1. Bij welke kinderen met perceptieve slechthorendheid dient genetisch onderzoek uitgevoerd te worden?
2. Welke informatie dient besproken te worden met ouders/welke begeleiding is nodig voor en na het genetisch onderzoek?

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Er is systematisch gezocht naar literatuur dat de effecten van genetisch testen vergeleek met niet-genetisch testen in kinderen met perceptief gehoorverlies.  Er werden geen artikelen gevonden die voldeden aan de PICO. Er kunnen dan ook geen uitspraken gedaan worden over het effect van genetisch testen in kinderen met sensorisch gehoorverlies. De overwegingen in deze module zijn dan ook gebaseerd op andere relevante literatuur en expert opinie van de werkgroep.

Bij welke kinderen met perceptieve slechthorendheid dient genetisch onderzoek uitgevoerd te worden?

Bij kinderen met een perceptief gehoorverlies >35 dB beiderzijds is er in een aanzienlijk deel een onderliggende genetische oorzaak. 60-70% van het prelinguale gehoorverlies is toe te schrijven aan genetische oorzaken. Van de erfelijke slechthorendheid is 30% syndromaal. Het merendeel (grofweg 70%) betreft niet-syndromale slechthorendheid.

Van de niet-syndromale erfelijke slechthorendheid is weer een onderverdeling te maken: veruit het grootste deel is autosomaal recessief erfelijk (75-85%) (Lieu, 2020; Shearer, 2025).

_{Figuur 1. Oorzaken van erfelijke slechthorendheid bij kinderen}

_{(gebaseerd op figuur van Shearer (2025) Causes of prelingual hearing loss in developed countries (Morton, 2006; Sheffield, 2019))}

Syndromale slechthorendheid wil zeggen dat er naast slechthorendheid andere kenmerken aanwezig zijn en hiervoor een gezamenlijke oorzaak is. Een voorbeeld is Waardenburg syndroom, waarbij er naast slechthorendheid o.a. ook hypopigmentatie kan zijn van huid en haar (witte haarlok). Er zijn meer dan 400 genetische syndromen, waarbij gehoorverlies een kenmerk is (Kenna, 2022; Li, 2022). Wanneer er aanwijzingen zijn voor een syndromale vorm van slechthorendheid (bijvoorbeeld na lichamelijk onderzoek of bij een specifiek patroon in de familie), kan in de meeste gevallen gericht DNA-onderzoek worden aangevraagd naar het gen/de enkele genen betrokken bij het betreffende syndroom (bij het genoemde voorbeeld Waardenburg syndroom zijn o.a. het PAX3-gen en MITF-gen betrokken). Als er aanwijzingen zijn voor een syndroom is het advies om de patiënt te verwijzen naar de klinisch geneticus.

Niet-syndromale slechthorendheid wordt gedefinieerd als dubbelzijdig gehoorverlies, waarbij er geen zichtbare afwijkingen aan het uitwendige oor of gerelateerde verschijnselen zijn. Het kan wel geassocieerd zijn met afwijkingen in het middenoor en/of binnenoor. Niet-syndromale slechthorendheid is genetisch zeer heterogeen. Tot nu toe zijn meer dan 150 genen voor niet-syndromale slechthorendheid geïdentificeerd (Molecular Otolaryngoly and Renal Research Laboratories, 2025). Bij het verrichten van genetisch onderzoek is het maar voor een klein deel van de patiënten met een niet-syndromale slechthorendheid mogelijk om op basis van een specifiek fenotype gericht onderzoek aan te vragen (DNA-onderzoek van één of enkele genen). Een specifiek fenotype hierbij kan zijn: de vorm van het audiogram, de leeftijd van onset, de ernst van het gehoorverlies en de mate van progressie. In de meeste gevallen is gericht onderzoek niet mogelijk. Als er geen aanwijzingen zijn voor een specifieke genetische oorzaak dan kan gekozen worden voor breed genetisch onderzoek naar oorzaken van erfelijke slechthorendheid. Dit betreft DNA-onderzoek met een genenfilter (genpanel) slechthorendheid/doofheid.

