Familiaire Dysbètalipoproteïnemie (FDBL, ook bekend als Type III hyperlipoproteïnemie) wordt gekenmerkt door een hoog risico op (prematuur) perifeer- en coronair vaatlijden (Koopal, 2015). De geschatte prevalentie van FDBL is 1 op 1000 personen, maar een groot deel van de patiënten wordt niet gediagnosticeerd. FDBL wordt veroorzaakt door mutaties in het apolipoproteine E (apoE) gen. ApoE is aanwezig op de fosfolipidenschil van remants. Remnants zijn de restanten van VLDL en chylomicronen na hydrolyse van triglyceriden. ApoE bindt aan de LDL-receptor/apoB/E-receptor in de lever en zorgt op die manier voor de klaring van remnants. Er zijn 3 varianten van apoE (ε2, ε3, ε4). FDBL is een autosomaal recessieve aandoening, gekenmerkt door het ε2ε2 genotype. In zeldzame gevallen wordt FDBL veroorzaakt door autosomaal dominante mutaties (Koopal, 2017). De ε2 variant heeft een zeer lage bindingsaffiniteit voor de LDL-receptor (<2%), waardoor in mensen met het ε2ε2 genotype remnants niet goed worden geklaard. Hierdoor hebben patiënten met FDBL hoge remnant concentraties in zowel nuchtere als postprandiale toestand. Deze remnants zijn klein en bevatten veel cholesterol waardoor ze snel atherosclerose veroorzaken. Ongeveer 15% van de mensen met een ε2ε2 genotype ontwikkelt het klinisch beeld van FDBL. Deze overgang naar FDBL is geassocieerd met factoren die de productie van remnants stimuleren of de klaring van remnants remmen, zoals obesitas, insuline resistentie en hypothyreoïdie (Mahley, 1999).

Beschrijving studies

Welke streefwaarden van welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehanteerd worden bij de behandeling in het kader van preventie van vaatziekten in patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie?

Er zijn geen studies gevonden die de uitgangsvraag van PICO 1 beantwoorden.

Wat is de optimale lipidenverlagende behandeling van patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?

Kawashiri (2011) beschreef een open gerandomiseerde cross-over studie om de effectiviteit van bezafibraat en atorvastatine met elkaar te vergelijken bij patiënten met Familiare Dysbètalipoproteïnemie. Hiervoor werden 14 hyperlipidemische deelnemers geïncludeerd, waarvan zes patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie. Dit betroffen drie mannen en drie postmenopauzale vrouwen. Deelnemers met bepaald medicijngebruik en slecht gereguleerde diabetes/hypertensie patiënten werden niet meegenomen in de studie, zie evidence-tabel. Alle patiënten dienden te stoppen met lipiden-verlagende therapie 4 weken voor aanvang van de studie en ontvingen een dieet bestaande uit vetrestrictie <20%, koolhydraatrestrictie <50% van de totale inname, cholesterolrestrictie <200 mg/dag, verzadigde vetzuren <30% van totale vetzuren en alcoholrestrictie. Ze werden vervolgens ingedeeld in twee groepen: groep 1 werd behandeld met dagelijks 400 mg bezafibraat voor een periode van vier weken en groep 2 werd behandeld met dagelijks 10 mg atorvastatine voor een periode van vier weken. Na deze fase werd de behandeling voor vier weken stopgezet. Daarna switchte elke patiënt naar de behandeling met het andere medicijn voor een periode van vier weken. De primaire uitkomstmaat was de verandering in lipoproteïne componenten, zoals totale cholesterol, LDL-c, HDL-C en triglyceriden.

Blom (2008) beschreef een gerandomiseerde, dubbel geblindeerde cross-over studie om de effectiviteit van twee verschillende doses rosuvastatine (10 mg en 20 mg) en pravastatine (40 mg) met elkaar te vergelijken. Patiënten ouder dan 18 jaar gediagnosticeerd met dysbètalipoproteïnemie dat gebaseerd was op totale cholesterol ≥ 5,2 mmol/l, triglyceride ≥ 2,3 mmol/l en aanwezigheid van het ε2/ε2 genotype of op de aanwezigheid van zeer lage LDL-C/totaaltriglyceridenratio, werden gerandomiseerd in de studie. Voor een overzicht van de exclusiecriteria zie evidence-tabel. Voor aanvang van de eerste fase dienden de deelnemers te stoppen met lipiden-verlagende therapie en gedurende de studie volgden alle deelnemers een speciaal dieet. De studie duurde in totaal 42 weken met vier fasen:

i) voor aanvang van de studie ontvingen de deelnemers een dieet gedurende 6 weken;

ii) cross-over van behandelingsfase: zes verschillende volgordes van inname van rosuvastatine 10 mg, rosuvastatine 20 mg en pravastatine 40 mg, waarbij elke behandeling zes weken duurde gevolgd door een cross-over naar de volgende behandeling;

iii) open-label fase (18 weken): alle deelnemers ontvingen eerst rosuvastatine 20 mg gedurende 6 weken en daarna werd de behandeling stapsgewijs doorgezet met rosuvastatine 10 mg, 20 mg, 40 mg, combinatie rosuvastatine 40 mg + bezafibraten totdat de streefwaarde van non-HDL-C was bereikt;

iv) wash-out fase: geen lipiden verlagende middelen werden genomen, alleen het dieet.

De primaire uitkomstmaat was het gemiddelde percentage verandering van non-HDL-C na zes weken behandeling in fase ii. Secundaire uitkomstmaten waren het percentage verandering vanaf de baseline tijdens de cross-over in fase ii, open-label en wash-out periode in cholesterol, triglyceriden, LDL-c, HDL-C en non-HDL-c.

Civeira (1998) beschreef een dubbel geblindeerde cross-over RCT waarbij de lipiden-verlagende effecten van gemfibrozil en simvastatine bij patiënten met FDB met elkaar werd vergeleken. Tien patiënten met FDB werden geïncludeerd en exclusiecriteria waren: leeftijd >70 jaar, BMI >35 kg/m2, insulineafhankelijke diabetes mellitus, slecht gecontroleerde insuline-onafhankelijke diabetes mellitus, lever- of nierziekte of γ-glutaryl transpeptidase bloedlevel >85 IU/l en hoog thyreoidstimulerend hormoonlevel. De follow-up van de studie was 18 weken, waarbij de patiënten in de eerste zes weken een dieet ontvingen. Hierna werden de patiënten gerandomiseerd in twee verschillende volgordes van behandeling:

i) Simvastatine 20 mg eenmaal per dag + placebo gemfibrozil twee keer per dag gedurende 4 weken, gevolgd door een periode van 4 weken zonder medicatie (alleen dieet). Vervolgens gemfibrozil 600 mg twee keer per dag plus placebo simvastatine eenmaal per dag gedurende 4 weken;

ii) Gemfibrozil 600 mg twee keer per dag + placebo simvastatine 20 mg eenmaal per dag gedurende 4 weken, gevolgd door een periode van 4 weken zonder medicatie (alleen dieet). Vervolgens simvastatine 20 mg twee keer per dag plus placebo gemfibrozil twee keer per dag gedurende 4 weken.

Uitkomstmaten waren verandering in lipiden (totaalcholesterol, HDL-c, LDL-c, triglyceriden) en apoAI, apoB, en apoE.

Feussner (1992) onderzocht het effect van simvastatine (20 of 40 mg) alleen of in combinatie met gemfibrozil in een RCT bij 19 patiënten met type III hyperlipidemie. De patiënten ondergingen diverse fasen gedurende de studie. Als eerste werden alle patiënten (N=19) behandeld met een placebo (wash-out periode) gedurende 4 weken en vervolgens in de tweede fase gerandomiseerd naar behandeling met simvastatine 20 mg of placebo gedurende 8 weken. Hierna kregen alle patiënten dagelijks 20 mg simvastatine gedurende 6 weken.

Na 14 weken werd de dagelijkse dosis simvastatine verhoogd naar 40 mg bij patiënten die nog steeds een verhoogde cholesterolconcentratie (>6,64 mmol/l) hadden (N=13). De overige patiënten (n=6) werden behandeld met simvastatine 20 mg tot het einde van de studie (week 30). Na 22 weken werden de patiënten die met simvastatine 40 mg werden behandeld en nog een hoge cholesterolconcentratie hadden aanvullend behandeld met een combinatie met gemfibrozil (450 mg per dag) en 40 mg dagelijks simvastatine. De lipidenconcentraties werden iedere 4 weken gemeten.

