Gecombineerde dyslipidemie met chylomicronen & VLDL

Laatst beoordeeld: 03-04-2018

Uitgangsvraag

Gecombineerde dyslipidemie op basis van chylomicronen en VLDL-remnants: familiaire dysbètalipoproteïnemie (FBDL).

 

Deelvragen

  1. Welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen kunnen worden gebruikt voor het bepalen van het risico op hart- en vaatziekten in patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie?
  2. Welke streefwaarden van welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehanteerd worden bij de behandeling in het kader van preventie van vaatziekten in patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie?
  3. Wat is de optimale lipidenverlagende behandeling van patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?

Aanbeveling

Geef leefstijladviezen conform de richtlijn Gezond voeding uit 2015 en streef naar een gezond gewicht en adviseer lichamelijke activiteit volgens de Nederlandse Norm Gezond Bewegen.

 

Streef naar een non-HDL-cholesterol <3,3 mmol/l voor patiënten zonder vaatlijden (hoog risico) en non-HDL-cholesterol <2,6 mmol/l voor patiënten met vaatlijden of diabetes (zeer hoog risico).

 

Gebruik niet het LDL-cholesterol als behandeldoel bij familiaire dysbètalipoproteïnemie

 

Behandel, indien het niet behalen van het streefdoel, met een statine en eventueel gecombineerd met een fibraat, voorkeur voor bezafibraat.

 

Geef adequate voorlichting aan patiënt en familie over kans op overerven en risico op hart- en vaatziekten.

Overwegingen

Behandeling en behandeldoelen FDBL

FDBL reageert over het algemeen goed op behandeling en tijdige, adequate behandeling is dan ook belangrijk en zinvol ter preventie van hart- en vaatziekte. De behandeling van FDBL bestaat uit leefstijlaanpassingen in de vorm van een vet- of koolhydraat beperkt dieet in combinatie met (streven naar) een normaalgewicht (Retterstol, 2009). Medicamenteuze therapie bestaat uit statine eventueel aangevuld met fibraat, waarbij bezafibraat de voorkeur heeft vanwege een lage kans op bijwerkingen in combinatie met statine (Guyton, 1999). Alertheid is geboden op een hogere kans op spierklachten en rabdomyolyse bij gecombineerd gebruik van statine en fibraat. Het behandeldoel bij FDBL is non-HDL-C, waarbij het non-HDL-C-doel <3,3 mmol/l is bij patiënten zonder vaatlijden (hoog risico) en <2,6 mmol/l bij patiënten met vaatlijden of diabetes mellitus (zeer hoog risico) (Reiner, 2011). Het wordt afgeraden LDL-C als behandeldoel te gebruiken omdat de Friedewald formule het LDL-C overschat in FDBL (Friedewald, 1972). Tot slot wordt goede voorlichting over de erfelijkheid van FDBL aan familieleden aangeraden.

Inleiding

Familiaire Dysbètalipoproteïnemie (FDBL, ook bekend als Type III hyperlipoproteïnemie) wordt gekenmerkt door een hoog risico op (prematuur) perifeer- en coronair vaatlijden (Koopal, 2015). De geschatte prevalentie van FDBL is 1 op 1000 personen, maar een groot deel van de patiënten wordt niet gediagnosticeerd. FDBL wordt veroorzaakt door mutaties in het apolipoproteine E (apoE) gen. ApoE is aanwezig op de fosfolipidenschil van remants. Remnants zijn de restanten van VLDL en chylomicronen na hydrolyse van triglyceriden. ApoE bindt aan de LDL-receptor/apoB/E-receptor in de lever en zorgt op die manier voor de klaring van remnants. Er zijn 3 varianten van apoE (ε2, ε3, ε4). FDBL is een autosomaal recessieve aandoening, gekenmerkt door het ε2ε2 genotype. In zeldzame gevallen wordt FDBL veroorzaakt door autosomaal dominante mutaties (Koopal, 2017). De ε2 variant heeft een zeer lage bindingsaffiniteit voor de LDL-receptor (<2%), waardoor in mensen met het ε2ε2 genotype remnants niet goed worden geklaard. Hierdoor hebben patiënten met FDBL hoge remnant concentraties in zowel nuchtere als postprandiale toestand. Deze remnants zijn klein en bevatten veel cholesterol waardoor ze snel atherosclerose veroorzaken. Ongeveer 15% van de mensen met een ε2ε2 genotype ontwikkelt het klinisch beeld van FDBL. Deze overgang naar FDBL is geassocieerd met factoren die de productie van remnants stimuleren of de klaring van remnants remmen, zoals obesitas, insuline resistentie en hypothyreoïdie (Mahley, 1999).