Op basis van de beschikbare literatuur is het weinig zinvol om uitgebreid genetisch onderzoek te verrichten bij éénzijdig/unilateraal (al dan niet ernstig) gehoorverlies.  Uit de literatuur volgt dat bij unilateraal gehoorverlies, zonder gerelateerde bijzonderheden bij patiënt en/of familie, de opbrengst van genetisch onderzoek ligt tussen de 1% tot 5%. Dit is niet kosteneffectief (Li, 2022; Zhu, 2022; Núñez Batalla, 2023; Peart, 2023; Yamamoto, 2023; Clay, 2024). Wel wordt beeldvorming aanbevolen, om onderzoek te doen of er een aanlegstoornis is van het binnenoor. Zie hiervoor module Beeldvormend onderzoek slechthorend kind.

De grootste kans op het vaststellen van een genetische diagnose is bij kinderen met congenitale, dubbelzijdige symmetrische, ernstige perceptieve slechthorendheid, met name in de lage tot middenfrequenties (Liao, 2022; Zhu, 2022; Núñez Batalla, 2023; Peart, 2023; Yamamoto, 2023; Clay, 2024). Met het huidige genpanel in Nederland wordt bij congenitale dubbelzijdige doofheid/ernstige slechthorendheid bij 50-60% een genetische oorzaak gevonden (Zazo Seco, 2017). Dit genpanel wordt regelmatig geüpdatet en ook wordt zorg gedragen dat de genpanels in de verschillende laboratoria voor genoomdiagnostiek in Nederland gelijk zijn.

In dit genpanel zitten ook genen die betrokken zijn bij syndromale vormen van slechthorendheid/doofheid, waarbij de aandoening zich met slechthorendheid kan presenteren. Er bestaat een groep patiënten waarbij er initieel sprake lijkt te zijn van niet-syndromale slechthorendheid en waarbij met genetisch onderzoek toch een syndromale vorm van slechthorendheid vroegtijdig wordt gediagnosticeerd. In dit geval wordt verwijzing naar een klinisch geneticus nadrukkelijk geadviseerd. Geschat wordt dat dit bij ca. 20% van de jonge kinderen (< 1 jaar) met in eerste instantie alleen geïsoleerde bilaterale slechthorendheid het geval is (Downie, 2020; Gooch, 2021). Een voorbeeld hiervan is Usher syndroom, waarbij de visusproblemen pas later ontstaan. Tijdige identificatie van een dergelijk syndroom heeft significante medische en ook (genetische) counseling implicaties. Behalve Usher syndroom zijn andere voorbeelden: Pendred syndroom, Stickler syndroom, BOR syndroom en syndromen met fertiliteitsproblemen (zoals Perrault syndroom bij vrouwen).

Het stellen van een juiste genetische diagnose is niet alleen van belang voor de patiënt, maar kan ook van belang zijn voor de ouders en verdere familie. Het geeft informatie over de prognose (te verwachten progressie en of er nog gezondheidsproblemen bij kunnen komen (syndromaal vs. niet-syndromaal) en kan ook van invloed zijn bij de behandeling en begeleiding. In sommige gevallen is er ziekte specifieke therapie. Hoe een genetische diagnose bij een kind ook voor de ouders van belang kan zijn heeft te maken met hoe de slechthorendheid erfelijk is. Zo is er bij een autosomaal dominante vorm een kans dat één van de ouders ook aangedaan is. Daarnaast kan er een verhoogde kans zijn op een volgend aangedaan kind. De precieze herhalingskans hangt af van het overervingspatroon. De uiting (beginleeftijd, ernst) kan verschillen tussen aangedane personen. Dit kan van invloed zijn op de verdere gezinsplanning: bij een verhoogde kans kunnen ouders deze kans accepteren, maar ook kiezen om af te zien van het krijgen van verdere kinderen. Ook zijn er bij een vastgestelde genetische diagnose mogelijkheden om DNA-onderzoek te doen tijdens een volgende zwangerschap (PND: prenatale diagnostiek) en soms ook voorafgaand aan een zwangerschap (PGT: pre-implantatie genetische test). Afhankelijk van de precieze vorm van erfelijke slechthorendheid kan dit ook voor verdere familieleden gevolgen hebben (voor zichzelf en ook voor hun gezinsplanning) (Shearer, 2025).

