Zwangerschap & cholesterolverlagende medicatie
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit van cholesterolverlagende medicatie bij zwangere en lacterende vrouwen met dyslipidemie?
Aanbeveling
Stop cholesterolverlagende medicatie bij vrouwen met een zwangerschapswens ten minste 1 maand voor conceptie tot na de bevalling of na het stoppen van borstvoeding. Het gebruik van colesevelam of colestyramine kan worden gecontinueerd.
Stop per direct cholesterolverlagende medicatie tijdens de zwangerschap of lactatie. Alleen het gebruik van colesevelam of cholestyramine hoeft niet gestopt te worden.
Overwegingen
De zoekopdracht was gericht op het effect van alle beschikbare cholesterolverlagende medicatie op het optreden van teratogene effecten en op maternale effecten op lipiden en hart- en vaatziekten uitkomsten. Echter, er werden geen onderzoeken gevonden die aan de zoekopdracht voldeed wat betreft het gebruik van fibraten, ezetrol, colesevelam of cholestyramine.
Hoewel alle cholesterolverlagende medicatie (met uitzondering van colesevelam en cholestyramine) wordt beschouwd als categorie X, zijn er zeer weinig gegevens beschikbaar dat het gebruik van cholesterolverlagende medicatie in de zwangerschap leidt tot een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Er zijn nog minder gegevens dat het risico op miskramen hoger is.
Wat betreft het gebruik van statines tijdens de zwangerschap zijn er slechts zeer beperkte gegevens beschikbaar. Dit is opmerkelijk te noemen aangezien statines tot de meest voorgeschreven medicatie wereldwijd behoren en meer dan 30 jaar op de markt verkrijgbaar zijn. In de twee gepubliceerde studies werd geen verhoogd risico gevonden op aangeboren afwijkingen. Er was slechts zeer beperkte data uit één studie beschikbaar (Taguchi, 2008) die mogelijk een iets verhoogd risico vond op miskramen. Zeer recent verscheen een onderzoek (McGrogan, 2017) waarbij werd aangetoond dat het percentage miskramen hoger was bij vrouwen die <3 maanden voor of tijdens zwangerschap statines gebruikten in vergelijking met vrouwen die geen statines gebruikten (25,27% versus 20,81%). Tevens liet dit onderzoek zien dat de kans op een bevalling lager was bij vrouwen die <3 maanden voor of tijdens zwangerschap statines in vergelijking met vrouwen die geen statines gebruikten (54,5% versus 62,8%). Bij uitsplitsing naar het type statines bleken alleen de lipofiele statines (simvastatine, atorvastatine en cerivastatine (niet meer verkrijgbaar in Nederland)) en niet de hydrofiele statines (rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine) dit risico te verhogen. Deze resultaten zijn in lijn met de conclusies uit de literatuur.
In het onderzoek van Taguchi (2008) werden drie zwangerschappen afgebroken vanwege het gebruik van statines in de zwangerschap. Vanwege het ontbreken van overtuigende gegevens dat het gebruik van cholesterolverlagende medicatie in de zwangerschap tot een onaanvaardbaar verhoogd risico leidt wat betreft complicatie voor moeder en kind, lijkt het wel zinnig om zwangere vrouwen die tijdens de zwangerschap statines gebruiken te verwijzen naar de gynaecoloog voor meer intensieve controle.
Anderzijds is er over het risico op hart- en vaatziekten als cholesterolverlagende medicatie tijdelijk wordt gestopt geen data beschikbaar. Echter, ervaring van de werkgroep is dat na het stoppen van cholesterolverlagende medicatie (met name statines) bij vrouwen met kinderwens, tijdens zwangerschap en lactatie het optreden van een hartinfarct of andere cardiovasculaire gebeurtenis zeer zeldzaam is.
In de NICE-richtlijn wordt geadviseerd om drie maanden voor conceptie te stoppen met cholesterolverlagende medicatie. Gezien de halfwaardetijden van deze medicatie (minimaal 1,5 uur (pravastatine) en maximaal 40 uur (ciprofibraat)) en als vijf halfwaardetijden wordt aangehouden om medicatie te klaren, lijkt het voldoende veilig als ten minste een maand van tevoren wordt gestopt met deze medicatie.
Gedurende de zwangerschap stijgen de cholesterol-, LDL-C en triglyceridenconcentraties ongeveer 30%, waarbij aan het eind van het 3e trimester deze concentraties het hoogst zijn. Voor vrouwen die bekend zijn met een hyperlipidemie betekent dit dat de absolute stijging van totaalcholesterol-, LDL-C en triglyceridenconcentraties groter is dan van vrouwen met een normaal cholesterol. Aangezien erop dit moment met uitzondering van covelesevelam geen behandelopties zijn om hyperlipidemie te behandelen, wordt aangeraden om tijdens de zwangerschap geen cholesterolconcentratie te bepalen bij vrouwen die gestopt zijn met cholesterolverlagende medicatie. Dit kan tot nodeloze onrust leiden bij zowel behandelaar als patiënt.
Colesevelam en colestyramine is wel veilig in de zwangerschap en tijdens lactatie omdat het niet wordt opgenomen in de circulatie. Echter, colesevelam verlaagt het LDL-C slechts met 15% en heeft veel gastro-intestinale bijwerkingen (Insull, 2001; Davidson, 1999). In het algemeen geeft colestyramine meer gastrointestinale bijwerkingen dan colesevelam. Indien vrouwen hiervoor kiezen, is het mogelijk om behandeling met colesevelam voor te stellen.