Conclusies

Zeer laag

GRADE

Lipiden verlagende middelen verlagen de totaalcholesterol, LDL-c, triglyceriden en non-HDL-C-plasmaconcentraties en verhogen HDL-C bij patiënten met Familiaire Dysbètalipoproteïnemie. Statines verlagen het LDL-C en non-HDL-C meer dan fibraten. Fibraten verhogen het HDL-C meer en verlagen de triglyceriden meer dan statines.

 

Bronnen: (Kawashiri, 2011; Blom 2008; Civeira, 1999; Feussner, 1992; Hoogwerf, 1984)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Welke streefwaarden van welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehanteerd worden bij de behandeling in het kader van preventie van vaatziekten in patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie?

Er zijn geen studies gevonden die de uitgangsvraag van PICO 1 beantwoorden.

 

Wat is de optimale lipidenverlagende behandeling van patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?

Kawashiri (2011) beschreef een open gerandomiseerde cross-over studie om de effectiviteit van bezafibraat en atorvastatine met elkaar te vergelijken bij patiënten met Familiare Dysbètalipoproteïnemie. Hiervoor werden 14 hyperlipidemische deelnemers geïncludeerd, waarvan zes patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie. Dit betroffen drie mannen en drie postmenopauzale vrouwen. Deelnemers met bepaald medicijngebruik en slecht gereguleerde diabetes/hypertensie patiënten werden niet meegenomen in de studie, zie evidence-tabel. Alle patiënten dienden te stoppen met lipiden-verlagende therapie 4 weken voor aanvang van de studie en ontvingen een dieet bestaande uit vetrestrictie <20%, koolhydraatrestrictie <50% van de totale inname, cholesterolrestrictie <200 mg/dag, verzadigde vetzuren <30% van totale vetzuren en alcoholrestrictie. Ze werden vervolgens ingedeeld in twee groepen: groep 1 werd behandeld met dagelijks 400 mg bezafibraat voor een periode van vier weken en groep 2 werd behandeld met dagelijks 10 mg atorvastatine voor een periode van vier weken. Na deze fase werd de behandeling voor vier weken stopgezet. Daarna switchte elke patiënt naar de behandeling met het andere medicijn voor een periode van vier weken. De primaire uitkomstmaat was de verandering in lipoproteïne componenten, zoals totale cholesterol, LDL-c, HDL-C en triglyceriden.

 

Blom (2008) beschreef een gerandomiseerde, dubbel geblindeerde cross-over studie om de effectiviteit van twee verschillende doses rosuvastatine (10 mg en 20 mg) en pravastatine (40 mg) met elkaar te vergelijken. Patiënten ouder dan 18 jaar gediagnosticeerd met dysbètalipoproteïnemie dat gebaseerd was op totale cholesterol ≥ 5,2 mmol/l, triglyceride ≥ 2,3 mmol/l en aanwezigheid van het ε2/ε2 genotype of op de aanwezigheid van zeer lage LDL-C/totaaltriglyceridenratio, werden gerandomiseerd in de studie. Voor een overzicht van de exclusiecriteria zie evidence-tabel. Voor aanvang van de eerste fase dienden de deelnemers te stoppen met lipiden-verlagende therapie en gedurende de studie volgden alle deelnemers een speciaal dieet. De studie duurde in totaal 42 weken met vier fasen:

i) voor aanvang van de studie ontvingen de deelnemers een dieet gedurende 6 weken;

ii) cross-over van behandelingsfase: zes verschillende volgordes van inname van rosuvastatine 10 mg, rosuvastatine 20 mg en pravastatine 40 mg, waarbij elke behandeling zes weken duurde gevolgd door een cross-over naar de volgende behandeling;

iii) open-label fase (18 weken): alle deelnemers ontvingen eerst rosuvastatine 20 mg gedurende 6 weken en daarna werd de behandeling stapsgewijs doorgezet met rosuvastatine 10 mg, 20 mg, 40 mg, combinatie rosuvastatine 40 mg + bezafibraten totdat de streefwaarde van non-HDL-C was bereikt;

iv) wash-out fase: geen lipiden verlagende middelen werden genomen, alleen het dieet.

 

De primaire uitkomstmaat was het gemiddelde percentage verandering van non-HDL-C na zes weken behandeling in fase ii. Secundaire uitkomstmaten waren het percentage verandering vanaf de baseline tijdens de cross-over in fase ii, open-label en wash-out periode in cholesterol, triglyceriden, LDL-c, HDL-C en non-HDL-c.