Hoogwerf (1984) publiceerde een gerandomiseerde cross-over studie over het effect van vier verschillende soorten behandelingen van patiënten met type III hyperlipoproteïnemie. In deze studie werden vijf mannen behandeld met clofibraat, twee verschillende doses nicotinezuur en gemfibrozil. Mannen met FDB werden geïncludeerd in een periode over vier jaar en voldeden allen aan het lipidenprofiel (een zogenaamd preβ lipiden fenotype). Drie mannen voldeden aan de aanvullende criteria namelijk VLDL-cholesterol/ totale triglyceride ratio ≥ 0,30 en VLDL-cholesterol/ VLDL-triglyceride ratio ≥ 0,42. Exclusiecriteria werden niet gerapporteerd. Geen enkele patiënt had een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten en 1 patiënt had type 2-diabetes mellitus.

Alle patiënten stopten met hun huidige medicatie/behandeling ten minste twee maanden voor aanvang van de studie. In de baselineperiode werden drie bepalingen van het totale cholesterol, HDL-c, triglyceriden en twee bepalingen van LDL-c, VLDL-C en VLDL-triglyceriden uitgevoerd in een periode van 6 weken. Na de baseline periode werden de patiënten gerandomiseerd in een behandeling gedurende 12 weken met clofibraat (1,0 g tweemaal daags) of nicotinezuur (1,5 g of 1,0 g tweemaal daags) waarbij de deelnemers werden gezien in week 6, 9 en 12. Totale cholesterol, HDL-C en triglyceridenconcentraties werden in het bloed gemeten in week 6, 9 en 12. Na 12 weken werd de eerste behandeling gestopt en werd er gestart met de tweede behandeling. Alle deelnemers starten met 0,5 gram nicotinezuur per dag en dit werd verhoogd tot 3 gram per dag gedurende 3 tot 6 dagen.

Hierna volgenden vier van de vijf deelnemers het originele cross over (niet gerandomiseerd) design van de behandeling van nicotinezuur waarbij ze het alternatieve doseringsschema volgden; van tweemaal daags naar driemaal daags en omgekeerd gedurende 12 weken. Vervolgens volgde een periode van 12 weken waarbij de deelnemers werden behandeld met gemfibrozil 600 mg. Tussen de diverse behandelingen was geen wash-out periode. Tijdens de studie volgden alle deelnemers een dieet met een cholesterolinname 300 mg/dag en P/S-ratio 0,8. De lipidenconcentraties gemeten tijdens baseline en de behandeling waren als uitkomstmaten gedefinieerd en t-test werd als analyse gebruikt.

Resultaten

Hart en vaatziekten

Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde het effect van lipiden-verlagende therapie op hart- en vaatziekten. Alle studies rapporteerden echter wel het effect op lipiden.

Kawashiri (2011) rapporteerde in FDB-patiënten dat bezafibraat een significante daling liet zien in totaalcholesterol (-35,7 %; p=0,02), triglyceride (-63,5%; p=0,02) en non-HDL-C (-43,7%; p=0,01). Atorvastatine liet een significante daling zien in totaalcholesterol (-41,0%; p=0,004), LDL-C (-34,6%; p=0,01), non-HDL-C (-45,7%; p=0,003), maar liet geen verandering in triglyceriden zien. Bezafibraat resulteerde in een hogere stijging in HDL-C vergeleken met atorvastatine (27,5 % versus 1,7% respectievelijk; p = 0,006), terwijl atorvastatine een grotere daling in LDL-C gaf vergeleken met bezafibraat (-34,6% versus 8,5% respectievelijk; p=0,003).

Blom (2008) beschreef dat 30 deelnemers (van de 32) alle fasen van de studie hebben doorlopen.

Er deden 19 (59,4 %) mannen en 13 (40,6%) vrouwen mee aan de studie, met een gemiddelde leeftijd van 54,4 (SD 4,0) jaar. 12 deelnemers hadden een BMI ≥ 30 kg/m2 en 12 deelnemers hadden hypertensie. Na gebruik van rosuvastatine 10 mg 6 weken in fase ii daalde non-HDL-C gemiddeld met 48,2 % (95% BI: - 56,7 tot -45,6). Rosuvastatine 20 mg liet een daling van 56,4 % (95% BI: -61,4 tot -45,5) en pravastatine 40 mg een daling van 35,1 % (95% BI: -41,6 tot -29,6) in non-HDL-C zien.

Totaalcholesterol daalde respectievelijk met 43,3 % (95% BI: -46,9 tot -37,5), 47,6 % (95% BI: -51,6 tot -42,8) en 31,4 % (95% BI: -37,1 tot -25,5) na behandeling met rosuvastatine 10 mg, 20 mg, en pravastatine 40 mg na zes weken in fase ii, respectievelijk.

LDL-C daalde respectievelijk met 54,4 % (95% BI: -59,1 tot -47,3), 57,3 % (95% BI -59,4 tot -52,1 %), 33,8 % (95% BI: -43,0 tot -24,5) na behandeling met rosuvastatine 10 mg, 20 mg, en pravastatine 40 mg, na zes weken in fase ii, respectievelijk.

Rosuvastatine 40 mg + bezafibraat liet een grotere daling zien van non-HDL-C in vergelijking met alleen rosuvastatine 40 mg (72,8 % versus 65,3%, respectievelijk).

Civeira (1999) rapporteerde een verlaging van 56,2 % (p=0,009) in VLDL-C en 50,5 % in triglyceriden (p=0,005) na behandeling met gemfibrozil. Een niet-significante verlaging in LDL-C (-4,0 %) en HDL-C (2,0%) werd geobserveerd na behandeling met gemfibrozil. Simvastatine verlaagde significant VLDL-C (-26,2 %; p=0,035) en LDL-C (-29,7 %; p=0,0001), maar resulteerde niet een significant effect in HDL-C en triglyceriden.

Gemfibrozil verlaagde plasmatriglyceriden 1,24 ± 0,32 mmol/l meer dan simvastatine (p=0,005). Gemfibrozil was ook effectiever dan simvastatine in het verlagen van VLDL-C (24,7± 10,9 mg/dl; p=0,053) en VLDL-triglyceriden (86,3 ± 20,2 mg/dl; p=0,03) en verhoogde HDL-C (5,71 ± 2,37 mg/dl; p =0,04). Simvastatine reduceerde LDL-C (44,3 ± 17,1 mg/dl) en totaalcholesterol (32,5 ± 19,8, p=ns) meer dan gemfibrozil. Uit het artikel is echter onduidelijk of het gaat om een gemiddelde uit de groep die gemfibrozil kregen of een gemiddeld verschil tussen beide groepen.

Feussner (1992) rapporteerde de effecten van simvastatine 20 mg in een dubbelgeblindeerde studie gedurende 8 weken. Er was na 8 weken een significante daling in het totale cholesterol (-40,8 %; p<0,01), VLDL-C (-47,5 %; p<0,05) en LDL-C (-43,1 %; p<0,01) in de behandelgroep (N=10) te zien, maar dit was niet het geval in de placebogroep (N=9) (totale cholesterol -4,5%; VLDL -3,6 %; LDL -7,0%, respectievelijk). Wanneer de concentraties in de behandelgroep werden vergeleken tussen week 8 en week 14 werden er geen significante veranderingen gerapporteerd.

In vergelijking met de baseline verlaagde een dagelijkse dosis van simvastatine 20 mg significant de concentratie van totale cholesterol (-39,3 %; p<0,05) en LDL-C (-36,4 %; p<0,01). In patiënten (N=13) die met een hogere dosis simvastatine (40 mg) werden behandeld, daalde het totale cholesterol 12,8 % (p=ns), VLDL-C 14,4 % (p=ns) en LDL-C 22,3% (p<0,05) meer in aanvulling op de simvastatine 20 mg. Wanneer simvastatine 40 mg werd gecombineerd met gemfibrozil (N=6) gaf dit een niet-significante aanvullende daling in totaalcholesterol van 14,9 %, in VLDL-C van 23,5 % en een stijging in LDL-C van 19,3 %.

Hoogwerf (1984) rapporteerde dat in de gerandomiseerde studie een behandeling met clofibraat een significante daling in totale cholesterol (-23%), triglyceriden (-40%), VLDL-C (-49%) en VLDL-triglyceriden (-46%) liet zien. Tevens werd er een significante daling in totale cholesterol (-29%), triglyceriden (-43%), VLDL-C (-56%) en VLDL-triglyceriden (-48%) gerapporteerd na behandeling met nicotinezuur. LDL-C liet geen significante verandering zien. Een significante stijging in HDL-C (22% en 28 %, respectievelijk) en HDL-C/LDL-C-ratio (31% en 62 %, respectievelijk) werden gerapporteerd na behandeling van clofibraat ten opzichte van nicotinezuur. Er werden geen significante verschillen gerapporteerd tussen clofibraat en nicotinezuur, met uitzondering van de HDL-C/LDL-C-ratio.

