized incidence ratio (SIR), cumulative (actuarial estimated) risk, absolute excess risk (AER)
O2: Risicofactoren voor fertiliteitsproblemen en osteoporose ≥5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom
Studiedesign: cohort studies, case-control studies

Referenties

  1. 1 - Abrahamsen B, et al. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group. BMJ 2010;340:b5463.
  2. 2 - Agarwal A, et al. Fertility after cancer: a prospective review of assisted reproductive outcome with banked semen specimens. Fertil Steril 2004;81:342– 8.
  3. 3 - Aksoy S, et al. Erectile dysfunction in successfully treated lymphoma patients. Support Care Cancer 2008;16:291–7.
  4. 4 - Anderson R, et al. Antimullerian hormone, the assessment of the ovarian reserve and the reproductive outcome of the young patient with cancer. Fertil Steril 2013;99:1469-75.
  5. 5 - Arden-Close E, et al. Sexual functioning in male survivors of lymphoma: a systematic review. J Sex Med 2011;8:1833-40.
  6. 6 - Avenell A, et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochr Datab Syst Rev 2009;(2):CD000227.
  7. 7 - Bath L, et al. Depletion of ovarian reserve in young women after treatment for cancer in childhood: detection by anti-Mullerian hormone, inhibin B and ovarian ultrasound. Hum Reprod 2003;18:2368-74.
  8. 8 - Van Beek R, et al. Inhibin B is superior to FSH as a serum marker for spermatogenesis in men treated for Hodgkin's lymphoma with chemotherapy during childhood. Hum Reprod 2007;22:3215-22.
  9. 9 - Van Beek R, et al. Anti-Mullerian Hormone is a sensitive serum marker for gonadal function in women treated for Hodgkin’s lymphoma during childhood. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3869–74.
  10. 10 - Behringer K, et al. No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group. Ann Oncol 2010;21:2052–60.
  11. 11 - Behringer K, et al. Fertility and gonadal function in female survivors after treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma (HL) within the German Hodgkin Study Group HD14 trial. Ann Oncol 2012;23:1818–25.
  12. 12 - Behringer K, et al. Gonadal function and fertility in survivors after Hodgkin lymphoma treatment within the German Hodgkin Study Group HD13 to HD15 trials. J Clin Oncol 2012;31:231-9.
  13. 13 - Behringer K, et al. Sexual quality of life in Hodgkin Lymphoma: a longitudinal analysis by the German Hodgkin Study Group. Br J Cancer 2013;108:49-57.
  14. 14 - Beral V, et al. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
  15. 15 - Blackhall F, et al. Semen cryopreservation, utilisation and reproductive outcome in men treated for Hodgkin’s disease. Br J Cancer 2002;87:381–4.
  16. 16 - Boekhout A, et al. Symptoms and treatment in cancer therapy-induced early menopause. Oncolog 2006;11:641-54.
  17. 17 - Boekhout A, et al. Management of hot flashes in patients who have breast cancer with venlafaxine and clonidine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2011;29:3862-8.
  18. 18 - Bonadonna G, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 2004;22:2835-41.
  19. 19 - Boonen S, et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1415–23.
  20. 20 - Brown J, et al. Effect of chemotherapy on skeletal health in male survivors from testicular cancer and lymphoma. Clin Cancer Res 2006;12:6480-6.
  21. 21 - De Bruin M, et al. Treatment-related risk factors for premature menopause following Hodgkin lymphoma. Blood 2008;111:101-8.
  22. 22 - Burger H. The endocrinology of the menopause. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;69:31–5.
  23. 23 - Caan B, et al. Effect of postdiagnosis weight change on hot flash status among early-stage breast cancer survivors. J Clin Oncol 2012;30:1492-7.
  24. 24 - Cann C, et al. Decreased spinal mineral content in amenorrhoic women. JAMA 1984;251:626-9.
  25. 25 - Chen W, et al. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer risk: current status and unanswered questions. Endocrinol Metab Clin North Am 2011;40:509–18.
  26. 26 - Corona G, et al. Testosterone, cardiovascular disease and the metabolic syndrome. Best Pract Res Clin Endocrin Metab 2011;25:337–53.
  27. 27 - Van Dalen E, et al. Clinical heart failure during pregnancy and delivery in a cohort of female childhood cancer survivors treated with anthracyclines. Eur J Cancer 2006;42:2549-53.
