Statinegerelateerde bijwerkingen

Laatst beoordeeld: 03-04-2018

Uitgangsvraag

Wat is de beste strategie bij mensen die statines niet verdragen door hinderlijke bijwerkingen?

Aanbeveling

Beoordeel hinderlijke bijwerkingen ten gevolge van statinegebruik door middel van het volgende schema:

  • vier weken: statinegebruik;
  • vier weken: geen statinegebruik.

 

Controleer bij het optreden van hinderlijke bijwerkingen of er sprake is van reversibele omstandigheden (tabel 1) of van een mogelijke geneesmiddeleninteractie (tabel 2), waarop kan worden gehandeld.

 

Overweeg krachtiger statine in een lage dosering of in een lagere frequentie (bijvoorbeeld om de dag of zelfs 1x per week) bij het opnieuw optreden van hinderlijk bijwerkingen bij het herintroduceren van een statine.

 

Overweeg het geven van ezetimibe bovenop een maximale tolereerbare dosis statine bij patiënten met spierpijnklachten ten gevolge van het gebruik van een statine.

 

Overweeg het geven van een fibraat bovenop een maximale tolereerbare dosis statine bij patiënten met spierpijnklachten ten gevolge van het gebruik van een statine en een gecombineerde dyslipidemie. Overweeg hierbij het reduceren, bijvoorbeeld halveren, van de dosering van de gebruikte statine.

 

De werkgroep spreekt een voorkeur uit voor het geven van bezafibraat of ciprofibraat boven gemfibrozil in verband met interactie met statine.

 

Overweeg het geven van een hars (bijvoorbeeld colesevalam) bovenop een statine bij het niet behalen van de streefwaarden bij gebruik van ezetimibe of een fibraat, mits er geen sprake is van hypertriglyceridemie.

Overwegingen

Het spreekt voor zich dat patiënten goed voorgelicht moeten waarom het voor hen belangrijk is om een statine te gaan gebruiken. Wanneer zij begrijpen dat het risico op bijvoorbeeld een hartinfarct hierdoor sterk (met meer dan 25%) wordt verminderd dan zal dit de therapietrouw bevorderen en zijn milde bijwerkingen wellicht minder vaak een reden om het gebruik van de statine te stoppen. In de inleiding worden een aantal strategieën beschreven die thans worden toegepast bij patiënten met SAMS (Stroes, 2015). In de literatuuranalyse is nagegaan wat het bewijs is van deze maatregelen. Het gebruik van PCSK9-remmers als alternatief voor statines werd in deze analyse buiten beschouwing gelaten. Het gebruik van PCSK9-antilichamen is mogelijk geïndiceerd bij FH-patiënten met hinderlijke bijwerkingen ten gevolge van statinegebruik. Hiervoor verwijzen we graag naar de module Marker, streefwaarde en behandeling.

 

Ten aanzien van het gebruik van ezetimibe in combinatie met een statine is er een dubbelblinde gerandomiseerd IMPROVE-IT-trial verschenen dat het effect van simvastatine 40 mg in combinatie met ezetimibe 10 mg vergeleek met simvastatine 40 mg in combinatie met placebo op cardiovasculaire eindpunten (Cannon, 2015). De uitkomst van de IMPROVE-IT-trial was dat de combinatie simvastatine/ezetimibe leidt tot een reductie in cardiovasculaire uitkomsten in vergelijking met patienten die gerandomiseerd waren naar simvastatine met placebo. Dit onderzoek viel buiten de zoekactie omdat het een andere patientenpopulatie betreft namelijk patienten die acuut coronair syndroom hebben doorgemaakt. Patienten met overgevoeligheid voor statines, de doelgroep van de systematische zoekactie, werden geëxcludeerd uit dit onderzoek. De resultaten van deze trial werden vanwege ernstige indirectheid niet beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Naast de behandelmogelijkheden die met een systematische zoekactie zijn onderzocht (Co-enzym Q10 en ezetimibe), zijn er ook andere behandelopties beschikbaar:

1. Verandering type statine, dosering of doseringsinterval

In een review van gerandomiseerde en niet gerandomiseerde studies onderzocht Keating (2013) bij patiënten met SAMS het effect van een alternatief doseringsinterval. Uit de geïncludeerde tien studies bleek dat intermitterend gebruik van atorvastatine of rosuvastatine (om de dag tot 1x per week) werd verdragen door meer dan 70% van de patiënten met SAMS bij dagelijks statinegebruik. De gerapporteerde LDL-cholesterol-daling varieerde tussen 12 tot 38%.

 

2. Galzuurbindende harsen

In het overzichtsartikel van Insull Jr (2006) wordt gesteld dat galzuurbindende harsen (cholestyramine en het iets krachtigere in 2007 in Nederland geïntroduceerde colesevalam) de endogene galzuurpool verlagen met ongeveer 40% en het LDL-cholesterol met 15 tot 26%. Deze middelen kunnen gegeven worden met statines. Hierover zijn de laatste 10 jaar geen gerandomiseerde studies gepubliceerd.

 

Bays (2006) onderzocht in een multicenter, dubbelblinde RCT het effect van toevoeging van colesevalam 3,8 g aan ezetimibe 10 mg onder 86 patiënten met hypercholesterolemie. In de colesevalam/ezetimibe groep daalde het LDL-cholesterol met 32,3%; in de placebo/ezetimibe groep met 21,4% (p<0,0001).

 

3. Fibraten

Fenofibraat kan het LDL-cholesterol verlagen met 15 tot 20% bij patiënten met normaal triglyceriden (Knopp, 1987). In tegenstelling tot gemfibrozil kan fenofibraat worden gecombineerd met een statine zonder verhoogd risico op rhabdomyolyse (Guo, 2012).

 

4. Vitamine D bij vitamine D-deficiëntie

Hoewel de meta-analyse van Michalska-Kasiczak (2015) onder 2420 mensen (zeven studies) een associatie laat zien tussen lage vitamine D-spiegels en het optreden van myalgie, zijn er geen gerandomiseerde interventiestudies gepubliceerd. Sinds 2006 zijn er geen RCT’s gepubliceerd naar het effect van Vitamine D-suppletie bij patiënten met SAMS. Er is slechts een enkele observationele studie onder 150 patiënten met SAMS van Glueck (2011) bij wie statines bij 87% wel verdragen werden na behandeling van de vitamine D-deficiëntie. Dit is echter geen sluitend bewijs.

 

5. Dieetmaatregelen zoals rode gist rijst

In het overzichtsartikel van Brouwers (2016) wordt gewaarschuwd voor het gebruik van ‘rode gist rijst’ (RGR). RGR bevat monacoline K dat chemisch identiek is aan het farmaceutisch bereide lovastatine. RGR wordt thans echter gezien als voedingssupplement en niet als geneesmiddel zodat er geen controle is op de hoeveelheid werkzame stof in de aangeboden producten. Hoewel een recente Nederlandse meta-analyse door Gerards (2015) een daling van het LDL-cholesterol liet zien van gemiddeld 1,02 mmol/l, was er ook hier onzekerheid over de veiligheid van RGR. Wanneer RGR als kruidengeneesmiddel zou worden geregistreerd dat alleen via de apotheek verkrijgbaar is, zou dat de veiligheid waarborgen. Dit zou ook ongewenst gebruik bij zwangerschap kunnen voorkomen.

 

In de Europese Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement uit 2015 worden een aantal stappen genoemd die kunnen worden toegepast bij statine-geassocieerde spiersymptomen (Stroes, 2015) (zie ook ‘WHO-criteria voor het inzetten van een grootschalig screeningsprogramma’ onder aanverwante producten). Vanwege de bewezen sterke verlaging van het cardiovasculair risico wordt nadrukkelijk gestreefd naar voortzetting van een op statine gebaseerde behandeling. Toevoeging van een cholesterolabsorptieremmer (ezetimibe), een galzuurbindend hars (colesevalam, relatief goed verdragen) of fibraat (fenofibraat, relatief veilig) kan nodig zijn om de LDL-cholesterolstreefwaarde te halen. Uit bovenstaande literatuurstudie is gebleken dat voor de toevoeging van supplementen (CoQ10, Vitamine D) geen wetenschappelijk bewijs is gevonden.

Inleiding

Uit gerandomiseerde, gecontroleerde trials blijkt dat statines het risico op hart- en vaatziekten effectief verlagen en in het algemeen goed worden verdragen. In de (inter)nationale richtlijnen hebben deze middelen daarom de voorkeur boven andere lipidenverlagende middelen. In die RCT’s is het risico op statine-geassocieerde spiersymptomen (SAMS) laag vergelijkbaar met placebo (<5%). Ernstige SAMS, met significante CK-stijging (>10x ULN), treden op bij minder dan 1 op 1000-10.000 patiënten per jaar, afhankelijk van de gebruikte statine, de dosis en het risicoprofiel. In de dagelijkse praktijk rapporteren echter veel patiënten (7 tot 29%) bijwerkingen, vooral spierklachten (pijn, stijfheid). De ASCOT-LLA-study (Gupta, 2017) laat dit ook zien; in de geblindeerde fase van de studie is er geen verschil in SAMS tussen atorvastatine (2,03%) en controlegroep (2.0%), terwijl dat wel het geval was in de niet-geblindeerde fase (respectievelijk, 1,26 versus 1,0% per jaar; RR 1,41, p=0,006). Deze spierklachten kunnen een reden zijn om vroegtijdig te stoppen met de statine. Als zeldzame bijwerkingen (0,01 tot 0,1%) worden maagdarmklachten genoemd (misselijkheid, buikpijn, diarree), hoofdpijn, duizeligheid, overgevoeligheidsreacties, kaalheid en stijging ASAT- en ALAT-concentraties. Zeer zeldzaam (<0,01%) zijn bijwerkingen als slapeloosheid, geheugenstoornissen en leverfalen.

 

Door de variabiliteit van de spiersymptomen en het ontbreken van een ‘gouden standaard’ voor een diagnostische test, heeft het Consensus Panel van de National Lipid Association in 2014 een scoringssysteem voor spiersymptomen voorgesteld, gebaseerd op de STOMP-studie en de PRIMO-survey. De waarschijnlijkheid van SAMS wordt hiermee beoordeeld op basis van spiersymptomen, stijgingen van CK-concentraties en hun temporele associatie met statine-initiatie en met stoppen en re-challenge. Meestal gaan SAMS niet gepaard met (belangrijke) CK-stijging. Het risico op spierklachten en CK-stijging hangt af van de dosering van de statine, alsmede van factoren die een verband hebben met verhoogde statine bloedconcentraties (genetische factoren, etniciteit, interacterende medicijnen, patiëntkarakteristieken, et cetera). In tabel 1 (Stroes, 2015) worden omstandigheden genoemd waarbij er een verhoogd risico bestaat op het optreden van SAMS. In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van (co)medicatie die het risico op SAMS verhogen.

 

Tabel 1 Omstandigheden met een verhoogd risico op SAMS

Antropometric

Age >80 years old (general caution advised for age >75)

 

Female

 

Low body mass index

 

Asian descent

Concurrent conditions

Acute infection

 

Hypothyroidism (untreated or undertreated)

 

Impaired renal (chronic kidney disease classification 3, 4, and 5) or hepatic function

 

Biliary tree obstruction

 

Organ transplant recipients

 

Severe trauma

 

Human immunodeficiency virus

 

Diabetes mellitus

 

Vitamin D deficiency

Surgery

Surgery with high metabolic demands. The American Heart Association recommends temporary cessation of statins prior to major surgery

Related history

History of creatine kinase elevation, especially >10× the upper limit of the normal range

 

History of pre-existing/unexplained muscle/joint/tendon pain

 

Inflammatory or inherited metabolic, neuromuscular/muscle defects (e.g. McArdle disease, carnitine palmitoyl transferase II deficiency, myoadenylate deaminase deficiency, and malignant hyperthermia)

 

Previous statin-induced myotoxicity

 

History of myopathy while receiving another lipid-lowering therapy

Genetics

Genetic factors such as polymorphisms in genes encoding cytochrome P450 isoenzymes or drug transporters

Other risk factors

High level of physical activity

 

Dietary effects (excessive grapefruit or cranberry juice)

 

Excess alcohol

 

Drug abuse (cocaine, amphetamines, heroin)

 

Mede afhankelijk van het cardiovasculair risico zullen bij SAMS de voordelen van voortzetting van statinebehandeling worden afgewogen tegen de last van de spierklachten. Bij SAMS met CK-stijging >10 ULN - zonder andere bekende oorzaak - moet de statine worden gestaakt vanwege het risico op rhabdomyolyse. Bij SAMS met geringe of zonder CK-stijging zal in het algemeen na een korte pauze/onderbreking een lagere dosis van een andere statine worden geprobeerd, of een ander doseringsschema of zelfs een andere klasse lipidenverlagende medicatie.

 

Tabel 2 Geneesmiddeleninteractie met statines

Factors that influence the pharmacokinetics of statins and risk for statin-associated muscle symptoms (SAMS)

  • Pre-existing risk factors and co-morbidities
  • High-dose statin therapy
  • Polypharmacy
  • Drug–drug interactions: concomitant use of certain drugs including gemfibrozil, macrolides, azole antifungal agents, protease inhibitors, and immunosuppressive drugs such as cyclosporine, and inhibitors of CYP450 isoenzymes, OATP 1B1, or P-gp, can affect the metabolism of statins, increase their circulating levels and, consequently, the risk for SAMS.
  • Pharmacogenetic considerations may be relevant

 

Lagere dagelijkse dosis van de gebruikte statine of een andere statine worden vaak wel verdragen door patiënten met SAMS. Soms is het nodig de frequentie te verlagen door bijvoorbeeld te starten met een lage dosering statine met een lange halfwaardetijd (bijvoorbeeld rosuvastatine, atorvastatine) of een 1x per week dosis te starten en de frequentie geleidelijk op te voeren. Andere klassen lipidenverlagende medicatie (bijvoorbeeld ezetimibe, galzuurbindende harsen, fibraten) kunnen een alternatief zijn maar het is onduidelijk of deze middelen ook het risico op hart- en vaatziekten verlagen. De recent geïntroduceerde PCSK9-remmers zijn krachtige LDL-cholesterolverlagers met een gunstig bijwerkingenprofiel in studieverband, maar de evidence op harde eindpunten is nog beperkt. Van diverse aanvullende therapieën, zoals vitamine D, Co-enzym Q10 (Ubiquinone), is gezegd dat deze na toevoeging aan de statine de spiersymptomen zouden kunnen verminderen, maar de effectiviteit lijkt controversieel.

 

Ten behoeve van deze richtlijn zal een literatuurstudie worden gedaan om antwoord te krijgen op de vraag wat effectieve (cholesterolverlagende) strategieën zijn bij patiënten met bijwerkingen bij gebruik van statines (beperkt tot SAMS, al dan niet met CK-stijging). Waar mogelijk zal CK-stijging (>of <dan 10x ULN) in de analyse worden meegenomen.

Conclusies

Spierpijn

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of co-enzym Q10 suppletie resulteert in een afname van spierpijn bij patiënten met spierklachten als gevolg van een behandeling met statine.

 

Bronnen (Banach, 2015)

 

Bijwerkingen

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van bewijs kan geen conclusie getrokken worden over het effect van co-enzym Q10 suppletie op het risico op bijwerkingen.

 

Bronnen (Banach, 2015)

 

Hart- en vaatziekten

Laag

GRADE

Combinatietherapie van ezetimibe en statine tezamen verlagen LDL-C met ten minste 0,6 SD ten opzichte van alleen statine en totaalcholesterol met ten minste 0,5 SD bij patiënten met dyslipidemie.

 

Bronnen (Kashani, 2008)

 

Effectiviteit- spierpijn

Redelijk

GRADE

Het risico op spierpijnklachten is niet verhoogd bij gebruik van een combinatietherapie van ezetimibe en statine vergeleken met alleen statine bij patiënten met dyslipidemie.

 

Bronnen (Kashani, 2008)

 

Bijwerkingen

Laag

GRADE

Het risico op gastro-intestinale bijwerkingen is niet verhoogd bij gebruik van een combinatietherapie van ezetimibe en statine vergeleken met alleen statine bij patiënten met dyslipidemie.

 

Bronnen (Kashani, 2008)

 

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Co-enzym Q10

Banach (2015) evalueerde de effectiviteit van co-enzym Q10 suppletie op statine-geïnduceerde myopathie. De auteurs hebben MEDLINE, Cochrane Library, Scopus en EMBASE tot mei 2014 systematisch doorzocht. Alleen de volgende studies werden geïncludeerd: gerandomiseerd gecontroleerde trials met volwassen patiënten waarbij co-enzym Q10 werd vergeleken met placebo met als uitkomst metingen van creatinekinase of van de ernst van myopathische pijn. Zes RCT’s voldeden aan de selectiecriteria. In totaal waren 302 patiënten geïncludeerd en kregen 158 patiënten co-enzym Q10 en 144 patiënten een placebo. Co-enzym Q10 werd in een dosering van 100 mg tot 400 mg per dag gegeven. Duur van suppletie met co-enzym Q10 liep uiteen van 30 dagen tot drie maanden. Vijf RCT’s includeerden patiënten met spierklachten als gevolg van een behandeling met een statine en één RCT includeerde patiënten die een statine gebruikten en geen bijwerkingen of in het bijzonder spierklachten rapporteerden. Volgens de Jadad schaal waren alle geïncludeerde trials van hoge kwaliteit.

 

Resultaten

Effectiviteit – spierpijn

Vijf RCTs die alle ook patiënten includeerden met spierklachten als gevolg van een behandeling met een statine, rapporteerden als uitkomst spierpijn. Deze uitkomst is door de studies op verschillende wijze verzameld. Het gestandaardiseerd gemiddeld verschil was berekend om de resultaten te kunnen poolen. De gepoolde schatting was -0,53 (95%BI: -1,23 tot 0,28) in het voordeel van co-enzym Q10 suppletie.

 

Bijwerkingen

Banach (2015) rapporteerde geen gegevens over het effect van co-enzym Q10 op het risico op bijwerkingen.

 

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege het ontbreken van gegevens is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen voor de uitkomstmaat bijwerkingen.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat spierpijn is met drie niveaus verlaagd gezien tegenstrijdige resultaten (inconsistentie, onverklaarbare statische heterogeniteit), extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid; verschillende manieren waarop spierpijn was gemeten) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Ezetimibe

Kashani (2008) ondernam een systematisch review van klinische trials om het risico op bijwerkingen alsook de effectiviteit van combinatietherapie van ezetimibe en statine te kwantificeren. De auteurs hebben MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library, the National Institutes of Health Clinical Trials Website en relevante bibliografieën tot juli 2006 systematisch doorzocht. Engelstalige artikelen met volwassen patiënten met dyslipidemie met ten minste 100 patiënten gerandomiseerd naar ezetimibe tezamen met statine of alleen een statine, dubbelblinde methoden en rapportage van bijwerkingen werden geïncludeerd. Studies met een specifieke patiëntenpopulatie werden geëxcludeerd. In totaal voldeden 18 RCT’s aan de selectiecriteria. In een aantal van deze RCT’s is ook alleen ezetimibe gegeven. Gegevens van deze arm zullen voor de uitwerking van deze vraag buiten beschouwing worden gelaten. In totaal kregen 7911 patiënten een combinatietherapie van ezetimibe en statine en 6057 alleen een statine. In het merendeel van deze studies werd simvastatine gegeven, gevolgd door atorvastatine. De dosering van de statine liep uiteen van 10 tot 80 mg. Ezetimibe werd in een dosering van 10 mg gegeven, behalve in één trial waarin ook 20 mg gegeven kon worden. Patiënten werden gevolgd voor de duur van zes weken tot maximaal 48 weken.

 

Resultaten

Hart- en vaatziekten

Kashani (2008) rapporteerde geen gegevens over het risico op hart- en vaatziekten. Gegevens waren echter wel beschikbaar over het effect op cholesterol. Voor de uitwerking van deze vraag worden alleen de resultaten van totaalcholesterol en LDL beschreven. De resultaten zijn gerapporteerd als gestandaardiseerd gemiddeld verschil. Ongeveer zes tot acht weken na het starten met behandeling was het gestandaardiseerd gemiddeld verschil voor totaalcholesterol -1,23 (95%BI: -1,67 tot -0,80) en voor LDL -1,38 (95%BI: -1,83 tot -0,93) in het voordeel van combinatietherapie. Na ongeveer 12 tot 14 weken was het effect -0,90 (95%BI: -1,01 tot -0,80) voor totaalcholesterol en -0,99 (95%BI: -1,08 tot -0,90) voor LDL. Na 23 tot 48 weken was het effect -0,56 (95%BI: -0,82 tot -0,31) totaalcholesterol en -0,60 (95%BI: -0,78 tot -0,43) LDL.

 

Effectiviteit- spierpijn

Kashani (2006) observeerde dat 50 (3%) patiënten van de totaal 1593 patiënten die ezetimibe en statine kregen spierpijnklachten hadden, vergeleken met 59 (4%) van de 1459 patiënten die alleen statine gebruikten. Het risico op spierpijnklachten was potentieel 14% verlaagd bij gebruik van ezetimibe en statine vergeleken met alleen statine (RR 0,86 95%BI: 0,60 tot 1,24).

 

Bijwerkingen

Kashani (2006) heeft het risico op verschillende bijwerkingen berekend. Voor de uitwerking van deze vraag worden de resultaten van gastro-intestinale bijwerking gerapporteerd. Het risico op gastro-intestinale bijwerkingen was niet verschillend voor een statine plus ezetimibe versus alleen een statine (RR 1,05 95%BI: 0,82 tot 1,34). 132 (7%) patiënten uit de combinatiegroep kregen gastro-intestinale bijwerkingen, vergeleken met 110 patiënten (6%) die alleen een statine kregen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met twee niveaus verlaagd gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid; effect lipiden in plaats van de gewenste uitkomstmaat hart- en vaatziekten).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat spierpijn is met één niveau verlaagd gezien het brede betrouwbaarheidsinterval (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen (rhabdomyolyse) is met twee niveaus verlaagd gezien het lage aantal events en het brede betrouwbaarheidsinterval (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende zoekvraag:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van cholesterolverlagende medicatie anders dan statines, vergeleken met placebo, bij patiënten met een indicatie voor statine en hinderlijke bijwerkingen ten gevolge van statinegebruik?

 

P patiënten met een indicatie voor statine en hinderlijke bijwerkingen van statinegebruik;

I1 co-enzym Q10 (ubiquinone);

I2 ezetimibe;

C placebo;

O hart- en vaatziekten (alleen bij ezetimibe), effectiviteit (spierpijn), bijwerkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte effectiviteit (spierpijn) en hart- en vaatziekten, (een) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en bijwerkingen (een) voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 368 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review gezocht in meer dan één database met evidence-tabellen en risk of bias beoordeling. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 24 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 22 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd. Het betrof twee systematische reviews, een over co-enzym Q10 en een over ezetimibe. De laatste review heeft een literatuurzoekactie uitgevoerd in juli 2006. Vervolgens zijn potentiele RCT’s nagelopen om te checken of deze review geüpdatet kon worden. Van de potentieel 44 studies voldoet geen enkele studie aan de selectiecriteria genoemd in de review: dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met ten minste 100 patiënten in ten minste een arm.

 

(Resultaten)

Twee systematische reviews zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Bays H, Rhyne J, Abby S, et al. Lipid-lowering effects of colesevelam HCl in combination with ezetimibe. Curr Med Res Opin. 2006;22(11):2191-200.
  2. Brouwers JR, Roeters van Lennep JE, Maas AH. ['Red yeast rice' as a cholesterol-lowering substance?Caution is warranted]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160(0):D99. Dutch.
  3. Gerards MC, Terlou RJ, Yu H, et al. Traditional Chinese lipid-lowering agent red yeast rice results in significant LDL reduction but safety is uncertain - a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2015;240(2):415-23. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.04.004.
  4. Glueck CJ, Budhani SB, Masineni SS, et al. Vitamin D deficiency, myositis-myalgia, and reversible statin intolerance. Curr Med Res Opin. 2011;27(9):1683-90. doi: 10.1185/03007995.2011.598144.
  5. Guo J, Meng F, Ma N, et al. Meta-analysis of safety of the coadministration of statin with fenofibrate in patients with combined hyperlipidemia. Am J Cardiol. 2012;110(9):1296-301. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.06.050.
  6. Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2473-2481. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. Epub 2017 May 2.
  7. Insull W Jr. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review. South Med J. 2006;99(3):257-73.
  8. Keating AJ, Campbell KB, Guyton JR. Intermittent nondaily dosing strategies in patients with previous statin-induced myopathy. Ann Pharmacother. 2013;47(3):398-404. doi: 10.1345/aph.1R509. Review.
  9. Knopp RH, Brown WV, Dujovne CA, et al. Effects of fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia. Am J Med. 1987;83(5B):50-9.
  10. Michalska-Kasiczak M, Sahebkar A, Mikhailidis DP, et al; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Analysis of vitamin D levels in patients with and without statin-associated myalgia - a systematic review and meta-analysis of 7 studies with 2420 patients. Int J Cardiol. 2015;178:111-6. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.10.118.
  11. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015;36(17):1012-22. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043. Review. PubMed PMID: 25694464.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Coenzyme Q10

Banach, 2015

 

[individual study characteristics deduced from Banach, 2015]

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to May, 2014

 

A: Caso, 2007

B: Bookstaver, 2012

C: Fedacko, 2013

D: Mabuchi, 2007

E: Young, 2007

F: Bogsrud, 2013

 

Study design: All included RCTs are parallel, placebo controlled trials.

 

Setting and Country:

A: United States

B: United States

C: Slovakia

D: Japan

E: New Zealand

F: Norway

 

Source of funding:

Not stated

 

 

Inclusion criteria SR:

  • Randomized, placebo-controlled, parallel or crossover trail
  • Enrolled population of adults 18 years and older
  • Intervention coenzyme Q10 and comparison placebo
  • Data regarding the measurement of CK or measures of the severity of myopathic pain

 

Exclusion criteria SR:

  • No data presented regarding myopathy-associated circulating measures of plasma CK activity or severity of myopathic pain
  • The study was not conducted in statin-treated individuals
  • The study was not designed to assess the impact of coenzyme Q10 on myopathy
  • No numerical values were provided
  • The study did not include a control group
  • We were unable to obtain adequate details of study methods or results from the article or the investigators
  • The study was ongoing

 

Six studies included

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age

A:

I 18 patients, 58 (SD 3)

C 14 patients, 64 (SD 2)

B:

I 40 patients, 61 yrs

C 36 patients, 61 yrs

C:

I 34 patients, 59 (SD 9)

C 26 patients, 55 (SD 12)

D:

I 24 patients, 61 (SD 8)

C 25 patients, 60 (SD 8)

E:

I 22 patients, 59 (SD 2)

C 22 patients, 59 (SD 2)

F:

I 20 patients, median 58 (min 32-max 73)

C 21 patients, median 59 (min 41-max 74)

 

Sex:

A:

I 67% Male

C 36% Male

B:

I 53% Male

C 31% Male

C:

I 55% Male

C 37% Male

D:

I 25% Male

C 32% Male

E:

I 55% Male

C 45% Male

F:

I 43% Male

C 45% Male

 

CK at baseline (U/L):

A:

I 129 (SD 15)

C 133 (SD 37)

B: Not stated

C:

I 210 (SD 177)

C 132 (SD 72)

D:

I 127 (SD 56)

C 155 (SD 90)

E:

I 106 (SD 15)

C 130 (SD 25)

F:

I 184 (SD 187)

C 233 (SD 224)

A: 100 mg; once daily

B: 60 mg; twice daily

C: 200 mg; once daily

D: 100 mg; once daily

E: 200 mg; once daily

F: 400 mg; once daily

 

A: placebo

B: placebo

C: placebo

D: placebo

E: placebo

F: placebo

 

End-point of follow-up:

 

A: 30 days

B: 3 months

C: 3 months

D: 12 weeks

E: 12 weeks

F: 12 weeks

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not stated

 

 

Outcome measure-1

Defined as cholesterol lowering

 

Not reported

 

Outcome measure-2

Defined as adverse events. Measured as muscle pain

 

Effect measure: standardized mean difference [95% CI]:

A: -1.10 (-1.86 to -0.35)

B: 0.00 (-0.45 to 0.45)

C: -1.88 (-2.50 to -1.26)

E: 0.44 (-0.16 to 1.04)

F: -0.15 (-0.77 to 0.46)

 

Pooled effect (random effects model model):

-0.53 [95% CI -1.33 to 0.28] favoring coenzyme Q10

Heterogeneity (I2): 89%

 

 

 

 

 

 

 

Author’s conclusion: This meta-analysis of available RCTs does not suggest any significant benefit of coenzyme Q10 supplementation in improving statin-induced myopathy.

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

 

Outcome-1: Cannot be graded

 

Outcome-2: VERY LOW

Downgraded because of indirectness (different measures for evaluating muscle pain), imprecision (Few patients and broad confidence interval) and inconsistency (unexplained statistical heterogeneity)

 

Heterogeneity: Statistical heterogeneity cannot be explained by clinical heterogeneity (difference in dose, duration of supplementation, country).

 

 

Ezetimibe

Kashani, 2008

 

[individual study characteristics deduced from Kashani, 2008

]

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to July 2006

 

Atorvastatin

A: Ballantyne, 2003

B: Ballantyne, 2004

C: Stein, 2004

D: Cruz-Fernandez, 2005

Lovastatin

E: Kerzner, 2003

Pravastatin

F: Melani, 2003

Simvastatin

G: Davidson, 2002

H: Ballantyne, 2004

I: Bays, 2004

J: Feldman, 2004

K: Goldberg, 2004

L: Ballantyne, 2005

M: Barrios, 2005

N: Brohet, 2005

O: Farnier, 2005

P: Masana, 2005

Varying statins

Q: Gagne, 2002

R: Pearson, 2005

 

Study design: RCT [parallel]

 

Setting and Country: Not reported

 

Source of funding:

Corresponding author sponsored by the industry

Inclusion criteria SR:

  • English-language
  • Adults (age ≥18 years) with hyperlipidemia
  • Random allocation of ≥ 100 patients to ezetimibe and statin combination therapy versus statin monotherapy
  • Double-blinding methods
  • Reporting of adverse effects

 

Exclusion criteria SR:

  • Studies limited to specific patient populations

 

18 studies included

 

 

Important patient characteristics at baseline:

See table 1 in fultext

 

 

A: Atorvastatin (10, 20, 40, 80) and ezetimibe (10)

B: Atorvastatin (NR) and ezetimibe (10)

C: Atorvastatin (NR) and ezetimibe (10)

D: Atorvastatin (10, 20) and ezetimibe (10, 20)

E: Lovastatin (10, 20, 40) and ezetimibe (10)

F: Pravastatin (10, 20, 40) and ezetimibe (10)

G: Simvastatin (10, 20, 40, 80) and ezetimibe (10)

H: Simvastatin (forceduptitrated) and ezetimibe (10)

I: Simvastatin (10, 20, 40, 80) and ezetimibe (10)

J: Simvastatin (NR) and ezetimibe (10)

K: Simvastatin (10, 20, 40, 80) and ezetimibe (10)

L: Simvastatin (10, 20, 40, 80) and ezetimibe (10)

M: Simvastatin (20) and ezetimibe (10)

N: Simvastatin (10, 20) and ezetimibe (10)

O: Simvastatin (10, 20) and ezetimibe (10)

P: Simvastatin (NR) and ezetimibe (10)

Q: Varying statins and ezetimibe (10)

R: Varying statins and ezetimibe (10)

A: Atorvastatin (10, 20, 40, 80)

B: Atorvastatin (NR)

C: Atorvastatin (NR)

D: Atorvastatin (10, 20)

E: Lovastatin (10, 20, 40)

F: Pravastatin (10, 20, 40)

G: Simvastatin (10, 20, 40, 80)

H: Simvastatin (forceduptitrated)

I: Simvastatin (10, 20, 40, 80)

J: Simvastatin (NR)

K: Simvastatin (10, 20, 40, 80)

L: Simvastatin (10, 20, 40, 80)

M: Simvastatin (20)

N: Simvastatin (10, 20)

O: Simvastatin (10, 20)

P: Simvastatin (NR)

Q: Varying statins

R: Varying statins

End-point of follow-up:

 

A: 12 weeks

B: 48 weeks

C: 14 weeks

D: 6 weeks

E: 12 weeks

F: 12 weeks

G: 12 weeks

H: 24 weeks

I: 12 weeks

J: 23 weeks

K: 12 weeks

L: 6 weeks

M: 6 weeks

N: 6 weeks

O: 6 weeks

P: 48 weeks

Q: 8 weeks

R: 6 weeks

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported

 

 

 

Outcome measure-1

Defined as cholesterol lowering

 

6 and 8 weeks

Total cholesterol

SMD -1.23 (95%CI: -1.67 to -0.80)

LDL

SMD -1.38 (95%CI: -1.83 to -0.93)

12 and 14 weeks

Total cholesterol

SMD -0.90 (95%CI: -1.01 to -0.80)

LDL

SMD -0.99 (95%CI: -1.08 to -0.90)

23-48 weeks

Total cholesterol

SMD -0.56 (95%CI: -0.82 to -0.31)

LDL

SMD -0.60 (95%CI: -0.78 to -0.43)

 

Outcome measure-2

Defined as adverse effects

 

  1. Myalgias

7 studies (3185 patients), n/N (%)

I: 50/1593 (3)

C: 59/1459 (4)

RD -0.0029 (95%CI: -0.01 to 0.01)

RR 0.86 (95%CI: 0.60-1.24)

 

  1. Gastro-intestinal

7 studies (3891 patients), n/N (%)

I: 132/1978 (7)

C: 110/1725 (6)

RD 0.0037 (95%CI: -0.01 to 0.02)

RR 1.05 (95%CI: 0.82-1.34)

NR: Not reported

 

Author’s conclusion:

Based on our study, the addition of ezetimibe to statin therapy does not significantly increase the incidence of adverse events.

Our systematic review showed a low frequency of adverse events that did not reach statistical significance comparing statin monotherapy with ezetimibe monotherapy or combination therapy.

 

 

 

 

Study

 

 

Appropriate and clearly focused question?1

 

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

Description of included and excluded studies?3

 

Description of relevant characteristics of included studies?4

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

Assessment of scientific quality of included studies?6

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

Potential conflicts of interest reported?9

 

Banach, 2015

Yes

Yes

Yes

Yes

NA

Yes

Yes

Yes

Yes

Kashani, 2008

Yes

Unclear

No

Yes

NA

Unclear

Yes

No

Yes

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etcetera)
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur, jaar

Reden

Review filter

Yuet, 2015

Narratieve review ->mogelijke relevant voor de overwegingen

Teng, 2015

Review over effectiviteit van statins in ouderen

Michalska-Kasiczak, 2015

Indirect bewijs voor vitamin D supplementatie door het bepalen van de associatie met vitamine D levels; geen gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar of risk of bias beoordeling

Iwere, 2015

Associatie tussen statine gebruik en risico op myopathie in ouderen

Mendes, 2014

Sysmatische review van case reports

Ganga, 2014

Spier problemen bij gebruik van een statine

Shannon, 2013

Narratieve review ->mogelijke relevant voor de overwegingen, bevat algoritme

Keating, 2013

Interventie: dosering strategieen; niet alleen RCTs geincludeerd

Padala, 2012

Associatie tussen statine gebruik en risico op myopathie

Elis, 2012

Niet alleen gezocht naar trials met patiënten met een intolerantie tegen statins; alleen gezocht in MEDLINE

Gupta, 2011

Interactie tussen vitamin D en statine op myopathie

Gopalagowda, 2011

Case report

Thomas, 2010

Statines voor secundaire preventie in ouderen

Backes, 2009

Associatie tussen (types) statinegebruik en myopathie

Wlodarczyk, 2008

Vergelijking tussen atorvastatine en rosuvastatine en het effect op mogelijke bijwerkingen

Jacobson, 2008

Diagnose en behandeling van myalgia

Ara, 2008

Kosteneffectiviteit van ezetimibe

McClure, 2007

Bijwerkingen bij statinegebruik

Marcoff, 2007

Reply to a comment

Newman, 2006

Niet systematisch gezocht

Davidson, 2006

Niet systematisch gezocht

RCT-filter

Keating, 2016

Review naar PCSK9 remmers

Serban, 2015

Narratieve review

Saeedi, 2015

HIV-positieve patiënten

Pirillo, 2015

Narratieve review

Moriarty, 2015

Geen groep statine + ezetimibe

Marazzi, 2015

Vergelijking tussen verschillende opties bij statine intolerante patiënten

Laufs, 2015

Narratieve review

Joseph, 2015

Narratieve review

Gupta, 2015

Narratieve review

Chapman, 2015

Narratieve review

Stroes, 2014

Vergelijking: PCSK9 remmers versus ezetimibe

Morirty, 2014

Studieprotocol van Moriarty, 2015

Cho, 2014

Studieprotocol

Bays, 2014

Narratieve review

Wierzbicki, 2013

Narratieve review

Teramoto, 2013

Fibrate tezamen met ezetimibe; observationele studie

Suzuki, 2013

Niet vergeleken met placebo

Toth, 2012

Niet systematisch gezocht

Sullivan, 2012

Vergelijking: PCSK9 remmers versus ezetimibe

Rallidis, 2012

Narratieve review

Koren, 2012

Vergelijking: PCSK9 remmers versus ezetimibe

Kawashiri, 2012

Vergelijking tussen verschillende middelen in verschillende doseringen; n=17

Huang, 2011

Observationele studie, geen vergelijking met placebo of statine

Hamdan, 2011

Minder dan 100 patiënten in elke arm

Vandenberg, 2010

Narratieve review

Howard, 2010

Narratieve review

Eckel, 2010

Narratieve review

Florentin, 2009

Vergelijking: orlistat versus rimonabant beide met ezetimibe

Derosa, 2009

Observationele studie; alle patiënten kregen ezetimibe bij bijwerkingen.

Stein, 2008

Minder dan 100 patiënten in elke arm

Hildemann, 2008

Alle patiënten kregen ezetimibe en statine

Farnier, 2008

Narratieve review

Athyros, 2008

Niet gerandomiseerd onderzoek

 

Saougos, 2007

Ezetimibe versus rosuvastatine versus fenofibrate

Mells, 2007

Narratieve review

Farnier, 2007

Narratieve review

Glueck, 2006

Vergelijking: twee lage dosering rosuvastatine

Berthold, 2006

Minder dan 100 patiënten in elke arm

Bays, 2006

Vergelijking ezetimibe met colesevelam versus ezetimibe

Armani, 2006

Narratieve review

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Deze richtlijn is geautoriseerd is door de in de werkgroep participerende partijen; daarnaast ligt deze richtlijn nog ter autorisatie voor bij de VKGN.

 

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn CardioVasculair RisicoManagement (CVRM) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Aangezien de richtlijn naar de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 refereert, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten worden of de verwijzingen nog kloppen. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het bevorderen van een optimale diagnostiek en behandeling van patiënten met een (erfelijke) dyslipidemie. Door het optimaliseren van de diagnostiek en behandeling bij een (erfelijke) dyslipidemie wordt het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten en de andere genoemde aandoeningen verkleind.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van internisten, cardiologen en kinderartsen. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te informeren, waaronder (kader)huisartsen, neurologen, vaatchirurgen, laboratoriumspecialisten klinische chemie, klinisch genetici/genetisch consulenten (klinische genetica), verpleegkundig specialisten hart- en vaatziekten en praktijkondersteuners.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Professor dr. J. (Jacqueline) de Graaf, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, voorzitter, NIV
  • Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, voorzitter, NIV
  • Professor dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
  • Dr. B.P.M. (Ben) Imholz, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NIV
  • Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, werkzaam in het Tergooi Ziekenhuis te Hilversum, NIV
  • Dr. P.E. (Petr) Jira, kinderarts, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, NVK
  • Dr. A. (Anho) Liem, cardioloog, werkzaam in het Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam, NVVC
  • Dr. T. (Talip) Tumkaya, huisarts, werkzaam in de Huisartsenpraktijk Parkhof te Maassluis, NHG
  • H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij de Hart&Vaatgroep te Den Haag, De Hart&Vaatgroep

 

Meelezers:

  • J.M.H. (Annette) Galema-Boers, verpleegkundig specialist, werkzaam bij Erasmus MC te Rotterdam, NVHVV
  • Dr. R.P. (Raoul) Kloppenborg, neuroloog, werkzaam bij het UMCU te Utrecht, NVN
  • Dr. J.C. (Joep) Defesche, staflid Laboratorium voor Genoom diagnostiek, werkzaam bij het AMC te Amsterdam
  • Dr. J. (Peter) van Tintelen, klinisch geneticus, werkzaam bij het AMC te Amsterdam, VKGN
  • Dr. S. (Sjana) Kos, klinisch chemicus, werkzaam bij het Maasstadziekenhuis te Rotterdam, NVKC
  • Dr. B.H.P. (Bernard) Elsman, chirurg, werkzaam bij het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVH
  • Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog en medisch directeur Stichting LEEFH, werkzaam bij Heartlife Klinieken & Stichting LEEFH, StLEEFH

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • A. (Anouk) Rozeboom, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ing. L.H.M. (Linda) Niesink-Boerboom, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S. (Samara) de Jong-Jaber, MSc, beleidsadviseur, Nederlandse Internisten Vereniging
  • G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, Nederlandse Internisten Vereniging
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

De Graaf

  • Internist vasculair geneeskundige
  • Opleider
  • Hoogleraar Interne Geneeskunde in het bijzonder vetstofwisselingsstoornissen

Geen

Ontwikkelaar van de ApoB-app (diagnostisch tool op basis van apoB)

Geen opsteller aanbevelingen over het gebruik van de ApoB-app

Roeters van Lennep

Internist-vasculair geneeskundige

  • Voorzitter werkgroep Dyslipidemie van het IVG (onbetaald)
  • Lid Wetenschappelijke Raad Stichting LEEFH (onbetaald)
  • Deelname aan LOWER-register (register voor patiënten die lomitapide gebruiken)
  • Lezingen op het gebied van (erfelijke) dyslipidemie, ook voor de farmaceutische industrie (financiele vergoeding ten gunste van de afdeling Interne geneeskunde)

Geen actie; Lomitapide wordt niet in de richtlijn besproken en lezingen zijn overschrijdend over de hele richtlijn.

Visseren

  • Internist vasculaire geneeskunde
  • Epidemioloog
  • Hoogleraar Vasculaire Geneeskunde
  • Opleider Vasculaire Geneeskunde
  • voorzitter sectie Vasculaire Geneeskunde, NIV (onbetaald)
  • Lid Concilium Medicinae Internae, NIV (onbetaald)
  • Lid Plenaire Visitatiecommissie, NIV (onbetaald)
  • Lid werkgroep Dyslipidemie, Internistisch Vasculair Genootschap (onbetaald)

Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9 monoklonale antilichamen of PCSK9 siRNA (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS) antisense apoCIII (ISIS).

 

Geen actie

(PCSK9 monoklonale antilichamen: alleen betrokken bij patiënteninclusie; PCSK9 siRNA: nog niet beschikbaar en naar verwachting ook niet binnen twee jaar)

 

Imholz

Internist-vasculair geneeskundige

  • Eigenaar Atlantis Careful (onderzoek naar niet-dyslipidemie gerelateerd onderderwepen)
  • Tot 2014 lid adviesraad lipiden MSD
  • Lezingen
  • Participatie aan wetenschappelijk onderzoek door Vasculair Research Netwerk

Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn

De Sonnaville

Internist-endocrinoloog

Geen

Geen

Geen actie

Jira

Kinderarts

Geen

Geen

Geen actie

Liem

  • Cardioloog
  • Opleider cardiologie
  • Lid werkgroep CVRM-richtlijn
  • Lid werkgroep cijfers Hartstichting
  • Lid concilum NVVC
  • Lid ACS-werkgroep NVVC
  • Participatie aan wetenschappelijk onderzoek via de werkgroep Cardiologie Nederland en door Vasculair Research Netwerk
  • Lezingen en advieswerk

Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn

Tumkaya

  • Huisarts
  • Kaderarts Hart- en vaatziekten

Geen

Geen

Geen actie

Van Laarhoven

  • Manager Team Collectieve Belangenbehartiging
  • Beleidsadviseur
  • Waarnemend directeur

Lid Raad van Toezicht LAREB (bestuurskostenvergoeding conform NVTZ)

 

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, NHG en VIG (voorheen Nefarma) via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Randvoorwaarden bij dyslipidemie'.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten, 2015.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.