 

Civeira (1998) beschreef een dubbel geblindeerde cross-over RCT waarbij de lipiden-verlagende effecten van gemfibrozil en simvastatine bij patiënten met FDB met elkaar werd vergeleken. Tien patiënten met FDB werden geïncludeerd en exclusiecriteria waren: leeftijd >70 jaar, BMI >35 kg/m2, insulineafhankelijke diabetes mellitus, slecht gecontroleerde insuline-onafhankelijke diabetes mellitus, lever- of nierziekte of γ-glutaryl transpeptidase bloedlevel >85 IU/l en hoog thyreoidstimulerend hormoonlevel. De follow-up van de studie was 18 weken, waarbij de patiënten in de eerste zes weken een dieet ontvingen. Hierna werden de patiënten gerandomiseerd in twee verschillende volgordes van behandeling:

i) Simvastatine 20 mg eenmaal per dag + placebo gemfibrozil twee keer per dag gedurende 4 weken, gevolgd door een periode van 4 weken zonder medicatie (alleen dieet). Vervolgens gemfibrozil 600 mg twee keer per dag plus placebo simvastatine eenmaal per dag gedurende 4 weken;

ii) Gemfibrozil 600 mg twee keer per dag + placebo simvastatine 20 mg eenmaal per dag gedurende 4 weken, gevolgd door een periode van 4 weken zonder medicatie (alleen dieet). Vervolgens simvastatine 20 mg twee keer per dag plus placebo gemfibrozil twee keer per dag gedurende 4 weken.

 

Uitkomstmaten waren verandering in lipiden (totaalcholesterol, HDL-c, LDL-c, triglyceriden) en apoAI, apoB, en apoE.

 

Feussner (1992) onderzocht het effect van simvastatine (20 of 40 mg) alleen of in combinatie met gemfibrozil in een RCT bij 19 patiënten met type III hyperlipidemie. De patiënten ondergingen diverse fasen gedurende de studie. Als eerste werden alle patiënten (N=19) behandeld met een placebo (wash-out periode) gedurende 4 weken en vervolgens in de tweede fase gerandomiseerd naar behandeling met simvastatine 20 mg of placebo gedurende 8 weken. Hierna kregen alle patiënten dagelijks 20 mg simvastatine gedurende 6 weken.

 

Na 14 weken werd de dagelijkse dosis simvastatine verhoogd naar 40 mg bij patiënten die nog steeds een verhoogde cholesterolconcentratie (>6,64 mmol/l) hadden (N=13). De overige patiënten (n=6) werden behandeld met simvastatine 20 mg tot het einde van de studie (week 30). Na 22 weken werden de patiënten die met simvastatine 40 mg werden behandeld en nog een hoge cholesterolconcentratie hadden aanvullend behandeld met een combinatie met gemfibrozil (450 mg per dag) en 40 mg dagelijks simvastatine. De lipidenconcentraties werden iedere 4 weken gemeten.

 

Hoogwerf (1984) publiceerde een gerandomiseerde cross-over studie over het effect van vier verschillende soorten behandelingen van patiënten met type III hyperlipoproteïnemie. In deze studie werden vijf mannen behandeld met clofibraat, twee verschillende doses nicotinezuur en gemfibrozil. Mannen met FDB werden geïncludeerd in een periode over vier jaar en voldeden allen aan het lipidenprofiel (een zogenaamd preβ lipiden fenotype). Drie mannen voldeden aan de aanvullende criteria namelijk VLDL-cholesterol/ totale triglyceride ratio ≥ 0,30 en VLDL-cholesterol/ VLDL-triglyceride ratio ≥ 0,42. Exclusiecriteria werden niet gerapporteerd. Geen enkele patiënt had een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten en 1 patiënt had type 2-diabetes mellitus.

 

Alle patiënten stopten met hun huidige medicatie/behandeling ten minste twee maanden voor aanvang van de studie. In de baselineperiode werden drie bepalingen van het totale cholesterol, HDL-c, triglyceriden en twee bepalingen van LDL-c, VLDL-C en VLDL-triglyceriden uitgevoerd in een periode van 6 weken. Na de baseline periode werden de patiënten gerandomiseerd in een behandeling gedurende 12 weken met clofibraat (1,0 g tweemaal daags) of nicotinezuur (1,5 g of 1,0 g tweemaal daags) waarbij de deelnemers werden gezien in week 6, 9 en 12. Totale cholesterol, HDL-C en triglyceridenconcentraties werden in het bloed gemeten in week 6, 9 en 12. Na 12 weken werd de eerste behandeling gestopt en werd er gestart met de tweede behandeling. Alle deelnemers starten met 0,5 gram nicotinezuur per dag en dit werd verhoogd tot 3 gram per dag gedurende 3 tot 6 dagen.

