Welk onderzoek naar congenitale infecties dient binnen het etiologisch onderzoek bij een kind met perceptieve slechthorendheid te worden uitgevoerd?

• Naar welke infecties dien je onderzoek te doen?
• Op welke leeftijd voer je welk onderzoek uit ten behoeve van de diagnose congenitale CMV (urine PCR, hielprik- PCR, speeksel PCR of serologie)?

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Naar welke infecties dien je onderzoek te doen?

Er zijn enkele infecties die de moeder doormaakt tijdens de zwangerschap en die via placentaire overdracht ook het ongeboren kind kunnen infecteren met onder andere neurologische schade bij het kind tot gevolg. In de groep van in deze, in Nederland voorkomende, infecties die neurologische schade kunnen veroorzaken vallen lues, toxoplasma en CMV infecties. De werkgroep acht de kans dat een lues infectie van de moeder onopgemerkt is gebleven verwaarloosbaar gezien het uitgebreide PSIE (Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie) programma met follow-up dat landelijk is geïmplementeerd. Van een toxoplasma infectie verwachten we neurologische symptomen die zich niet zullen uiten als een geïsoleerd perceptief gehoorverlies maar met meerdere andere sequelae. Bij een CMV infectie is het goed mogelijk dat deze onopgemerkt is gebleven tot het moment van gehoorscreening van de neonaat, omdat congenitale CMV (cCMV), naast andere symptomen, ook geïsoleerd gehoorverlies kan veroorzaken en de moeder tijdens de zwangerschap deze infectie niet bewust kan hebben doorgemaakt. In Nederland bestaat een geschatte geboorte prevalentie van 0.5% wat neerkomt op ~850 congenitale infecties per jaar door CMV (de Vries, 2011).

De laatste jaren is het steeds urgenter geworden om te achterhalen bij welke kinderen het gehoorverlies wordt veroorzaakt door CMV, aangezien vroege detectie een indicatie kan zijn voor antivirale behandeling vóór de leeftijd van 3 maanden. Dergelijke behandeling verhoogt de kans op stabilisatie van het gehoorverlies, zonder verdere verslechtering zoals bekend na congenitale CMV infectie (Chung, 2024). Bovendien maakt het identificeren van CMV als oorzaak van SNHL behandelende artsen meer bewust van andere gevolgen van CMV, zoals vestibulaire hypofunctie (De Kegel et al, 2016; Shears et al, 2022; Loos et al, 2025). Ten slotte kan het identificeren van cCMV als oorzaak van SNHL de behoefte aan andere diagnostische tests, zoals radiologie en/of genetisch onderzoek, beïnvloeden.

Op welke leeftijd voer je welk onderzoek uit ten behoeve van de diagnose congenitale CMV (PCR op urine, hielprikbloed of speeksel of serologie)?

De werkgroep heeft een literatuurstudie gedaan naar studies die de impact en diagnostische accuratesse onderzochten van verschillende diagnostische strategieën (IgG+urine+hielpriktest vergeleken met IgG + hielpriktest vs. hielpriktest) in kinderen tussen de 3 weken en 3 maanden oud en met een gemengd of perceptief gehoorverlies. Er werden geen studies gevonden die aan de PICO voldeden. De aanbevelingen worden daarom gebaseerd op andere literatuur en de expertise van de werkgroep.

De diagnostiek naar een actieve CMV infectie bij de neonaat en of dit congenitaal verworven is omvat 2 doelen. Is het doel om zo vroeg mogelijk een behandeling te starten bij een congenitale CMV infectie, dan is het belangrijk dat de doorlooptijd van de diagnostiek zo kort mogelijk is en dat een actieve congenitale infectie wordt gevonden door de test.

Voor het doel om zo juist mogelijk een congenitale CMV infectie op te sporen als verklaring voor het gehoorverlies en latere consequenties op de ontwikkeling van het gehoor en evenwicht, is een langere doorlooptijd acceptabel.