In de niet-gerandomiseerde setting werden de data van vier verschillende behandelingen van vier deelnemers bestudeerd. Elke behandeling resulteerde in een significante verandering in alle lipidenconcentraties ten opzichte van de baseline. De HDL-C-concentratie was significant hoger na nicotinezuur driemaal daagse behandeling in vergelijking met clofibraat (p<0,001), gemfibrozil (p<0,001) en nicotinezuur 2xdaags (p<0,005). De andere drie behandelingen waren niet significant verschillend van elkaar. Alle deelnemers rapporteerden opvliegers als bijwerking.

Mortaliteit

Er werden geen studies gevonden die de uitkomstmaat mortaliteit beschreven.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; loss to follow-up werd niet gerapporteerd), indirectheid (effect op lipiden gerapporteerd en geen effect op incidente hart- en vaatziekten gerapporteerd) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit kon niet worden beoordeeld.

Om de eerste uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruik gemaakt van 3 reviews (Blum, 2016; Hopkins, 2014; Marais, 2014) en de ESC 2016 lipiden richtlijn.

Om de tweede uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is het risico op hart- en vaatziekten in patiënten met dysbètalipoproteïnemie?

Patiënten patiënten met dysbètalipoproteïnemie;

Moment diagnose;

Uitkomst hart- en vaatziekten, mortaliteit;

Periode tien-jaar risico en lifetime risico.

Om de derde uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van lipidenverlagende therapie bij patiënten met dysbètalipoproteïnemie?

PICO 1

P patiënten met dysbètalipoproteïnemie;

I lipidenverlagende therapie;

C placebo;

O hart- en vaatziekten, mortaliteit.

PICO 2

P patiënten met dysbètalipoproteïnemie;

I lipidenverlagende therapie;

C diverse typen lipidenverlagende therapie;

O hart- en vaatziekten, mortaliteit.

Relevante uitkomstmaten

Welke streefwaarden van welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehanteerd worden bij de behandeling in het kader van preventie van vaatziekten in patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie?

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten en mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Hart- en vaatziekten: Gebaseerd op de SCORE-tabel uit de CVRM-richtlijn kan men een absoluut 10-jaarsrisico voor hart- en vaatziekten van ten minste 20% als klinisch relevant benoemen. Echter, deze tabel combineert het resultaat van verschillende risicofactoren voor het bepalen van het risico. Een enkele risicofactor, in dit geval dysbètalipoproteïnemie, die een bijdrage van ten minste 5% aan het absoluut 10-jaarsrisico heeft, wordt als een klinisch (patiënt) relevant risico benoemd.

Mortaliteit: Gebaseerd op de SCORE-tabel uit de CVRM-richtlijn kan men een absoluut 10-jaarsrisico voor mortaliteit van ten minste 10% als klinisch relevant benoemen. Echter, deze tabel combineert het resultaat van verschillende risicofactoren voor het bepalen van het risico. Een enkele risicofactor, in dit geval dysbètalipoproteïnemie, die een bijdrage van ten minste 1% aan het absoluut 10-jaarsrisico heeft, wordt als een klinisch (patiënt) relevant risico benoemd.

Wat is de optimale lipidenverlagende behandeling van patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten en mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten, waarbij een absoluut risicoverschil door behandeling na 10 jaar van >2% als klinisch relevant werd beschouwd.

Hart- en vaatziekten: Een absolute risicoreductie door behandeling van 2% werd door de werkgroep als klinisch relevant beschouwd.

Mortaliteit: Een absolute risicoreductie door behandeling van 1% werd door de werkgroep als klinisch relevant beschouwd.

Zoeken en selecteren (Methode)

Welke streefwaarden van welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehanteerd worden bij de behandeling in het kader van preventie van vaatziekten in patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie?

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is met relevante zoektermen gezocht naar observationele studies of systematische reviews van observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: observationele studies van patiënten met dysbètalipoproteïnemie waarbij het risico op hart- en vaatziekten of mortaliteit was berekend. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 0 studies voorgeselecteerd en geen studie definitief geselecteerd.

Wat is de optimale lipidenverlagende behandeling van patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is met relevante zoektermen gezocht naar gerandomiseerde studies of cross-over studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 107 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerde vergelijkende studies die een lipiden verlagende behandeling bij patiënten met dysbètalipoproteïnemie beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 12 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zeven studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vijf studies definitief geselecteerd.

(Resultaten)

Geen onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse voor het beantwoorden van deelvraag 2. Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse voor het beantwoorden van deelvraag 3. Alle geïncludeerde studies vergeleken verschillende type lipiden-verlagende therapieën met elkaar. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.