Indien er sprake is van een zeer ernstig verhoogd cholesterol zoals homozygote FH, is de enige optie LDL-ferese toe te passen. Deze behandeling wordt bij volwassenen alleen in het Radboud MC toegepast en wordt niet vergoed.
In zeer zeldzame gevallen kan een fibraat worden voorgeschreven bij persisterende ernstige hypertriglyceridemie >10 mmol/l na het eerste trimester met in achtneming van het risico op de bijwerking pancreatitis. Indien dit niet leidt tot een daling van de triglyceriden tot acceptabele concentraties, is ook hier de enige optie LDL-ferese.
Onderbouwing
Achtergrond
Alle cholesterolverlagende medicatie (dat wil zeggen statines, fibraten, nicotinezuurderivaten en PCSK9-remmers) met uitzondering van colesevelam, is geclassificeerd als categorie X. Tot categorie X behoren geneesmiddelen met een kans grenzend aan zekerheid op teratogene schade. Dit betekent dat deze middelen onder geen beding mogen worden gebruikt tijdens de zwangerschap of zelfs bij kans op een zwangerschap. Terwijl bij de iets-lichtere categorie D onder bepaalde omstandigheden nog een afweging te maken is tussen teratogeen risico en toepassing van het betrokken middel, geldt dit niet voor een categorie X-middel.
Vrouwen die behandeld worden met cholesterolverlagende medicatie in het kader van een dyslipidemie moeten volgens de NICE-richtlijn (NICE-guideline FH) ten minste 3 maanden voordat zij zwanger wensen te worden stoppen met deze medicatie met uitzondering van colesevelam, en mogen deze medicatie hervatten nadat zij borstvoeding hebben gestaakt.
Colesevelam wordt niet opgenomen in de circulatie en kan derhalve tijdens zwangerschap en lactatie worden gebuikt.
Het is wenselijk om de korte en lange termijn risico’s van statines en andere cholesterolverlagende medicatie gebruik tijdens de zwangerschap en lactatie voor het kind in kaart te brengen.
Ook is wenselijk het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten van de vrouw die gestopt is met cholesterolverlagende therapie tijdens zwangerschap en lactatie in kaart te brengen om zo een totaaloverzicht te krijgen van de risico’s van het gebruik en stoppen van cholesterolverlagende medicatie voor moeder en kind tijdens zwangerschap en lactatie.
Conclusies
Aangeboren afwijkingen
|
Zeer laag GRADE |
Het risico op een aangeboren afwijking in levendgeborenen is mogelijk niet verhoogd bij het gebruik van een statine tijdens de eerste trimester vergeleken met geen statine gebruik in zwangere vrouwen.
Bronnen (Bateman, 2015) |
Abortus of miskraam
|
Zeer laag GRADE |
De kans dat vrouwen voor een abortus kiezen bij gebruik van een statine tijdens de eerste trimester is mogelijk groter dan bij gebruik van een niet-teratogeen medicament.
Bronnen (Winterfeld, 2013) |
|
Zeer laag GRADE |
Het risico op een miskraam bij gebruik van een statine tijdens het eerste trimester van een zwangere vrouw is mogelijk verhoogd vergeleken met geen gebruik van een statine.
Bronnen (Winterfeld, 2013; Taguchi, 2008) |
Cholesterol/LDL-concentratie of hart- en vaatziekten
|
- GRADE |
Vanwege het ontbreken van gegevens is het niet mogelijk een conclusie te trekken over het effect van statinegebruik tijdens het eerste trimester op de cholesterol of LDL-concentratie en het risico op hart- en vaatziekten vergeleken met geen gebruik van een statine. |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Bateman (2015) onderzocht het teratogene potentieel van statines. Voor het beantwoorden van hun onderzoeksvraag gebruikten de auteurs een cohort van 886.996 voldragen zwangerschappen gekoppeld aan levendgeboren baby’s van vrouwen in Medicaid. Medicaid is een staats- en overheidszorgverzekering programma voor personen met een laag inkomen. In dit zorgverzekeringsprogramma zijn ongeveer 40% van alle geboortes in de Verenigde Staten vertegenwoordigd. Alleen vrouwen tussen de 12 en 55 jaar met een voldragen zwangerschap die gekoppeld konden worden aan een levendgeborene baby kwamen in aanmerking. Alleen vrouwen die gedurende drie maanden voor de laatste menstruatie tot een maand na geboorte van de baby in aanmerking kwamen voor het Medicaid programma waren geïncludeerd. Dezelfde periode was ook gehanteerd voor baby’s in dit programma. Zwangerschappen waarbij de moeder een bekend teratogeen medicament gebruikte waren geëxcludeerd als ook baby’s met een chromosomale afwijking. Blootstelling aan statines was gedefinieerd als één of meer declaraties voor een statine tijdens de periode vanaf de laatste menstruatie tot dag 90 van de zwangerschap. De volgende statines zijn geëvalueerd: simvastatine, lovastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, cerivastatine en rosuvastatine.