Als met genetisch onderzoek geen oorzaak wordt gevonden kan na een aantal jaren een heranalyse van (of hernieuwd) genetisch onderzoek zinvol zijn, omdat de kennis en mogelijkheden t.a.v. genetisch onderzoek steeds verder toenemen. Dit is vooral zinvol als er een sterke verdenking is op een genetische oorzaak of als er een variant is gevonden waarvan de betekenis nog onvoldoende duidelijk is. Binnen het DOOFNL consortium is er een landelijke consensus over het advies voor een dergelijke heranalyse: de termijn voor heranalyse in de toekomst is gesteld op 5-10 jaren. Als er opvallende (bijkomende) gezondheidsklachten zijn kan dit reden zijn voor een eerdere revisie en heranalyse.

Welke informatie dient besproken te worden met ouders/welke begeleiding is nodig voor- en na het genetisch onderzoek?

Er is geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd naar welke begeleiding nodig is voor ouders van kinderen met slechthorendheid bij wie genetisch onderzoek wordt ingezet, omdat deze vraag niet in een PICO te vatten was.

In samenspraak met de ouders/verzorgers van de patiënt wordt besloten of genetisch onderzoek aangevraagd wordt.

Counseling en het vervolgens aanvragen van genetische testen gebeurt niet altijd door een klinisch geneticus, maar kan ook door bijvoorbeeld een KNO-arts of kinderarts worden gedaan, mits zij bekwaam zijn.  Hiervoor is een leidraad opgesteld door de VKGN:  “Leidraad aanvragen genetische kiembaandiagnostiek door niet klinisch genetische zorgprofessionals” en bijbehorende bijlage Bijlage Voorwaarden inzetten genetische kiembaandiagnostiek (VKGN, 2024).

De uitslag van genetisch onderzoek kan consequenties hebben voor het kind zelf, maar ook voor de ouders en verdere familieleden. Met het genetisch onderzoek kan een duidelijke oorzaak worden gevonden, maar het niet vinden van een oorzaak sluit een erfelijke oorzaak niet geheel uit. Met de huidige kennis en technieken lukt het (nog) niet om alle erfelijke oorzaken te vinden. Ook kan er een uitslag zijn met een onduidelijke betekenis. Tot slot is er bij iedere genetische test een kleine kans op nevenbevindingen. Vanwege de implicaties die dit kan hebben is het belangrijk om zowel in de pre-test counseling als post-test counseling een aantal punten hierover te bespreken met de ouders/verzorgers van de patiënt.

Samengevat zijn de volgende punten belangrijk om te bespreken:

• De mogelijkheid van genetisch onderzoek.
• Het soort genetisch onderzoek (uitgebreid DNA-onderzoek of juist gericht).
• De uitslagmogelijkheden:
  1. De oorzaak voor de slechthorendheid wordt gevonden.
  2. Er wordt geen oorzaak voor de slechthorendheid gevonden.
  3. Er wordt een verandering in het DNA gevonden, waarvan de betekenis niet (meteen) duidelijk is. Dus een onduidelijke uitslag.
  4. Er wordt een nevenbevinding gedaan.
• Ouders kunnen verwezen worden naar websites/andere informatiebronnen over genetisch onderzoek en uitslagen, zoals de website www.erfelijkheid.nl.

Als ouders afzien van genetisch onderzoek dient dit goed gedocumenteerd te worden in het patiënt dossier. Er is altijd een mogelijkheid om later in de toekomst alsnog genetisch onderzoek te verrichten. Hiervoor kan de patiënt (opnieuw) worden verwezen naar de klinisch geneticus.