Oyama (2019) heeft aangetoond dat in 84% van de kinderen met congenitale CMV-infectie CMV-specifieke immuunglobulines klasse M antistoffen (IgM) aantoonbaar zijn in het bloed van het kind direct na de geboorte. Immuunglobulines klasse G-antistoffen (IgG) waren ook altijd aantoonbaar, maar hier kon niet worden gedifferentieerd of dit vanuit de moeder placentair was overgedragen of aangemaakt door het kind zelf als reactie op de infectie. Een opvallende bevinding in de studie van een klein cohort beschreven door Kobayashi (2015) is dat juist bij patiënten zonder duidelijke symptomen de IgM aantoonbaar was en dat bij kinderen met zichtbare ernstige afwijkingen de CMV-specifieke IgM antistoffen maar bij de helft van de kinderen aantoonbaar was in het bloed. Deze studie is uitgevoerd bij kinderen binnen een week na de geboorte en het is onzeker hoelang virus specifiek IgM aantoonbaar blijft bij een congenitale infectie. Tevens zal bij een postnataal verworven CMV infectie ook IgM aantoonbaar worden. Bovenstaande overwegende, maakt dat serologie bij de neonaat niet als meest betrouwbare diagnostische test gebruikt kan worden, omdat de sensitiviteit te laag is en de specificiteit voor aantonen congenitale infectie ook niet hoog genoeg op de leeftijd van meer dan 3 weken voor de CMV- specifieke IgM antistoffen. Eventueel kan een CMV-specifieke IgG antistoffen bepaling in het bloed van de moeder of de á-terme geboren neonaat gebruikt worden voor het uitsluiten van een congenitale infectie: Immers als de moeder of de neonaat negatief test voor CMV-specifiek IgG na de geboorte dan is een CMV infectie tijdens de zwangerschap ook uitgesloten.

Een directe manier voor aantonen van virus in speeksel, bloed of urine is met behulp van polymerase chain reaction (PCR). Een positieve PCR in speeksel kan echter ook het gevolg zijn van CMV-uitscheiding in de borstvoeding van een CMV geïnfecteerde moeder. Park (2021) beschrijft in zijn review dat CMV-DNA aantoonbaar is in ~80% van de borstvoeding van seropositieve moeders en dat dit in één op de vier kinderen ook leidt tot infectie indien er borstvoeding wordt gegeven zonder voorzorgsmaatregelen. Dit betekent dat een PCR test op speeksel niet kan voorspellen of er een actieve infectie bij het kind aanwezig is of dat het virus wordt gedetecteerd door alleen uitscheiding van de moeder hoewel bij een actieve infectie van het kind wel hogere loads worden gevonden.

CMV-PCR kan ook verricht worden op het bloedmateriaal dat is opgeslagen in de hielprik kaart (DBS-PCR) waarbij detectie van DNA van het virus in dit materiaal bewijzend is voor een aanwezige infectie tijdens de geboorte. Hoewel de specificiteit van de DBS-PCR de 100% nadert is de sensitiviteit niet zo hoog zoals ook beschreven door Nishikawa (2024). Bij gebruik van de juiste techniek (minimaal 50ul bloed als ingangsvolume en een triplo PCR test) is de sensitiviteit 85% of hoger (Wang 2015). Een nadeel van de DBS-CMV PCR test is dat de materialen van de hielprik (t/m 5 jaar na de geboorte) centraal worden opgeslagen en dat niet alle laboratoria onderzoek kunnen verrichten op dit materiaal. Hierdoor kan vertraging ontstaan in de tijd tot diagnose.