Vrouwen die in diezelfde periode geen declaratie voor een statine hadden ingediend, fungeerden als de controle/niet-blootgestelde groep. De primaire uitkomst was gedefinieerd als een congenitale afwijking bij de baby. De auteurs hanteerden de volgende definitie voor een congenitale afwijking: diagnose van een of meer orgaanspecifieke afwijkingen. Hierbij werd gebruik gemaakt van ICD-9 codes die waren gerapporteerd op twee of meer afzonderlijke dagen in het dossier van de baby gedurende de eerste drie levensmaanden. De auteurs hadden de volgende vier hoofdgroepen van confounders overwogen; karakteristieken van de moeder, comorbiditeiten, obstetrische eigenschappen en gebruikte medicatie door de moeder. Het Medicaid programma had geen data beschikbaar over bepaalde mogelijk belangrijke confounders, zoals body mass index. Controleren voor confounders geschiedde door middel van een propensity score gebaseerde stratificatie. Door gebruik te maken van deze methode wordt data van alle geïncludeerde vrouwen in de statistische analyse meegenomen.
Winterfeld (2013) ondernam een multicenter cohortstudie naar het risico van statinegebruik tijdens de zwangerschap. Zwangere vrouwen of hun arts die contact op namen met een van de 11 Teratology Information Services over advies bij statinegebruik tijdens het eerste trimester van de zwangerschap werden geïncludeerd. Als controlegroep werden vrouwen geïncludeerd die contact met de service hadden gezocht voor het gebruik van medicatie met een bekend niet-teratogeen effect. Een propensity score was gebruikt om te corrigeren voor de volgende confounders: Teratology Information Services centre, leeftijd, alcoholgebruik (ja/nee), rookgedrag (ja/nee), aantal eerdere abortussen en miskramen en zwangerschapsduur op inclusie in de studie. De meest voorkomende medicamenten in de controlegroep waren antibiotica (penicillinen, cefalosporinen), lage dosis fluconazol, hepatitis B-vaccin, orale anticonceptiva genomen uiterlijk tot de 5e week van de zwangerschap, analgetica (Paracetamol, ibuprofen), antihistaminica, beta-blokkerende middelen, protonpompremmers, H2-receptor antagonisten, een lage dosis diagnostische straling en cutane preparaten met verwaarloosbare systemische absorptie.
De primaire uitkomstmaat van interesse was ernstige aangeboren afwijkingen. Een aangeboren afwijking werd beschouwd als ernstig als het een ernstige structurele stoornis veroorzaakte of een chirurgische correctie tot gevolg had. Ernstige aangeboren afwijkingen werden prenataal gediagnosticeerd door gerichte echografie of een vruchtwaterpunctie of bij de geboorte door lichamelijke onderzoek van de pasgeborene.
Taguchi (2008) onderzochten het foetale toxische risico van statines. Vrouwen met hypercholesterolemie die zwanger waren of zwanger wilden worden en een statine gebruikten waren geïncludeerd. Vrouwen die belden naar een teratogene informatiedienst, geleverd door een ziekenhuis in Toronto, Canada, werden gevraagd om te participeren in deze studie. Vrouwen die het Motherisk programma contacteerden met vragen over medicatiegebruik van niet-teratogene medicamenten fungeerden als controle/niet-blootgestelde groep. Vrouwen van wie bekend was dat zij bloot waren gesteld aan een humane teratogeen waren geëxcludeerd. De controlegroep was aan de blootgestelde groep gematcht op de volgende variabelen: leeftijd, graviditeit, pariteit, eerdere miskramen, rookgewoonten en alcoholconsumptie tijdens de zwangerschap en zwangerschapsduur bij het eerste contact. De primaire uitkomst was de incidentie van belangrijke congenitale afwijkingen gedefinieerd als een structurele afwijking met significante medische en sociale gevolgen geïdentificeerd bij geboorte. Data over de uitkomst was door telefonische interviews met gebruik van gestandaardiseerde vragenlijsten verzameld. Medische gegevens van baby’s en moeders werden door de behandelende arts gecontroleerd als de moeder hiervoor toestemming had gegeven.
Er zijn een aantal kanttekeningen te plaatsen bij deze studies. Alle drie de studies geven geen duidelijke definitie van de blootstelling, zoals duur van gebruik, dosering, frequentie van gebruik en hoe lang na het stoppen van een statine wordt nog gezien als blootgesteld. Daarnaast hebben de studies mogelijk te maken met een risico op selectie bias. Bateman (2015) hebben alleen de primaire uitkomst in levendgeborenen vastgesteld. Data van vrouwen die een miskraam hebben gekregen, abortus ondergingen of bij wie er sprake was van intrauteriene vruchtdood, waren niet beschikbaar. Winterfeld (2013) en Taguchi (2008) rekruteerden blootgestelde vrouwen die een speciale teratogene informatiedienst contacteerden. Mogelijk zijn deze vrouwen anders dan blootgestelde vrouwen die geen contact hebben gezocht met deze dienst. Daarnaast was ook alleen data over een congenitale afwijking bij levendgeborenen beschikbaar en niet van de baby’s die voor geboorte overleden in de studies van Bateman (2015) en Taguchi (2008).
Resultaten
Aangeboren afwijkingen
In de studie van Bateman (2015) hadden 73 (6%) baby’s een congenitale afwijking van wie de moeder een statine had gebruikt tijdens de eerste trimester en 31.416 (4%) baby’s van wie de moeder geen statine had gebruikt tijdens de eerste trimester. Gecorrigeerd voor mogelijke confounders door middel van een propensity score stratificatie was het risico op een congenitale afwijking in een levendgeborenen niet verschillend bij gebruik van een statine tijdens de eerste trimester vergeleken met geen gebruik van een statine (RR 1,07 95%BI: 0,85 tot 1,37).