Zoals in de leidraad van de VKGN vermeld wordt is er is een strikte indicatie voor overleg met een counselor van een afdeling Klinische Genetica, bij voorkeur in een multidisciplinair- of vergelijkbaar overleg, of directe verwijzing naar de afdeling genetica NA de uitslag van genetische kiembaan/DNA-diagnostiek. Bij voorkeur wordt dan ook afgestemd wie de uitslag bespreekt.

Dit is een strikte indicatie bij de volgende uitslagen:

• Bij een aangetoonde (waarschijnlijk) pathogene variant, ook in geval van dragerschap bij een recessieve aandoening, of vrouwen met een variant in een gen op het X-chromosoom.
• Bij een onduidelijke bevinding (VUS).
• Bij een nevenbevinding.
• Bij een blijvende sterke verdenking op een genetische aandoening bij een patiënt, ondanks een niet afwijkende uitslag van het genetisch onderzoek.
• Bij vragen over adviezen betreffende medische controles of een preventieve behandeling voor patiënt of familieleden.

Praktische aanbevelingen bloedafname:

Voor genetisch onderzoek is het wenselijk om snel bloed af te nemen, waarbij getracht kan worden dit te combineren met andere diagnostiek (zoals beeldvorming onder narcose of onderzoek naar (CMV-)infecties).

Kwaliteit van bewijs

Er is geen literatuur gevonden dat voldeed aan de PICO. De bewijskracht kon daarom niet worden vastgesteld.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Er zijn diverse onderzoeken gedaan naar de voor- en nadelen van genetisch onderzoek. De voor- en nadelen worden samengevat door Blesson (2020).

In het algemeen zijn er de volgende voordelen van genetisch onderzoek voor de patiënt en/of familieleden:

• Verklaring/oorzaak vinden voor het gehoorverlies (en eventueel bijkomende problemen).
• Kunnen geven van een ‘naam’ aan de aandoening.
• Vermijden van lange zoektocht naar de oorzaak voor de problemen (zogenoemde diagnostische odyssee).
• Mogelijke aanleiding tot meer specifieke controle- en gerichte behandeladviezen.
• Helpen om een globale inschatting te maken wat betreft de prognose.
• Mogelijkheid ondersteuning te krijgen bij het inschakelen van hulp of ondersteunende middelen.
• Mogelijkheid om sociale ondersteuning en aansluiting te vinden via bijv. ouderverenigingen/patiëntengroepen.
• Informatie geven over herhalingskans voor ouders en andere familieleden.
• Mogelijkheid kunnen geven om keuzes te maken met betrekking tot kinderwens en onderzoek tijdens een zwangerschap (prenatale diagnostiek) of soms voorafgaand aan een zwangerschap (pre-implantatie genetische test (PGT)).
• Schuldgevoelens kunnen wegnemen ten aanzien van de oorzaak.
• Mogelijkheid deelname aan wetenschappelijk onderzoek wat kan helpen bij het verzamelen van meer informatie maar ook voor bijv. het ontwikkelen van toekomstige therapieën.

Nadelen genetisch onderzoek voor de patiënt en/of familieleden:

• Kans op het vinden van een onduidelijke uitslag (variant van onzekere betekenis, VUS) wat kan leiden tot meer onzekerheid.
• Kans op nevenbevindingen.
• Onverwacht vinden van een genetische afwijking bij een ouder.
• Angst voor een “negatief” label bij het vinden van een genetische oorzaak/syndroom.
• Kan leiden tot schuldgevoelens als er bijv. een overgeërfde genetische variant wordt gevonden die de oorzaak is.
• Kan leiden tot teleurstelling als er geen genetische oorzaak gevonden wordt.
• Bloedafname kan belastend zijn.
• Kosten.

De waarde die de patiënt aan deze aspecten hecht verschilt per persoon. Het is daarom van belang om de voor- en nadelen van genetisch onderzoek vooraf te bespreken (pre-test counseling).

Kostenaspecten

Het stellen van een genetische diagnose in een vroeg stadium kan kosten verminderen door het vermijden van onnodige andere diagnostiek en de zogenoemde diagnostische odyssee (Olde Keizer, 2021).