In de Nederlandse setting is een PCR test op urine voor CMV-DNA een standaard onderzoek dat door elk ziekenhuis verricht kan worden met korte doorlooptijd. Het verkrijgen van een urine monster van een neonaat vraagt wel organisatie van zorg. Bij een positieve test uitslag (CMV-DNA aantoonbaar) in de urine past dit in de eerste weken na de geboorte bij een congenitale infectie. Echter, hoe meer tijd na de geboorte hoe groter de kans dat het om een primaire en postnataal verworven infectie vanuit borstvoeding of andere bron van besmetting gaat. Voor deze laatste groep is geen behandel indicatie. Een negatieve PCR op urine sluit een actieve infectie uit en daarmee vervalt een behandelindicatie. Bij een positieve PCR op urine kan een kinderarts in overleg met ouders overwegen om een antivirale behandeling te starten op basis van bovenstaande argumenten in afwachting van de DBS-PCR uitslag. De uitkomst van de DBS-PCR bepaalt vervolgens of de diagnose congenitale CMV infectie gesteld wordt en of de therapie wordt doorgezet.

Er is een kleine kans dat er therapie wordt gestart op basis van de urine-PCR uitslag en dat de diagnose cCMV niet bevestigd kan worden in de DBS-PCR. Dit kan dan het gevolg zijn van een fout negatieve PCR op het hielprikbloed (komt in 0-15% voor) of omdat de urine-PCR positief was door een postnataal verworven infectie.  De werkgroep is van mening dat het vroegtijdig starten ter voorkomen van verder gehoorverlies door middel van antivirale therapie op kan wegen tegen de kleine kans op initieel onterechte behandeling van de neonaat.

Kwaliteit van bewijs

De overall kwaliteit van bewijs is zeer laag, omdat geen studies konden worden geïncludeerd in de literatuursamenvatting.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

In het kader van de hielprik screening wordt bloed afgenomen in de eerste levensdagen, gebruik van rest materiaal voor het testen van CMV is daarmee niet extra belastend voor de patiënt. De langere doorlooptijd van dit onderzoek geeft mogelijk wel onrust bij de ouders indien er een vermoeden op infectie bestaat. De uitslag van het urineonderzoek zal daarentegen sneller bekend zijn. Wel betekent dit voor de patiënt een extra verplaatsing naar het ziekenhuis om betrouwbaar urine op te vangen en snel ter verwerking bij het laboratorium in te kunnen dienen.

Kostenaspecten

De werkgroep schat in dat het uitvoeren van diagnostisch onderzoek en het eventueel voorkomen van extra gehoorverlies door behandeling minder kost ten opzichte van de extra kosten die gemoeid zijn met hoor-hulpmiddelen in het verdere leven van het kind.  Het snel verrichten van een PCR op urine in afwachting van een uitslag voor DBS-CMV PCR is hier onderdeel van, maar zou kunnen worden voorkomen door het centraliseren/optimaliseren van de diagnostiek voor DBS-CMV PCR binnen Nederland.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

De test-behandelstrategie leidt tot een mogelijke toename van gezondheidsgelijkheid want met deze strategie beogen we een werkbare logistiek te implementeren die tijdigheid van onderzoek borgt/uitvoerbaar maakt voor alle type ziekenhuizen.

Aanvaardbaarheid

De diagnostiek lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er wordt alleen een extra onderzoek ingezet indien een kind al via de gehoorscreening met een afwijkende uitslag is gediagnosticeerd.

Duurzaamheid

Geen bijzonderheden.

Haalbaarheid

Het gevolg van urine testen op CMV-DNA is dat dit tot een minimale toename van het jaarlijkse aantal PCR testen op urine zal leiden. Het beslag op middelen en menskracht lijkt, gezien de verwachte gezondheidswinst, wel aanvaardbaar. 

Het uitvoeren van DBS-CMV PCR is logistiek tijdrovend op dit moment, met name voor de aanvrager die het hielprik materiaal moet opvragen bij het RIVM, om dit vervolgens te laten sturen naar het laboratorium dat is gekoppeld aan de zorginstelling. 

Belemmerende factoren in de doorlooptijd van dit proces zijn: 

• Fysieke handtekening gevraagd van de ouders van het kind om de aanvraag te kunnen doen.
• Afhankelijkheid van de (medische) postservice voor het verplaatsen van de materialen.
• Openings- en verwerkingstijden versturend en ontvangend laboratorium.
• Gebrek aan werkafspraken voor opvolging uitkomsten bij afwezigheid behandelaar.

Om de doorlooptijd van deze diagnostische stap en de eventuele start van een antivirale behandeling zo kort mogelijk te houden zijn goede landelijke en regionale afspraken nodig om een korte doorlooptijd te realiseren.

De werkgroep ziet belemmeringen in de huidige inrichting van het bewaren van de hielprik kaarten en het logistieke proces om het materiaal tijdig bij een juist laboratorium te krijgen. Het centraliseren van deze diagnostiek (gekoppeld aan de hielprik kaart opslag) en een eenduidige procedure binnen Nederland zou de diagnostiek sneller en goedkoper kunnen maken. Wanneer het niet mogelijk is om de diagnose middels DBS-CMV PCR bij een kind jonger dan 3 maanden (gestelde termijn 10 werkdagen) tijdig te krijgen is spoed verwijzing naar de kindergeneeskunde voor PCR test op urine voor CMV-DNA dan ook aangewezen. Hierbij kan dan ook de vraag “aanwijzingen voor symptomen passend bij congenitale afwijkingen en/of cCMV infectie?” gesteld worden en counseling rondom eventuele behandeling worden uitgevoerd. Samenwerking tussen audiologie, KNO en kindergeneeskunde is hierbij onontbeerlijk, zie Figuur 1 voor een schematische weergave.

_{Figuur 1. Diagnostiek cCMV pediatrie flowschema}

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de indextest

Het al dan niet aantonen van congenitale CMV als oorzaak voor perceptief gehoorverlies heeft consequenties voor aanvullende diagnostiek en behandeling. Bij twijfel over de aard van het gehoorverlies (perceptief gehoorverlies of gemengd gehoorverlies) is er ook indicatie om aanvullend onderzoek in te zetten naar CMV. Bij een kind jonger dan 3 maanden is de snelheid van het vaststellen van CMV van belang, omdat er bij een positieve test uitslag een behandelindicatie kan zijn met antivirale medicatie. Voor het realiseren van een tijdige uitslag waarop gehandeld kan worden, zijn lokale afspraken nodig tussen de betrokken zorg afdelingen in het ziekenhuis, het eigen medisch microbiologisch laboratorium en het laboratorium dat de hielprikkaarten beheert. Het opstellen van een zorgpad met concrete werkafspraken over de acties en verantwoordelijkheden is daarbij sterk aan te bevelen aan alle centra die deze zorg aanbieden. Periodieke evaluatie van de gemaakte afspraken en evaluatie van de gerealiseerde doorlooptijd is essentieel om de geleverde zorg te monitoren en tijdige doorlooptijden te (blijven) waarborgen. 

Indien de diagnose middels DBS-CMV PCR niet snel georganiseerd kan worden binnen de lokale zorgprocessen, is een verwijzing naar kindergeneeskunde met de vraagstelling ‘aanwijzingen voor congenitale CMV’ inclusief een PCR test op urine voor CMV-DNA dan ook aangewezen. Samenwerking tussen audiologie, KNO en kindergeneeskunde is hierbij onontbeerlijk omdat een behandeling zo snel mogelijk na geboorte gestart moet worden indien een congenitale CMV infectie is vastgesteld.

Dit is schematisch weer gegeven in Figuur 1. Diagnostiek cCMV pediatrie flowschema.

Indien het kind ouder is dan 3 maanden vervalt de antivirale behandelindicatie en is DBS-CMV PCR aangewezen. Bij kinderen ouder dan 5 jaar is DBS-CMV PCR niet meer mogelijk, omdat de hielprik kaarten na 5 jaar niet meer bewaard worden door het RIVM. Serologie (IgG anti-CMV) kan wel overwogen kunnen worden om CMV uit te sluiten.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (doen).