  28. 28 - Dann E, et al. A 10-year experience with treatment of high and standard risk Hodgkin disease: Six cycles of tailored BEACOPP, with interim scintigraphy, are effective and female fertility is preserved. Am J Hematol 2012;87:32–6.
  29. 29 - Demeestere I, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian failure in patients with lymphoma: 1-year follow-up of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2012;31:903-9.
  30. 30 - Dupree K, et al. Osteopenia and male hypogonadism. Rev Urol 2004;6S6:S30-S34.
  31. 31 - Ebeling P, et al. Androgens and osteoporosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010;17:284-92.
  32. 32 - Fahed A, et al. Connecting the lines between hypogonadism and atherosclerosis. Int J Endocrin 2012;793953.
  33. 33 - Falorio S, et al. Risk factors for impaired gonadal function in female Hodgkin lymphoma survivors: final analysis of a retrospective multicenter joint study from Italian and Brazilian Institutions. Hematol Oncol 2013;31:332-8.
  34. 34 - Franchi-Hezgui P, et al. Fertility in young women after chemotherapy with alkylating agents for Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. Hematol J 2003;4:116-20.
  35. 35 - Gandini L, et al. Testicular cancer and Hodgkin's disease: evaluation of semen quality. Hum Reprod 2003;18:796-801.
  36. 36 - Giuseppe L, et al. Ovarian function after cancer treatment in young women affected by Hodgkin disease (HD). Hematol 2007;12:141-7.
  37. 37 - Gourlay M, et al. Bone-density testing interval and transition to osteoporosis in older women. N Engl J Med 2012;366: 225–33.
  38. 38 - Hagen C, et al. Low concentration of circulating antimullerian hormone is not predictive of reduced fecundability in young healthy women: a prospective cohort study. Fertil Steril 2012;98:1602–8.
  39. 39 - Hamre H, et al. Gonadal function and parenthood 20 years after treatment for childhood lymphoma: a cross-sectional study. Pediatr Blood Cancer 2012;59:271–7.
  40. 40 - Haukvik U, et al. Treatment-related premature ovarian failure as a long-term complication after Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2006;17:1428-33.
  41. 41 - Hehenkamp W, et al. Anti-Mullerian hormone levels in the spontaneous menstrual cycle do not show substantial fluctuation. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4057–63.
  42. 42 - Heutte N, et al. Quality of life after successful treatment of early-stage Hodgkin’s lymphoma: 10-year follow-up of the EORTC–GELA H8 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:1160–70.
  43. 43 - Hickey M, et al. Management of menopausal symptoms in patients with breast cancer: an evidence-based approach. Lancet Oncol 2005;6:687-95.
  44. 44 - Hodgson D, et al. Fertility among female Hodgkin lymphoma survivors attempting pregnancy following ABVD chemotherapy. Hematol Oncol 2007;25:11–5.
  45. 45 - Holmes S, et al. Reduced bone mineral density in men following chemotherapy for Hodgkin's disease. Br J Cancer 1994;70:371-5.
  46. 46 - Hopewell J, et al. Radiation-therapy effects on bone density. Med Pediatr Oncol 2003;41:208–11.
  47. 47 - Horning S, et al. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin’s disease: Mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 2002;20:630-7.
  48. 48 - Howell S, et al. Bone mineral density in women with cytotoxic-induced ovarian failure. Clin Endocrinol 1998;49:397–402.
  49. 49 - De Hullu J, et al. Familiaire belasting voor ovariumcarcinoom: beleid. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A2392.
  50. 50 - Janov A, et al. Pregnancy outcomes in survivors of advanced Hodgkin disease. Cancer 1992;70:688-92.
  51. 51 - Jonker-Pool G, et al. Male sexuality after cancer treatment—needs for information and support: testicular cancer compared to malignant lymphoma. Pat Educ Couns 2004;52:143–50.
  52. 52 - Van der Kaaij M, et al. Gonadal function in males after chemotherapy for early-stage Hodgkin’s lymphoma treated in four subsequent trials by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer: EORTC Lymphoma Group and the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 2007;25:2825-32.
  53. 53 - Van der Kaaij M, et al. Fertility preservation after chemotherapy for Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol 2010;28:168–79.