Het testen van een enkel gen is goedkoper dan een brede test  met analyse van een genpanel. Echter, omdat voor de meeste patiënten niet van tevoren voorspeld kan worden in welk gen de genetische oorzaak gezocht moet worden (heterogene aandoening), is het noodzakelijk om heel veel genen te testen (Zazo Seco, 2017). Door de jaren heen zijn de mogelijkheden van DNA-testen sterk toegenomen en is een brede test met analyse van een genpanel (middels genoom-sequencing) al gauw goedkoper dan het testen van enkele genen. Daarnaast bespaart het inzetten van een brede test tijd in het diagnostische traject vergeleken met het sequentieel inzetten van enkele genen. Het voordeel van een brede test is bovendien dat er een heranalyse van bestaande data kan plaatsvinden wanneer er extra klinische kenmerken zijn, of wanneer er bijvoorbeeld een nieuw gen voor erfelijke slechthorendheid is geïdentificeerd, dat eerder nog niet in het analysepanel was opgenomen.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

De interventie draagt bij aan gelijkheid in de zorg, omdat het duidelijke indicaties stelt voor genetisch onderzoek bij kinderen met slechthorendheid. Waar specifiek aanvullend onderzoek nodig is, wordt dit bepaald op basis van duidelijke klinische indicaties.

Genetisch onderzoek is voor elke patiënt evenredig beschikbaar. Erfelijkheidsonderzoek valt onder de basis verzekerde zorg, maar mensen zijn wel hun eigen bijdrage en eventueel eigen risico kwijt als zij geen andere medische kosten hebben.

Voor sommige mensen kan het moeten betalen van eventueel eigen risico een reden zijn om af te zien van erfelijkheidsonderzoek. Omdat deze richtlijn gericht is op kinderen is deze beperking er niet.

Aanvaardbaarheid:

In Nederland zijn er in meerdere genoomlaboratoria waarbij er een mogelijkheid is om een genpanel slechthorendheid te verrichten.

Zoals benoemd in de “Leidraad aanvragen genetische kiembaandiagnostiek door niet klinisch genetische zorgprofessionals” en bijbehorende bijlage Bijlage Voorwaarden inzetten genetische kiembaandiagnostiek (VKGN, 2024), is het belangrijk dat de genetisch onderzoek (genenpanel slechthorendheid inclusief CNV-analyse) wordt aangevraagd door een klinisch geneticus of een andere bekwame zorgprofessional (KNO-arts of kinderarts).

Het informed consent dient te worden vastgelegd in het medisch dossier. Er kan voor het vastleggen van informed consent gebruik worden gemaakt van het “toestemmingsformulier uitgebreid genetisch onderzoek” dat te vinden is op de website van de VKGN (www.vkgn.org).

Ethische aanvaardbaarheid

De aanbeveling om te werken met een genpanel voorkomt sequentieel testen en scheelt de zorg en de patiënt tijd en kosten. Exoom- of genoombrede sequencing heeft tot gevolg dat het volledige DNA van een individu in kaart wordt gebracht. Het genetisch onderzoek kan in een klein aantal gevallen tot extra onzekerheid leiden als er sprake is van een variant van onbekende betekenis (VUS) of een nevenbevinding.

Niet van alle varianten is meteen duidelijk wat ze betekenen. Varianten kunnen bijvoorbeeld voorkomen in genen met een nog onbekende functie, maar het kunnen ook nieuwe varianten in bekende genen zijn met een nog onbekend effect. In beide gevallen spreekt men van een “variant of unknown significance (VUS)”. Het huidige beleid in Nederland is dat een VUS alleen gemeld wordt indien deze zeer verdacht is en/of nader onderzoek tot meer duidelijkheid en daarmee herclassificatie kan leiden.