Winterfeld (2013) rapporteerden dat 8 (4%) baby’s een ernstige aangeboren afwijkingen hadden uit een totaal van 197 baby’s van wie de moeder een statine had gebruikt tijdens het eerste trimester. Uit een totaal van 224 baby’s van moeder die andere medicamenten (zonder een bekend teratogeen effect) hadden gebruikt, hadden 6 (3%) baby’s een ernstige aangeboren afwijkingen. De auteurs rapporteerden alleen een niet-gecorrigeerde odds ratio als effectschatter. Ondanks dat de uitkomst zelden is, dient de effectschatter wel voor confounding gecorrigeerd te zijn. Daarom is de odds ratio niet te interpreteren en wordt dus niet hier weergegeven.
Taguchi (2008) observeerden dat bij 46 levendgeborenen van wie de moeder een statine had gebruikt tijdens het eerste trimester één baby (2%) geboren was met een congenitale afwijking. Van 52 levendgeborenen van wie de moeder geen statine had gebruikt was één baby (2%) met een congenitale afwijking geboren. Dit resultaat was niet verschillend tussen blootgestelde en niet-blootgestelde vrouwen (p=0,93). Voor het poolen van de resultaten is een relatieve risico nodig. De auteurs hadden geen relatief risico berekend en vanwege de selectie vrouwen met levendgeborenen waardoor mogelijk de matching verloren gaat, is dit ook niet te berekenen met de data gepubliceerd in het artikel.
Abortus of miskraam
In de studie van Winterfeld (2013) hadden een totaal van 22 (9%) vrouwen die een statine gebruikte tijdens het eerste trimester gekozen voor een abortus vergeleken met 11 (4%) uit de controlegroep. De kans dat een vrouw blootgesteld aan een statine tijdens het eerste trimester kiest voor een abortus is ongeveer 100% groter dan een vrouw die een niet-teratogeen medicament gebruikte (HR 1,96 95%BI: 0,60 tot 6,44). In dezelfde studie hadden 33 (15%) vrouwen blootgesteld aan een statine een miskraam gekregen vergeleken met 18 (8%) vrouwen uit de controlegroep. Het risico op een miskraam was hiermee mogelijk 36% verhoogd bij een blootstelling aan een statine tijdens het trimester vergeleken met niet-teratogene medicamenten (HR 1,36 95%BI: 0,63 tot 2,93). In beide gevallen was de effectschatter voor confounding gecorrigeerd middels een propensity score.
Taguchi (2008) rapporteerden data over miskramen en abortus. In totaal hadden 14 (22%) vrouwen die een statine gebruikten een miskraam vergeleken met 11 (17%) vrouwen die geen statine gebruikten (p=0,50). Data was met een Χ2 test geanalyseerd. Het nadeel van het toepassen van deze test op deze data is dat er geen rekening is gehouden met het matchen op confounders.
De auteurs berekenen zelf geen relatieve risico. Met data weergegeven in het artikel is een relatieve risico berekend die rekening houdt met de matching. Het risico op een miskraam is mogelijk 27% verhoogd bij gebruik van een statine tijdens de zwangerschap vergeleken met vrouwen die geen statine gebruikten (RR 1,27). Er moet hier wel een kanttekening bijgeplaatst worden. Op deze manier is alleen gecorrigeerd voor de variabelen waarop gematcht is in de studie.
Drie (5%) vrouwen die een statine gebruikten, hebben voor een abortus gekozen vanwege de potentiële toxiciteit voor de foetus vergeleken met nul vrouwen die geen statine hadden gebruikt (p=0,08). Geen van de foetussen had aangeboren afwijkingen. Data was met een Fisher exact test geanalyseerd. Het nadeel van het toepassen van deze test op deze data is dat er geen rekening is gehouden met het matchen op confounders. De auteurs hadden geen effectschatter gerapporteerd. Omdat geen van de niet-blootgestelde vrouwen voor een abortus hadden gekozen, was het niet mogelijk om een effectschatter te kunnen berekenen.
LDL-C-concentraties
Beide studies hebben geen data over cholesterol of LDL-C-concentraties bij het gebruik van een statine gerapporteerd gedurende de zwangerschap.
Hart- en vaatziekten
Beide studies hebben geen data over het risico op hart- en vaatziekten bij gebruik van een statine gedurende de zwangerschap.
Bewijskracht van de literatuur
Observationele studies starten op een laag niveau van bewijskracht. Alleen als er niet wordt gedowngraded is het ook mogelijk om te upgraden. De bewijskracht voor de uitkomstmaat aangeboren afwijkingen is verlaagd naar zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (potentiele selectiebias en bias in het meten van de blootstelling). De bewijskracht voor de uitkomstmaat miskramen is verlaagd naar zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (potentiele bias als gevolg van confounding, selectiebias en bias in het meten van de blootstelling en uitkomst). Vanwege het ontbreken van gegevens is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen voor de uitkomstmaten LDL-C-concentratie en hart- en vaatziekten.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat zijn de (on)gunstige effecten van cholesterolverlagende medicatie vergeleken met geen medicatie of leefstijladviezen/aanpassingen in zwangere en lacterende vrouwen met dyslipidemie?
P: zwangere en lacterende vrouwen met dyslipidemie;
I: cholesterolverlagende medicatie;
C: geen medicatie of levensstijl adviezen/ aanpassingen;
O: aangeboren afwijkingen, miskraam, LDL-C-concentratie, hart- en vaatziekten.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte aangeboren afwijkingen bij het kind, miskraam en hart- en vaatziekten bij de moeder voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.