  54. 54 - Van der Kaaij M, et al. Premature ovarian failure and fertility in long-term survivors of Hodgkin’s lymphoma: A European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group and Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte Cohort Study. J Clin Oncol 2012;30:291-9.
  55. 55 - Van der Kaaij M, et al. Parenthood in survivors of Hodgkin lymphoma: an EORTC-GELA general population case-control study. J Clin Oncol 2012;30:3854-63.
  56. 56 - Kallen A, et al. Cardiovascular disease and ovarian function. Curr Opin Obstet Gynecol 2011;23:258-67.
  57. 57 - Kanis J, et al. Long-term risk of osteoporotic fractures in Malmo. Osteoporos Int 2000;11:669–74.
  58. 58 - Kiserud C, et al. Post-treatment parenthood in Hodgkin’s lymphoma survivors. Br J Cancer 2007;96:1442–9.
  59. 59 - Kiserud C, et al. Do male lymphoma survivors have impaired sexual function? J Clin Oncol 2009;27:6019-26.
  60. 60 - Kreuser E, et al. Long-term gonadal dysfunction and its impact on bone mineralization in patients following COPP/ABVD chemotherapy for Hodgkin’s disease. Ann Oncol 1992;3S4:105-10.
  61. 61 - Kulkarni S, et al. Gonadal function following ABVD therapy for Hodgkin’s disease. Am J Clin Oncol 1997;20:354-7.
  62. 62 - Kumanov P, et al. Inhibin B is a better marker of spermatogenesis than other hormones in the evaluation of male factor infertility. Fertil Ster 2006;86:332-8.
  63. 63 - Langagergaard V, et al. Hodgkin’s disease and birth outcome: a Danish nationwide cohort study. Br J Cancer 2008;98:183-8.
  64. 64 - Larsen E, et al. Diminished ovarian reserve in female childhood cancer survivors with regular menstrual cycles and basal FSH <10 IU/l. Hum Reprod 2003;18:417–22.
  65. 65 - Lee M, et al. Yoga for menopausal symptoms: a systematic review. Menopause 2009;16:602-8.
  66. 66 - Van Leeuwen F, et al. Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2003;95:971–80.
  67. 67 - Loprinzi C, et al. Mayo Clinic and North Central Cancer Treatment Group hot flash studies: a 20-year experience. Menopause 2008;15:655-60.
  68. 68 - Loprinzi C, et al. Nonestrogenic management of hot flashes. J Clin Oncol 2011;29:3842-6.
  69. 69 - Marjoribanks F, et al. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochr Datab Syst Rev 2012;7:CD004143.
  70. 70 - Marmor D, et al. Male reproductive potential after MOPP therapy for Hodgkin’s disease: a long-term survey. Androl 1995;27:99-106.
  71. 71 - Marshall D, et al. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996;312:1254-9.
  72. 72 - Middleton E, et al. Which women should be selected for vertebral fracture assessment? Comparing different methods of targeting VFA. Calcif Tissue Int 2009;85:203-10.
  73. 73 - Nelson H, et al. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: a systematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force recommendations. Ann Intern Med 2012;157:104-13.
  74. 74 - Parry C, et al. Identification and correlates of unmet service needs in adult leukemia and lymphoma survivors after treatment. J Oncol Pract 2012;8:e135-41.
  75. 75 - Pearce G, et al. Corticosteroid-induced bone loss in men. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:801-6.
  76. 76 - Pluijm S, et al. A simple risk score for the assessment of absolute fracture risk in general practice based on two longitudinal studies. J Bone Miner Res 2009;24:768-74.
  77. 77 - Ratcliffe M, et al. Bone mineral density (BMD) in patients with lymphoma: the effects of chemotherapy, intermittend corticosteroids and premature menopause. Hemat Oncol 1992;10:181-7.
  78. 78 - Recklitis C, et al. Sexual functioning in long-term survivors of Hodgkin’s lymphoma. Psycho-Oncol 2010;19:1229–33.
  79. 79 - Redman J, et al. Bone mineralization in women following successful treatment of Hodgkin’s disease. Am J Med 1988;85:65-72.
  80. 80 - Rueffer U, et al. Male gonadal dysfunction in patients with Hodgkin’s disease prior to treatment. Ann Oncol 2001;12:1307-11.
  81. 81 - Ruddy K, et al. Fertility (male and female) and menopause. J Clin Oncol 2012;30:3705-11.
  82. 82 - Sambrook P, et al. Osteoporosis. Lancet 2006;367:2010-8.
  83. 83 - Scheffer G, et al. The number of antral follicles in normal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. Hum Reprod 2003;18:700-6.
  84. 84 - Schmidt K, et al. Follow-up of ovarian function post-chemotherapy following ovarian cryopreservation and transplantation. Hum Reprod 2005;20:3539–46.
  85. 85 - Schousboe J, et al. Cost-effectiveness of vertebral fracture assessment to detect prevalent vertebral deformity and select postmenopausal women with a femoral neck T-score>-2.5 for alendronate therapy: a modeling study. J Clin Densitom 2006;9:133-43.
  86. 86 - Schousboe J, et al. Vertebral Fracture Assessment: the 2007 ISCD official positions. J Clin Densitom 2008;11:92-108.
  87. 87 - Schultz P, et al. Health profiles in 5836 long-term cancer survivors. Int J Cancer 2003;104:488–95.
  88. 88 - Shabsigh R, et al. Cardiovascular issues in hypogonadism and testosterone therapy. Am J Cardiol 2005;96S:67–72.
  89. 89 - Shuster L, et al. Premature menopause or early menopause: long-term health consequences. Maturitas 2010;65:161.
  90. 90 - Sieniawski M, et al. Assessment of male fertility in patients with Hodgkin’s lymphoma treated in the German Hodgkin Study Group (GHSG) clinical trials. Ann Oncol 2008;19:1795-801.
  91. 91 - Sieniawski M, et al. Fertility in male patients with advanced Hodgkin lymphoma treated with BEACOPP: a report of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2008;111:71-6.
  92. 92 - Snyder P, et al. Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2647-53.
  93. 93 - Somunkiran A, et al. Anti-Müllerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;134:196-201.
  94. 94 - Stava C, et al. Skeletal sequelae of cancer and cancer treatment. J Cancer Surviv 2009;3:75–88.
  95. 95 - Stensheim H, et al. Pregnancy after adolescent and adult cancer: a population-based matched cohort study. Int J Cancer 2011;129:1225–36.
  96. 96 - Swerdlow A, et al. Fertility, reproductive outcomes, and health of offspring, of patients treated for Hodgkin's disease: an investigation including chromosome examinations. Br J Cancer 1996;74:291-6.
  97. 97 - Syrop C, et al. Ovarian volume may predict assisted reproductive outcomes better than follicle stimulating hormone concentration on day 3. Hum Reprod 1999;14:1752-6.
  98. 98 - Tracz M, et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2011-6.
  99. 99 - Travis L, et al. Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease. JAMA 2003;290:465-75.
  100. 100 - Vassalle C, et al. Why sex matters: the biological mechanisms of cardiovascular disease. Gynecol Endocrinol 2012;28:746-51.
  101. 101 - Viviani S, et al. Testicular dysfunction in Hodgkin’s disease before and after treatment. Eur J Cancer 1991;27:1389-92.
  102. 102 - Wang C, Cunningham G, Dobs A, et al. Longterm testosterone gel treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2085-98.
  103. 103 - Welt C, et al. Relationship of estradiol and inhibin to the follicle-stimulating hormone variability in hypergonadotropic hypogonadism or premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:826–30.
  104. 104 - Von Wolff M, et al. Fertility preservation in women—a practical guide to preservation techniques and therapeutic strategies in breast cancer, Hodgkin’s lymphoma and borderline ovarian tumours by the fertility preservation network FertiPROTEKT. Arch Gynecol Obstet 2011;284:427–35.
  105. 105 - K. Behringer, M. van Wolff & G.M. Mead. Gonadal dysfunction and fertility preservation in Hodgkin lymphoma patients. In: A. Engert & S.J. Horning. Hematologic Malignancies: Hodgkin Lymphoma. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011.
  106. 106 - CBO-richtlijn Behoud ovariële functie na kankerbehandeling. Versie 1.0, 2009. http://www.oncoline.nl.
  107. 107 - STOET/VKGN-richtlijn Hereditair Mamma/Ovariumcarcinoom. Versie 2.0, 2010. http://www.oncoline.nl.
  108. 108 - CBO-richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie. Versie 3.0, 2011. http://www.cbo.nl.
  109. 109 - IKR-richtlijn Cryopreservatie van zaadcellen bij oncologiepatiënten. Versie 2.0, 2010. http://www.oncoline.nl.
  110. 110 - NHG standaard M25 Subfertiliteit (2010). http://www.nhg.org.
  111. 111 - NHG-standaard M69 Fractuurpreventie (2012). http://www.nhg.org.
  112. 112 - NVOG-richtlijn 39: Prematuur ovarieel falen (2001). http://www.nvog.nl.

Overwegingen

Er zijn voor deze richtlijn geen overwegingen geformuleerd.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-12-2016

Laatst geautoriseerd : 01-12-2016

Uiterlijk in 2017 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVRO is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn werd ontwikkeld in het kader van het BETER-project (Beter na Hodgkin: Evaluatie van de langeTermijnEffecten van chemo- en Radiotherapie). De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd met een subsidie van KWF-Alpe d’HuZes (projectnummer NKI 2011-5270).

Doel en doelgroep

Het doel van de BETER-richtlijnen is het ondersteunen van hoogkwalitatieve en uniforme langetermijn-nazorg voor overlevers van hodgkinlymfoom. De richtlijnen gaan over relevante late effecten waarvan bekend is dat zij relatief vaak optreden na behandeling voor hodgkinlymfoom.

Samenstelling werkgroep

Voor elk van de BETER-richtlijnen is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep opgericht, bestaande uit leden van het BETER-consortium en waar nodig aangevuld met externe experts. Elke werkgroep had twee voorzitters en werd ondersteund door één van de BETER-projectcoördinatoren voor het uitwerken van de richtlijnen en de wetenschappelijke onderbouwing. Voor de BETER-richtlijn ‘Fertiliteit en osteoporose na hodgkinlymfoom’ bestond de werkgroep uit:

  • Dr. P.J. Lugtenburg, internist-hematoloog, ErasmusMC, Rotterdam
  • Dr. J.M.M. Raemaekers, internist-hematoloog, Radboudumc, Nijmegen en Rijnstate, Arnhem
  • Dr. G.W. van Imhoff, internist-hematoloog, UMCG, Groningen
  • Prof. dr. ir. F.E. van Leeuwen, epidemioloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
  • Dr. N. Dekker, arts en coördinator BETER-project, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS), een overzicht vindt u hieronder:

 

Naam werkgroeplid

Belangen

Toelichting

Dr. P.J. Lugtenburg

1) Voorzitter HOVON lymfoom werkgroep

2) Penningmeester EORTC lymfoom werkgroep

1-2: Onbetaald

Dr. J.M.M. Raemaekers

1) Voorzitter BETER-consortium

2) Adviesraad patiëntenorganisatie Hematon

1-2: Onbetaald

Dr. G.W. van Imhoff

1) Lid wetenschappelijke vereniging (oud-voorzitter) HOVON lymfoom werkgroep

2) EORTC Hodgkinlymfoom

1-2: Onbetaald

Prof. dr. ir. F.E. van Leeuwen

1) Lid Permanent Health Council Committee on Health effects of Electromagnetic Fields and Radiofrequency radiation

2) Lid adviesraad patientenvereniging Hematon

3) Lid Wetenschappelijke Raad Pink Ribbon

4) Lid CBS-commissie provisie doodsoorzaken voor wetenschappelijk onderzoek

4) Lid Wetenschappelijke raad KWF en twee subcommissies

5) Lid stuurgroep LATER

6) Lid stuurgroep BBMRI

7) Lid externe adviesraad US Childhood Cancer Survivor Study

8) Lid Presidium wetenschappelijke raad KWF

9) Lid Scientific committee of the European Code Against Cancer Project, International Agency for Research in Cancer

10) Lid Cancer Survivorship Committee, American Society of Clinical Oncology

11) Voorzitter Commissie Preventie KWF

1-11: Onbetaald

Dr. N. Dekker

Geen

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de inbreng van afgevaardigden van patiëntenorganisatie Stichting Hematon tijdens de commentaar- en autorisatiefase van de BETER-richtlijnen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De BETER-richtlijnen worden gratis beschikbaar gesteld via de landelijke richtlijnendatabase van KiMS en IKNL. De huidige versie van de richtlijnen is bedoeld voor zorgverleners. Een versie voor de overlevers van hodgkinlymfoom zelf en een Engelstalige versie voor zorgverleners worden in 2015 ontwikkeld. De implementatie van de richtlijnen zal verder bevorderd worden door het gebruik van een persoonlijk nazorgplan op de BETER-poliklinieken en het aanbieden van een applicatie waarmee zorgverleners kunnen bepalen voor welke nazorg de hodgkinlymfoom-overlevers in aanmerking komen. Daarnaast zullen er publicaties aangeboden worden in Nederlandse en internationale medische tijdschriften, om de kennis van zorgverleners over het BETER-project en deze richtlijnen te vergroten. Ook zullen de richtlijnen worden besproken tijdens vergaderingen en congressen. Het vergroten van deze kennis leidt niet alleen tot een betere toepassing van de richtlijnen op de BETER-poliklinieken, maar ook tot een beter bewustzijn bij zorgverleners over het verwijzen van hun patiënten naar deze nazorgpoliklinieken.

Werkwijze

Voor het ontwikkelen van alle BETER-richtlijnen is gebruik gemaakt van de Richtlijn voor Richtlijnen van de Regieraad Kwaliteit van Zorg 2012.

In 2010-2011 is door de richtlijnwerkgroepen binnen het BETER-consortium een samenvatting gemaakt met de belangrijkste aanbevelingen voor alle BETER-richtlijnen. In 2012-2014 is de wetenschappelijke onderbouwing uitgewerkt door de projectcoördinatoren en voorzitters van de werkgroepen. De verschillende versies van deze richtlijnen zijn per e-mail rondgestuurd en in landelijke vergaderingen van het BETER-consortium besproken. De richtlijnen zijn in 2013-2014 geaccordeerd door het BETER-consortium. De richtlijnen zijn in 2014 overgenomen door de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie en in 2014-2015 ter accordering naar de betreffende wetenschappelijke en beroepsverenigingen gestuurd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.