In sommige patiënten is het zinvol om, naast de analyse van het genpanel voor slechthorendheid, verder te kijken naar andere mogelijke oorzaken in het DNA (bijvoorbeeld als er een sterke familiaire aanleg is). Bij een dergelijke uitgebreide analyse is er een kans dat er veranderingen in het DNA gevonden worden die een andere erfelijke aandoening veroorzaken dan slechthorendheid. Men spreekt dan van een nevenbevinding. Een nevenbevinding komt in de klinische praktijk bij de analyse van een exoom voor bij ongeveer 1% (van der Schoot, 2021). Terugkoppeling van dergelijke varianten kan leiden tot onzekerheid bij de persoon die de test heeft ondergaan, maar kan gezondheidswinst in de toekomst opleveren (van der Schoot, 2024).

Duurzaamheid

Bij de interventie spelen de duurzaamheidsaspecten een rol aangezien het doen van genetisch onderzoek een energie intensief onderzoek is. Goede criteria bij het aanvragen zorgen voor het doelmatig gebruik van genetisch onderzoek. Het vroegtijdig vaststellen van een oorzaak van de slechthorendheid kan verdere diagnostische onderzoeken voorkomen en daarmee (niet-duurzame) interventies en kosten besparen.

Haalbaarheid

De geformuleerde verwijscriteria zullen naar verwachting niet leiden tot extra belasting voor de zorg, aangezien genpanel diagnostiek over het algemeen al standaard zorg is. De aanbevelingen leiden naar verwachting juist tot meer vroegtijdig en doelmatig gebruik van genetisch onderzoek en betere verwijzingen naar de klinisch geneticus.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Bij welke kinderen met perceptieve slechthorendheid dient genetisch onderzoek uitgevoerd te worden?

Er werden geen artikelen gevonden die voldeden aan de PICO bij het systematisch literatuuronderzoek naar het effect van genetisch testen in kinderen met perceptief gehoorverlies. Er zijn maar weinig vergelijkende studies verricht. Dit komt doordat het vrijwel niet mogelijk is om een genetische diagnose te stellen zonder genetisch onderzoek te verrichten. Toch is onze aanbeveling sterk geformuleerd vanwege de klinisch ervaren relevantie. 

Het is aan te bevelen om, bij voorkeur in een zo vroeg mogelijk stadium, een genetische oorzaak voor slechthorendheid vast te stellen. Een genetische oorzaak kan bijdragen aan persoonsgerichte zorg voor kinderen met een onderliggende genetische diagnose en daardoor gezondheidswinst opleveren.

In de meeste gevallen wordt gekozen voor een uitgebreid genetisch onderzoek, waarmee onderzoek gedaan wordt naar alle (op dat moment aantoonbare) bekende genetische oorzaken voor slechthorendheid. Genetisch onderzoek van zo’n genpanel slechthorendheid heeft een hoge diagnostische opbrengst. Dit geldt voor dubbelzijdig evident perceptief gehoorverlies (>30 dB beiderzijds) die aangeboren is of ontstaat op jonge kinderleeftijd.

Slechts zelden is er een genetische oorzaak aantoonbaar bij éénzijdig gehoorverlies als er geen bijkomende bijzonderheden zijn. Genetisch onderzoek bij éénzijdige/unilaterale (geïsoleerde) slechthorendheid wordt daarom als niet kosteneffectief en dus niet zinvol beschouwd.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen) en Sterke aanbeveling tegen.

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Welke informatie dient besproken te worden met ouders/welke begeleiding is nodig voor en na het genetisch onderzoek?

Het is belangrijk dat ouders goed gecounseld worden over de mogelijke uitslagen, omdat sommige uitslagen extra stress, onzekerheid en zorgen bij ouders kunnen opleveren. Ouders kunnen ook een keuze maken over het worden ingelicht over nevenbevindingen, zie hiervoor Uitgebreid DNA-onderzoek en Nevenbevindingen | Richtlijnen en Protocollen | Vakinformatie (vkgn.org).

De aanvraag van genetisch onderzoek kan gedaan worden door een bekwame zorgprofessional.  Naast een klinisch geneticus, kan dit ook een KNO-arts of kinderarts zijn  (zie bijlage Voorwaarden inzetten genetische kiembaandiagnostiek en de gehele leidraad voor de voorwaarden ten aanzien van inzetten genetische kiembaandiagnostiek door bekwame zorgprofessional).

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen).