Gecombineerde dyslipidemie met VLDL & LDL
Uitgangsvraag
Gecombineerde dyslipidemie met VLDL en LDL
Deelvragen
- Welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen kunnen worden gebruikt voor het bepalen van het risico op hart- en vaatziekten in patiënten met gecombineerde dyslipidemie?
- Welke streefwaarden van welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehandhaafd worden voor het instellen van behandeling bij preventie in patiënten met gecombineerde dyslipidemie?
- Wat is de optimale behandeling van patiënten met gecombineerde dyslipidemie gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?
Aanbeveling
Behandel allereerst de onderliggende oorzaak van secundaire gecombineerde dyslipidemie (zie submodules Diagnostiek).
Behandel gecombineerde dyslipidemie op basis van VLDL en (small, dense) LDL met een statine indien sprake is van een familieanamnese met premature hart- en vaatziekten of diabetes.
Streef bij behandeling van patiënten met gecombineerde dyslipidemie naar concentraties van:
- non-HDL-C <2,6 mmol/l of apoB van <0,8 g/l in zeerhoogrisicopatiënten;
- non-HDL-C <3,3 mmol/l of apoB van <1,0 g/l bij hoogrisicopatiënten;
- non-HDL-C <3,8 mmol/l bij patiënten met licht tot matig verhoogd risico.
De werkgroep prefereert het gebruik van non-HDL-C of apoB boven LDL-C bij behandeling van patiënten met gecombineerde dyslipidemie.
Overwegingen
Bij stellen van de diagnose gecombineerde dyslipidemie op basis van VLDL en (small, dense) LDL is vanwege de grote fenotypische overlap met diabetes en metabool syndroom het uitsluiten en behandelen van secundaire oorzaken belangrijk voor het onderscheid met de primaire gecombineerde dyslipidemie.
Indien sprake is van een primaire gecombineerde dyslipidemie stelt de werkgroep dat er bij aanwezigheid van additionele risicofactoren en/of een sterk positieve familieanamnese voor hart- en vaatziekten bij de patiënt sprake is van een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en is behandeling met een statine geïndiceerd (2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias). De werkgroep stelt dat er onvoldoende argumenten zijn om voor verlaging van het cardiovasculaire risico naast een statine een fibraat te geven.
Er zijn 3 types gecombineerde dyslipidemie te onderscheiden, hieronder in volgorde van oplopend cardiovasculair risico:
- verhoogd triglyceriden met normaal HDL-C en hoog LDL-C;
- verhoogd triglyceriden met laag HDL-C en normaal LDL-C;
- verhoogd triglyceriden met laag HDL-C en hoog LDL-C.
Indien sprake is van een secundaire gecombineerde dyslipidemie is vanwege de grote variatie van het cardiovasculaire risico strikte behandeling van onderliggende oorzaken belangrijk. Hierbij wordt vooral gekeken naar reversibiliteit van de onderliggende oorzaak; leefregels en gezonde voeding als oplossing voor overgewicht en een metabool syndroom bijvoorbeeld.
Bij het persisteren van de dyslipidemie onder (al of niet succesvolle) behandeling van de oorzakelijke factor is onderzoek naar bijkomende risicofactoren van belang. Bij aanwezigheid van een bijdragende risicofactor is behandeling met een statine geïndiceerd en moet zo nodig worden opgehoogd (voor streefdoelen zie later).
De werkgroep onderschrijft de definities van hoog risico en zeer hoog risico zoals beschreven in de 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias en hieronder weergegeven:
Zeer Hoog Risico: Personen met vastgestelde Cardiovasculaire Morbiditeit, DM met complicaties (proteïnurie) of indien bijkomende riscifactoren als roken, hypertensie of dyslipidemie, personen met stadium IV of V CNS of indien SCORE ≥ 10% op cardiovasculaire sterfte.
Hoog Risico: Personen met ernstig verhoogde unieke risicofactoren zoals cholesterol >8 mmol/l (zoals bij FH) of een verhoogde bloeddruk >180/100 mmHg; meeste mensen met DM (mogelijk zijn jonge patiënten met type I uitgesloten), chronische nierschade (CNS) met MDRD tussen 30-59 ml/min, of indien SCORE ≥ 5% en <10% op cardiovasculaire sterfte.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij gecombineerde dyslipidemie is er sprake van verhoogde VLDL en LDL-partikels. Wanneer geen apoB is gemeten, wordt in de literatuur gesproken over gecombineerde dyslipidemie bij hoge triglyceriden + verhoogd LDL-C. Zoals beschreven in de submodules Diagnostiek gaat een gecombineerde dyslipidemie vaak gepaard met laag HDL-C en kleine, dense LDL-partikels (reflecterend in hoog apoB met vaak normaal/laag LDL-C).
De vertaling van de diagnose naar een klinisch relevante behandeling bij vastgestelde gecombineerde dyslipidemie op basis van VLDL en (small, dense) LDL komt in deze module aan de orde. Hierbij is de concentratie van LDL-cholesterol (LDL-c) als risicomarker minder adequaat vanwege het vaak niet beschikbaar zijn van deze concentratie bij gecombineerde dyslipidemieën. Historisch kan het LDL-C niet berekend worden als TG>4,5 mmol/l is, maar recent lijkt dit mogelijk tot TG-concentraties van 8 mmol/l. We zullen conform een advies in een recente Europese richtlijn als marker non-HDL-C en apoB toevoegen (2016 EAS/ECC). Doel van het gebruik van de diagnostische tool zoals beschreven in de richtlijn is dat door middel van de juiste diagnostiek alleen behandeling wordt geïnitieerd bij de patiënt met aangetoond verhoogd cardiovasculair risico (ook indien de LDL-C-concentratie niet beschikbaar is).
Conclusies
Hart- en vaatziekten
|
Zeer laag GRADE |
De bijdrage van gecombineerde dyslipidemie als riscofactor aan het 10-jaarsrisico op hart- en vaatziekten is mogelijk klinisch relevant.
Bronnen (Andersson, 2014) |
Mortaliteit
|
- GRADE |
Vanwege het ontbreken van gegevens was het niet mogelijk een conclusie te formuleren over het tienjaars overlijdensrisico bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie. |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Andersson (2014) onderzocht het risico op hart- en vaatziekten over een lange tijdsperiode onder mannen en vrouwen uit de algemene populatie geassocieerd met verschillende combinaties van nadelige veranderingen in gebruikelijk gemeten lipiden. Mannen en vrouwen uit de Framingham Heart Study Offspring Cohort die geen hart- en vaatziekten hadden op baseline en elke vier tot vijf jaar werden gescreend voor hart- en vaatziekten en gerelateerde risicofactoren kwamen in aanmerking voor inclusie. Gemiddeld waren deelnemers 51 jaar oud (SD 10) en was 56% vrouw. 13 deelnemers werden vanwege het ontbreken van follow-up geëxcludeerd. Bij 64 deelnemers was de triglyceridenconcentratie boven 4,5 mmol/l (400 mg/dl) en van 101 deelnemers waren geen gegevens over covariaten beschikbaar. In totaal werden 3501 deelnemers geïncludeerd. Voor het meten van LDL-C, HDL-C en triglyceriden werden bloedsamples afgenomen. Hoog LDL-C werd als hoger dan 3,38 mmol/l (130 mg/dl) gedefinieerd, hoog triglyceriden als meer dan 1,69 mmol/l (150 mg/dl) en laag HDL-C als lager dan 1,04 mmol/l (40 mg/dl). De benoemde afkappunten voor triglyceriden en HDL-C komen overeen met de Nederlandse praktijk. Drie ervaren onderzoekers maakten gebruik van ziekenhuisdossiers en informatie van niet-betrokken artsen voor het vaststellen van een hart- en vaatziekte.
Op basis van de resultaten van de gemeten lipiden werden de deelnemers in acht groepen onderverdeeld. Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag zijn de volgende groepen overwogen en beschreven: hoog triglyceriden + laag HDL-C + normaal LDL-C, hoog triglyceriden + laag HDL-C + hoog LDL-C en hoog triglyceriden + normaal HDL-C + hoog LDL-C.
Resultaten
Hart- en vaatziekten
10-jaarsrisico
De auteurs hebben de incidentie van hart- en vaatziekten over tien jaar berekend en gecorrigeerd voor aanvangsleeftijd en geslacht. De resultaten zijn in de onderstaande tabel weergegeven. De deelnemers met de beschreven veranderingen in lipidenconcentraties waren gemiddeld tussen 50 en 55 jaar oud (68% was vrouw).
Tabel 1 Overzicht van het aantal hart- en vaatziekten met tienjaarsrisico per groep van lipiden (aangepast uit Andersson, 2014)
|
Lipiden* |
Hart- en vaatziekten, n/N |
Tienjaarsrisico, 95%CI |
|
Hoog triglyceriden + laag HDL-C + normaal LDL-C |
66/203 |
13,2% (8,5-17,9) |
|
Hoog triglyceriden + laag HDL-C + hoog LDL-C |
97/249 |
18,4% (13,5-22,9) |
|
Hoog triglyceriden + normaal HDL-C + hoog LDL-C |
64/225 |
9,2% (5,5-12,5 |
|
Normaal lipidenspectrum |
144/1262 |
5,9% (4,3-7,5) |
*Afwijkende lipidenconcentraties werden gedefinieerd volgens Third Report of the National Cholesterol Program: hoog LDL-C indien >3,35 mmol/l; hoog triglyceriden indien >1,7 mmol/l en laag HDL-C indien <1,0 mmol/l. (Aangepast overgenomen uit Andersson, 2014)
Lifetime risk
Andersson (2014) rapporteerde geen gegevens over het lifetime risk.
Mortaliteit
Andersson (2014) heeft geen resultaten over mortaliteit gepubliceerd.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met drie niveaus verlaagd gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid; vanwege geen eenduidige definitie van gecombineerde dyslipidemie is het niet duidelijk of de geïncludeerde populatie ook voldoet aan de beoogde populatie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Vanwege het ontbreken van gegevens over mortaliteit is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren en het bewijs te graderen.
Zoeken en selecteren
Om de eerste en derde uitgangvraag te kunnen beantwoorden is gebruik gemaakt van de ESC/EAS-richtlijn Management of Dyslipidemias uit 2016.
Om de tweede uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat is het risico op hart- en vaatziekten in patiënten met gecombineerde dyslipidemie?
Patiënten patiënten met gecombineerde dyslipidemie;
Moment diagnose;
Uitkomst hart- en vaatziekten, mortaliteit;
Periode tienjaarsrisico en lifetime risk (alleen bij hart- en vaatziekten).
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte hart- en vaatziekten en mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.
Hart- en vaatziekten: Gebaseerd op de SCORE-tabel uit de CVRM-richtlijn kan men een absoluut 10-jaarsrisico voor hart- en vaatziekten van ten minste 20% als klinisch relevant benoemen. Echter, deze tabel combineert het resultaat van verschillende risicofactoren voor het bepalen van het risico. Een enkele risicofactor, in dit geval gecombineerde dyslipidemie, die een bijdrage van ten minste 5% aan het absoluut 10-jaarsrisico heeft, wordt als een klinisch (patiënt) relevant risico benoemd.
Mortaliteit: Gebaseerd op de SCORE-tabel uit de CVRM-richtlijn kan men een absoluut 10-jaarsrisico voor mortaliteit van ten minste 10% als klinisch relevant benoemen. Echter, deze tabel combineert het resultaat van verschillende risicofactoren voor het bepalen van het risico. Een enkele risicofactor, in dit geval gecombineerde dyslipidemie, die een bijdrage van ten minste 1% aan het absoluut 10-jaarsrisico heeft, wordt als een klinisch (patiënt) relevant risico benoemd.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 86 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: observationele studies van patiënten met gecombineerde dyslipidemie waarbij het tienjaarsrisico of lifetime risico voor hart- en vaatziekten of mortaliteit was berekend. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie negen studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens acht studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.
(Resultaten)
Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- Andersson C, Lyass A, Vasan RS, et al. Long-term risk of cardiovascular events across a spectrum of adverse major plasma lipid combinations in the Framingham Heart Study. Am Heart J. 2014;168(6):878-83.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2014.08.007.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Prognostic factor(s) |
Follow-up
|
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Andersson, 2014 |
Type of study: Cohort study
Setting: Offspring of an existing cohort study
Country: United States of America
Source of funding: Non-commercial |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N=3501
Mean age ± SD: Not stated for the entire cohort
Sex: 44% M / 56% F |
|
Endpoint of follow-up: Median 20.2 years (IQR: 16.4-21.6 years)
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): Not stated
Reasons for incomplete outcome data described? Not stated |
10 year risk, adjusted for age and sex
Lifetime risk Not reported
Not reported
|
|
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?
(yes/no/unclear) |
Was follow-up sufficiently long and complete?
(yes/no/unclear) |
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?
(yes/no/unclear) |
Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?
(yes/no/unclear) |
|
Andersson, 2014 |
Unclear |
Yes |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes, age and sex |
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur, jaar |
Reden |
|
Reviewfilter |
|
|
Jun, 2010 |
Behandeling met fibraten |
|
Steiner, 2009 |
Behandeling met statins of fibraten |
|
Diverse designsfilter |
|
|
Luksiene, 2014 |
Risico op all-cause en hart- en vaatziekten mortaliteit en de associatie met risicofactoren; risico op hart- en vaatziekten wordt niet gerapporteerd |
|
Andersson, 2014 |
Twijfel, Kaplan-Meier curve getoond, maar geen lifetable; Niet alleen patiënten met GD geincludeerd |
|
Cziraky, 2011 |
Betreft patiënten waarvan een lipiden profiel beschikbaar is |
|
Wierzbicki, 2010 |
Populatie: Patiënten die een fibraat met een statine gebruiken |
|
Suadicani, 2010 |
Associatie tussen antihypertensiva en het risico op HVZ conditioneel op de aanwezigheid van dyslipidemia |
|
Fazio, 2009 |
Effect van behandeling |
|
Lozano, 2008 |
Twijfel: onduidelijk wanneer lipidenprofielen waren gemeten; vergelijking tussen verschillende profielen op het risico op hart- en vaatziekten |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 03-04-2018
Laatst geautoriseerd : 03-04-2018
Geplande herbeoordeling :
Deze richtlijn is geautoriseerd is door de in de werkgroep participerende partijen; daarnaast ligt deze richtlijn nog ter autorisatie voor bij de VKGN.
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn CardioVasculair RisicoManagement (CVRM) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Aangezien de richtlijn naar de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 refereert, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten worden of de verwijzingen nog kloppen. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van deze richtlijn is het bevorderen van een optimale diagnostiek en behandeling van patiënten met een (erfelijke) dyslipidemie. Door het optimaliseren van de diagnostiek en behandeling bij een (erfelijke) dyslipidemie wordt het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten en de andere genoemde aandoeningen verkleind.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van internisten, cardiologen en kinderartsen. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te informeren, waaronder (kader)huisartsen, neurologen, vaatchirurgen, laboratoriumspecialisten klinische chemie, klinisch genetici/genetisch consulenten (klinische genetica), verpleegkundig specialisten hart- en vaatziekten en praktijkondersteuners.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te maken hebben.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- Professor dr. J. (Jacqueline) de Graaf, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, voorzitter, NIV
- Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, voorzitter, NIV
- Professor dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
- Dr. B.P.M. (Ben) Imholz, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NIV
- Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, werkzaam in het Tergooi Ziekenhuis te Hilversum, NIV
- Dr. P.E. (Petr) Jira, kinderarts, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, NVK
- Dr. A. (Anho) Liem, cardioloog, werkzaam in het Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam, NVVC
- Dr. T. (Talip) Tumkaya, huisarts, werkzaam in de Huisartsenpraktijk Parkhof te Maassluis, NHG
- H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij de Hart&Vaatgroep te Den Haag, De Hart&Vaatgroep
Meelezers:
- J.M.H. (Annette) Galema-Boers, verpleegkundig specialist, werkzaam bij Erasmus MC te Rotterdam, NVHVV
- Dr. R.P. (Raoul) Kloppenborg, neuroloog, werkzaam bij het UMCU te Utrecht, NVN
- Dr. J.C. (Joep) Defesche, staflid Laboratorium voor Genoom diagnostiek, werkzaam bij het AMC te Amsterdam
- Dr. J. (Peter) van Tintelen, klinisch geneticus, werkzaam bij het AMC te Amsterdam, VKGN
- Dr. S. (Sjana) Kos, klinisch chemicus, werkzaam bij het Maasstadziekenhuis te Rotterdam, NVKC
- Dr. B.H.P. (Bernard) Elsman, chirurg, werkzaam bij het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVH
- Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog en medisch directeur Stichting LEEFH, werkzaam bij Heartlife Klinieken & Stichting LEEFH, StLEEFH
Met ondersteuning van:
- Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- A. (Anouk) Rozeboom, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Ing. L.H.M. (Linda) Niesink-Boerboom, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- S. (Samara) de Jong-Jaber, MSc, beleidsadviseur, Nederlandse Internisten Vereniging
- G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, Nederlandse Internisten Vereniging
- N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
De Graaf |
|
Geen |
Ontwikkelaar van de ApoB-app (diagnostisch tool op basis van apoB) |
Geen opsteller aanbevelingen over het gebruik van de ApoB-app |
|
Roeters van Lennep |
Internist-vasculair geneeskundige |
|
|
Geen actie; Lomitapide wordt niet in de richtlijn besproken en lezingen zijn overschrijdend over de hele richtlijn. |
|
Visseren |
|
|
Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9 monoklonale antilichamen of PCSK9 siRNA (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS) antisense apoCIII (ISIS).
|
Geen actie (PCSK9 monoklonale antilichamen: alleen betrokken bij patiënteninclusie; PCSK9 siRNA: nog niet beschikbaar en naar verwachting ook niet binnen twee jaar)
|
|
Imholz |
Internist-vasculair geneeskundige |
|
|
Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn |
|
De Sonnaville |
Internist-endocrinoloog |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Jira |
Kinderarts |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Liem |
|
|
|
Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn |
|
Tumkaya |
|
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Van Laarhoven |
|
Lid Raad van Toezicht LAREB (bestuurskostenvergoeding conform NVTZ)
|
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, NHG en VIG (voorheen Nefarma) via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Randvoorwaarden bij dyslipidemie'.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html. 2012.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten, 2015.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.
Bijlagen
- Relevant voor patiënten
- Achtergrond en definities
- Toepassen
- Onderzoek