Aangeboren afwijkingen: de werkgroep definieerde een risico van 26% of hoger (RR 1,26) bij gebruik van cholesterolverlagende medicatie vergeleken met geen medicatie of levensstijladviezen als een klinisch relevant verschil. Een prevalentie van aangeboren afwijkingen van 3,8% resulteert een risk ratio van 1,26 of hoger in een NNH van 100 of lager.
Miskraam: de werkgroep definieerde een risico van 10% of hoger (RR 1,1) bij gebruik van cholesterolverlagende medicatie vergeleken met geen medicatie of levensstijladviezen als een klinisch relevant verschil. Een prevalentie van miskramen van 10% resulteert een risk ratio van 1,1 of hoger in een NNH van 100 of lager.
Hart- en vaatziekten: de werkgroep definieerde risico van 65% of hoger (RR 1,65) bij gebruik van cholesterolverlagende medicatie vergeleken met geen medicatie of levensstijladviezen als een klinisch relevant verschil. Een incidentie van hart- en vaatziekten in vrouwen van 154 per 10000 resulteert in een risk ratio van 1,65 of hoger in een NNH van 100 of lager.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 911 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (met gedetailleerde zoekstrategie, evidence-tabellen en beoordeling van het risico op vertekening) en observationele studies van zwangere of lacterende vrouwen die tijdens de zwangerschap cholesterolverlagende medicatie hebben gebruikt vergeleken met geen medicatie of levensstijladviezen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 42 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 39 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 3 studies definitief geselecteerd.
(Resultaten)
Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- Bateman BT, Hernandez-Diaz S, Fischer MA, et al. Statins and congenital malformations: cohort study. BMJ. 2015;350:h1035. doi: 10.1136/bmj.h1035. PubMed PMID: 25784688.
- Davidson MH, Dillon MA, Gordon B, et al. Colesevelam hydrochloride (cholestagel): a new, potent bile acid sequestrant associated with a low incidence of gastrointestinal side effects. Arch Intern Med. 1999;159(16):1893-900.
- Insull W Jr, Toth P, Mullican W, et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trial. Mayo Clin Proc. 2001;76(10):971-82.
- McGrogan A, Snowball J, Charlton RA. Statins during pregnancy: a cohort study using the General Practice Research Database to investigate pregnancy loss. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017. doi: 10.1002/pds.4176. [Epub ahead of print].
- Taguchi N, Rubin ET, Hosokawa A, et al. Prenatal exposure to HMG-CoA reductase inhibitors: effects on fetal and neonatal outcomes. Reprod Toxicol. 2008;26(2):175-7. doi: 10.1016/j.reprotox.2008.06.009.
- Winterfeld U, Allignol A, Panchaud A, et al. Pregnancy outcome following maternal exposure to statins: a multicentre prospective study. BJOG. 2013;120(4):463-71. doi: 10.1111/1471-0528.12066.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Exposure (E+) |
Non-exposed (E-)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Bateman, 2015 |
Type of study: Cohort study
Setting: A joint state and federal health insurance database
Country: United States
Source of funding: Non-commercial (National Institutes of Health and Agency for healthcare Research and Quality) |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: Exposed: 1152 (0.13%) Non-exposed: 885,844
Important prognostic factors2: Age ± SD: E+: ≤19: 64 (6) 20-24: 124 (14) 25-29: 243 (21) 30-34: 324 (28) 35-39: 256 (22) ≥40: 103 (9) E-: ≤19: 260,664 (29) 20-24: 315,354 (36) 25-29: 180,794 (20) 30-34: 84,014 (10) 35-39: 36,964 (4) ≥40: 8,054 (1) |
Statin use
Based on one or more claims for a dispensed statin from the last menstrual period through day 90 of pregnancy (first trimester). The following statins were considered: simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, and rosuvastatin.
|
Non-use of statin
|
Length of follow-up: Not stated
Loss-to-follow-up: Not stated
Incomplete outcome data: Not stated
|
Based on the diagnosis of one or more organ specific malformations and identified with ICD-9 codes in two or more separate days in the infant inpatient or out patient records during the first three month of life; risk ratio (RR)
E+: 73 (6.34%) E-: 31,416 (3.55%) Crude RR 1.79 (95%CI: 1.43-2.23) Adjusted (propensity score stratified) RR 1.07 (95%CI: 0.85-1.37)
Data on abortions was not collected
Data on cholesterol or LDL reduction was not collected |
Statins are only available as prescription drugs in the United States (that is, they are not available over the counter).
Although analyses were performed by type of malformation, sufficient numbers per type were not available to allow for adequate adjustment of confounders. Therefore, this data was not reported in this table.
Atorvastatin was the most commonly used statin in this cohort (47%). |
|
Winterfeld, 2013 |
Type of study: Cohort study
Setting: European Network of Teratology Information Services
Country: Argentina, Australia, Austria, Brazil, Croatia, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Israel, Italy, Japan, Russia, Spain, Switzerland, The Netherlands, Turkey, United Kingdom.
Source of funding: Non-commercial (no funding received) |
Inclusion criteria: pregnant women who contacted, or whose physician contacted, one of 11 Teratology Information Services (TIS), seeking advice about statin exposure during the first trimester of pregnancy.
N total at baseline: Exposed: 249 Non-exposed: 249 (matched on centre)
Important prognostic factors2: Median age (IQR) E+: 33 (29-37) E-:32 (28-36)
Gestational age at initial contact, weeks: Median (IQR) E+: 8 (6-10) E-: 9 (6-13) |
Exposure to statins
Simvastatin (n = 124) was the most commonly used agent, followed by atorvastatin (n = 67), pravastatin (n = 32), rosuvastatin (n = 18), fluvastatin (n = 7), and cerivastatin (n = 1). Therapy was started before conception in 89% of exposed women. Approximately half of the women (48%) continued statin treatment beyond week 5 of gestation and 21% beyond week 7. Eighty-six per cent of the women took statin treatment only during the first trimester and 6% continued into the second trimester. The median duration of statin treatment during pregnancy was 6 weeks (IQR 4–7 weeks). |
Exposure to agents* known to be nonteratogenic. |
Length of follow-up: Not stated
Loss-to-follow-up: Pregnant women considered lost to follow up were not included in the analysis (overall rate of loss to follow up in the ENTIS group is known to range from 10 to 40% and is expected to be similar in both groups).
Incomplete outcome data: Not stated
|
The birth defect rates were calculated considering anomalies in live births, in elective terminations of pregnancies (ETOPs) and in miscarriages.
E+: 8/194 (4.1%) E-: 6/224 (2.7%) Crude OR 1.5 (95%CI: 0.5-4.5)
Abortions (ETOP) E+: 22/249 (8.8%) E-: 11/249 (4.4%) HR 1.96 (95%CI: 0.60-6.44), adjusted
Miscarriages E+: 33/227 (14.5%) E-: 18/238 (7.6%) HR 1.36 (95%CI: 0.63-2.93), adjusted
Data on cholesterol or LDL reduction was not collected |
* Most common drug exposures in the control group were antibiotics (penicillins, cephalosporins), low-dose fluconazole, hepatitis B vaccine, oral contraceptives taken no later than up to the 5th week of pregnancy, analgesics (paracetamol, ibuprofen), antihistamines, beta-blocking agents, proton pump inhibitors, H2 receptor antagonists, low-dose diagnostic radiation and topical preparations with negligible systemic absorption. |
|
Taguchi, 2008 |
Type of study: Cohort study
Setting: Women contacting the teratogen information service or Motherisk program
Country: Canada
Source of funding: Non-commercial (Canadian foundation for Women’s Health) |
Exclusion criteria:
N total at baseline: Exposed: 64 Non-exposed: 64*
Important prognostic factors2: Age ± SD: E+: 33 (5) E-: 33 (5)
Gestational age at recruitment (weeks): E+: 6.5 (3.9) E-: 7.1 (3.6)
Maternal diabetes: E+: 10 (16) E-: 2 (3)
|
Taking a statin antenatal |
Non-use of statin |
Length of follow-up: Not stated
Loss-to-follow-up: Not stated
Incomplete outcome data: Not stated |
Major birth defects were only determined at a live birth; therefore, only women with a live birth were included in this analyses.
Live births, n/N (%) E+: 1/46 (2) E-: 1/52 (2) No effect estimate can be calculated because this concerns a subgroup of the original matched cohort.
Data was collected on spontaneous and therapeutic abortions
Spontaneous E+: 14 (22) E-: 11 (17) Χ2 test : p=0.50 RR 1.27 (95%CI: 0.97-1.67)
Therapeutic** E+: 3 (5) E-: 0 (0) Fishers exact test : p=0.08 Effect estimate was not reported nor can it be calculated (because of zero events in the non-exposed group).
Data on cholesterol or LDL reduction was not collected |
*Non-exposed women were matched to exposed women on maternal age, gravidity, parity, previous spontaneous abortions, smoking habits, alcohol consumption, and gestational age at the time of the initial contact.
**None of which were associated with any detected fetal abnormality, but due to concerns about potential fetal toxicity.
Atorvastatin was the most commonly used statin in this cohort (72%). |
|
|
Pre-intervention |
|
At intervention |
Post-intervention |
|
|
|
|
Study reference
|
Risk of Bias due to confounding1
|
Risk of Bias in selection of participants into the study2 |
Risk of Bias in measurement of exposure3 |
Risk of Bias due to departures from intended exposure(s)4 |
Risk of Bias due to missing data5 |
Risk of Bias in measurement of outcomes6 |
Risk of Bias in selection of the reported result7 |
|
(First author, year) |
(low/moderate/serious/critical/no information)
Reason |
(low/moderate/serious/critical/no information)
Reason |
(low/moderate/serious/critical/no information)
Reason |
(low/moderate/serious/critical/no information)
Reason |
(low/moderate/serious/critical/no information)
Reason |
(low/moderate/serious/critical/no information)
Reason |
(low/moderate/serious/critical/no information)
Reason |
|
Bateman, 2015 |
Moderate risk
“Our database lacks robust capture of certain potential confounders, such as body mass index. However, given the direction of the association, additional adjustment for body mass index or other similar risk factors would, if anything, tend to attenuate the relative risk further.” |
Critical risk
Miscarriage due to congenital malformations are not included. Also termination due to knowledge of the malformations were not included as this data was not available. |
Serious risk
No information was given on dose, frequency, or duration of statin use. |
Moderate risk
Appropriate adjustment techniques were used; propensity score stratification |
No information |
Low risk
The propensity score stratified analysis took into account the entire population. |
Moderate risk
Statistical plan was not reported prior to the study; all reported analyses in methods section are stated in the results section. |
|
Winterfeld, 2013 |
Serious risk
Control group was matched on centre. Authors reported that propensity scores were used to adjust for confounding. However, some of the results were only reported as crude OR. |
Serious risk
Only women contacting a centre about their medication use during pregnancy were included. |
Moderate risk
Although information on frequency and duration of statin use was collected and reported, no strict definition on duration of statin use during pregnancy was used. |
No information |
Serious risk
Information is available on the number of women with data, but not for women with missing data. Also potential differences between women with data or missing data was not available. Authors reported that imputation techniques were used, but not enough to judge this. |
Serious risk
After the expected date of delivery, follow up was achieved through a structured telephone interview or mailed questionnaire to the woman or her physician. Details on the pregnancy outcome, gestational age at delivery, birthweight, birth defects and neonatal complications were obtained. In most cases, gathering of follow-up data was performed during the neonatal period. |
Moderate risk
Statistical plan was not reported prior to the study; all reported analyses in methods section are stated in the results section. |
|
Taguchi, 2008 |
Serious risk
Women were matched on maternal age, gravidity, parity, previous spontaneous abortions, smoking habits, alcohol consumption and gestational age at the time of initial contact. However, no effect estimate were calculated. The effect estimate was calculated but could still have been confounded by factors not matched on. |
Serious risk
Women taking statins were recruited when they contacted the teratogen information service. Women not taking statins were recruited when contacting the Motherisk program with ordinary therapeutic uses of non-teratogens. |
No information
No information was given on how exposure status was determined or dose, frequency, or duration of statin use. |
No information |
No information
It was not reported how many were approached to be included nor how many provided data or had missing data |
Serious risk
“Pregnancy and neonatal outcome data were collected by telephone interviews using standardized format questionnaires. The medical information of all infants and mothers, including cholesterol levels during pregnancy, was confirmed and collected by contacting the physicians in writing after the patients’’ consent was obtained.” |
Serious risk
Data on cholesterol levels was collected but not reported. |
-
-
- Is confounding of the effect of the exposure of interest (in other words, intervention or risk factor) unlikely in this study? If not, was all potential confounding appropriately adjusted for? Only in the case of no expected confounding would this item be considered as low risk of bias.
- Was selection into the study unrelated to exposure (specifically for case-control studies) or unrelated to outcome (in case of cohort studies)? Specifically for case-control studies, were the controls sampled from the population that gave rise to the cases (or in other words, did the controls originate from the same studybase population)?
- Is the exposure status well defined? Could participants have been misclassified as non-exposed or vice versa? If so, was this misclassification related to the outcome? Were data on exposure collected reliably, e.g. avoiding recall bias? Only studies with a well-defined exposure status based solely on information collected at time of the exposure are considered low risk of bias.
- Were the critical co-exposures balanced across exposure groups? Or if not, were appropriate adjustment techniques used? Co-exposures refer to the usual care provided to participants. Studies have a low risk of bias if the intervention and comparator groups are implemented over short period, or if subsequent interventions are part of usual care or if the research question relates to the initiation of intervention regardless of adherence. Co-exposures refer to the usual care provided to participants.
- Was outcome data and exposure status reasonably complete (>90% had data on exposure and outcome)? For cohort-type studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across exposures? For case-control studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across cases and controls? In the case of missing data, were appropriate statistical methods used?
- For cohort-type studies: Was the outcome measured objectively? Were there any systematic errors in measurement of the outcome related to intervention received? For case-control studies: Was case status based on objective criteria? Was case status applied without knowledge of the exposure status?
- Were results selectively reported, meaning results reported on a particular (secondary) outcome, a particular (sensitivity) analysis or in a particular subset/subgroup?
-
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Reviewfilter |
|
|
Abbas, 2015 |
Conference abstract |
|
Zarek, 2014 |
Geen originele studie, beschrijving van no. 8 |
|
Zarek, 2013 |
Details van de zoekstrategie niet beschikbaar; geen risk of bias beoordeling |
|
Kusters, 2012 |
Gedetailleerde zoekstrategie niet beschikbaar; niet alleen studies in mensen geïncludeerd |
|
Kazmin, 2007 |
Gedetailleerde zoekstrategie niet beschikbaar; studies uitgevoerd in dieren ook beschreven |
|
Zaiken, 2005 |
Gedetailleerde zoekstrategie niet beschikbaar; geen evidence-tabellen beschikbaar |
|
Diverse design |
|
|
Haramburu, 2015 |
Editorial |
|
Lefkou, 2014 |
Case report |
|
Vlachadis, 2013 |
Editorial |
|
Morton, 2013 |
Narratieve review |
|
Bezgin, 2013 |
Case report |
|
Sunman, 2012 |
Case report |
|
Robinson, 2012 |
Narratieve review |
|
Goboova, 2012 |
Geschreven in het Slowaaks; geen gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar |
|
Frishman, 2012 |
Narratieve review |
|
Eapen, 2012 |
Case series |
|
Cansu, 2012 |
Case report |
|
Whitten, 2011 |
Case report |
|
Toleikyte, 2011 |
Associatie tussen FH en zwangerschap uitkomsten |
|
Anedda, 2011 |
Case report |
|
Kusters, 2010 |
Narratieve review |
|
Trakadis, 2009 |
Case report |
|
Takaishi, 2009 |
Case report |
|
Westwood, 2008 |
Effect van statines op een cel model |
|
Petersen, 2008 |
Case series |
|
Laufs, 2008 |
Geschreven in het Duits; narratieve review over lipiden metabolisme stoornissen tijdens zwangerschap |
|
Andrade, 2008 |
Prevalentie van gebruik; geen uitkomsten |
|
Kulkami, 2006 |
Case report |
|
Annoymous, 2006 |
Narratieve review |
|
Anonymous, 2006 |
Dubbel (no. 456) |
|
Pollack, 2005 |
Geen vergelijkende groep |
|
Anonymous, 2005 |
Geschreven in Servisch; waarschijnlijk een letter to the editor |
|
Teelucksingh, 2004 |
Case report |
|
Edison, 2004 |
Ongecontroleerde case series |
|
Stulc, 2003 |
Males included |
|
Seguin, 1999 |
Case report |
|
Manson, 1996 |
Geen vergelijkende groep |
|
Freyssines, 1996 |
Geschreven in het Frans; geen vergelijkende groep |
|
Smellie, 1992 |
Narratieve review over bijwerkingen van lipide verlagende medicamenten |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 03-04-2018
Laatst geautoriseerd : 03-04-2018
Geplande herbeoordeling :
Deze richtlijn is geautoriseerd is door de in de werkgroep participerende partijen; daarnaast ligt deze richtlijn nog ter autorisatie voor bij de VKGN.
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn CardioVasculair RisicoManagement (CVRM) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Aangezien de richtlijn naar de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 refereert, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten worden of de verwijzingen nog kloppen. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van deze richtlijn is het bevorderen van een optimale diagnostiek en behandeling van patiënten met een (erfelijke) dyslipidemie. Door het optimaliseren van de diagnostiek en behandeling bij een (erfelijke) dyslipidemie wordt het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten en de andere genoemde aandoeningen verkleind.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van internisten, cardiologen en kinderartsen. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te informeren, waaronder (kader)huisartsen, neurologen, vaatchirurgen, laboratoriumspecialisten klinische chemie, klinisch genetici/genetisch consulenten (klinische genetica), verpleegkundig specialisten hart- en vaatziekten en praktijkondersteuners.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te maken hebben.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- Professor dr. J. (Jacqueline) de Graaf, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, voorzitter, NIV
- Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, voorzitter, NIV
- Professor dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
- Dr. B.P.M. (Ben) Imholz, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NIV
- Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, werkzaam in het Tergooi Ziekenhuis te Hilversum, NIV
- Dr. P.E. (Petr) Jira, kinderarts, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, NVK
- Dr. A. (Anho) Liem, cardioloog, werkzaam in het Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam, NVVC
- Dr. T. (Talip) Tumkaya, huisarts, werkzaam in de Huisartsenpraktijk Parkhof te Maassluis, NHG
- H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij de Hart&Vaatgroep te Den Haag, De Hart&Vaatgroep
Meelezers:
- J.M.H. (Annette) Galema-Boers, verpleegkundig specialist, werkzaam bij Erasmus MC te Rotterdam, NVHVV
- Dr. R.P. (Raoul) Kloppenborg, neuroloog, werkzaam bij het UMCU te Utrecht, NVN
- Dr. J.C. (Joep) Defesche, staflid Laboratorium voor Genoom diagnostiek, werkzaam bij het AMC te Amsterdam
- Dr. J. (Peter) van Tintelen, klinisch geneticus, werkzaam bij het AMC te Amsterdam, VKGN
- Dr. S. (Sjana) Kos, klinisch chemicus, werkzaam bij het Maasstadziekenhuis te Rotterdam, NVKC
- Dr. B.H.P. (Bernard) Elsman, chirurg, werkzaam bij het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVH
- Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog en medisch directeur Stichting LEEFH, werkzaam bij Heartlife Klinieken & Stichting LEEFH, StLEEFH
Met ondersteuning van:
- Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- A. (Anouk) Rozeboom, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Ing. L.H.M. (Linda) Niesink-Boerboom, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- S. (Samara) de Jong-Jaber, MSc, beleidsadviseur, Nederlandse Internisten Vereniging
- G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, Nederlandse Internisten Vereniging
- N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
De Graaf |
|
Geen |
Ontwikkelaar van de ApoB-app (diagnostisch tool op basis van apoB) |
Geen opsteller aanbevelingen over het gebruik van de ApoB-app |
|
Roeters van Lennep |
Internist-vasculair geneeskundige |
|
|
Geen actie; Lomitapide wordt niet in de richtlijn besproken en lezingen zijn overschrijdend over de hele richtlijn. |
|
Visseren |
|
|
Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9 monoklonale antilichamen of PCSK9 siRNA (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS) antisense apoCIII (ISIS).
|
Geen actie (PCSK9 monoklonale antilichamen: alleen betrokken bij patiënteninclusie; PCSK9 siRNA: nog niet beschikbaar en naar verwachting ook niet binnen twee jaar)
|
|
Imholz |
Internist-vasculair geneeskundige |
|
|
Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn |
|
De Sonnaville |
Internist-endocrinoloog |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Jira |
Kinderarts |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Liem |
|
|
|
Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn |
|
Tumkaya |
|
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Van Laarhoven |
|
Lid Raad van Toezicht LAREB (bestuurskostenvergoeding conform NVTZ)
|
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, NHG en VIG (voorheen Nefarma) via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Randvoorwaarden bij dyslipidemie'.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html. 2012.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten, 2015.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.
Bijlagen
- Relevant voor patiënten
- Achtergrond en definities
- Toepassen
- Onderzoek