 

Hierna volgenden vier van de vijf deelnemers het originele cross over (niet gerandomiseerd) design van de behandeling van nicotinezuur waarbij ze het alternatieve doseringsschema volgden; van tweemaal daags naar driemaal daags en omgekeerd gedurende 12 weken. Vervolgens volgde een periode van 12 weken waarbij de deelnemers werden behandeld met gemfibrozil 600 mg. Tussen de diverse behandelingen was geen wash-out periode. Tijdens de studie volgden alle deelnemers een dieet met een cholesterolinname 300 mg/dag en P/S-ratio 0,8. De lipidenconcentraties gemeten tijdens baseline en de behandeling waren als uitkomstmaten gedefinieerd en t-test werd als analyse gebruikt.

 

Resultaten

Hart en vaatziekten

Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde het effect van lipiden-verlagende therapie op hart- en vaatziekten. Alle studies rapporteerden echter wel het effect op lipiden.

 

Kawashiri (2011) rapporteerde in FDB-patiënten dat bezafibraat een significante daling liet zien in totaalcholesterol (-35,7 %; p=0,02), triglyceride (-63,5%; p=0,02) en non-HDL-C (-43,7%; p=0,01). Atorvastatine liet een significante daling zien in totaalcholesterol (-41,0%; p=0,004), LDL-C (-34,6%; p=0,01), non-HDL-C (-45,7%; p=0,003), maar liet geen verandering in triglyceriden zien. Bezafibraat resulteerde in een hogere stijging in HDL-C vergeleken met atorvastatine (27,5 % versus 1,7% respectievelijk; p = 0,006), terwijl atorvastatine een grotere daling in LDL-C gaf vergeleken met bezafibraat (-34,6% versus 8,5% respectievelijk; p=0,003).

 

Blom (2008) beschreef dat 30 deelnemers (van de 32) alle fasen van de studie hebben doorlopen.

 

Er deden 19 (59,4 %) mannen en 13 (40,6%) vrouwen mee aan de studie, met een gemiddelde leeftijd van 54,4 (SD 4,0) jaar. 12 deelnemers hadden een BMI ≥ 30 kg/m2 en 12 deelnemers hadden hypertensie. Na gebruik van rosuvastatine 10 mg 6 weken in fase ii daalde non-HDL-C gemiddeld met 48,2 % (95% BI: - 56,7 tot -45,6). Rosuvastatine 20 mg liet een daling van 56,4 % (95% BI: -61,4 tot -45,5) en pravastatine 40 mg een daling van 35,1 % (95% BI: -41,6 tot -29,6) in non-HDL-C zien.

 

Totaalcholesterol daalde respectievelijk met 43,3 % (95% BI: -46,9 tot -37,5), 47,6 % (95% BI: -51,6 tot -42,8) en 31,4 % (95% BI: -37,1 tot -25,5) na behandeling met rosuvastatine 10 mg, 20 mg, en pravastatine 40 mg na zes weken in fase ii, respectievelijk.

 

LDL-C daalde respectievelijk met 54,4 % (95% BI: -59,1 tot -47,3), 57,3 % (95% BI -59,4 tot -52,1 %), 33,8 % (95% BI: -43,0 tot -24,5) na behandeling met rosuvastatine 10 mg, 20 mg, en pravastatine 40 mg, na zes weken in fase ii, respectievelijk.

 

Rosuvastatine 40 mg + bezafibraat liet een grotere daling zien van non-HDL-C in vergelijking met alleen rosuvastatine 40 mg (72,8 % versus 65,3%, respectievelijk).

 

Civeira (1999) rapporteerde een verlaging van 56,2 % (p=0,009) in VLDL-C en 50,5 % in triglyceriden (p=0,005) na behandeling met gemfibrozil. Een niet-significante verlaging in LDL-C (-4,0 %) en HDL-C (2,0%) werd geobserveerd na behandeling met gemfibrozil. Simvastatine verlaagde significant VLDL-C (-26,2 %; p=0,035) en LDL-C (-29,7 %; p=0,0001), maar resulteerde niet een significant effect in HDL-C en triglyceriden.

 

Gemfibrozil verlaagde plasmatriglyceriden 1,24 ± 0,32 mmol/l meer dan simvastatine (p=0,005). Gemfibrozil was ook effectiever dan simvastatine in het verlagen van VLDL-C (24,7± 10,9 mg/dl; p=0,053) en VLDL-triglyceriden (86,3 ± 20,2 mg/dl; p=0,03) en verhoogde HDL-C (5,71 ± 2,37 mg/dl; p =0,04). Simvastatine reduceerde LDL-C (44,3 ± 17,1 mg/dl) en totaalcholesterol (32,5 ± 19,8, p=ns) meer dan gemfibrozil. Uit het artikel is echter onduidelijk of het gaat om een gemiddelde uit de groep die gemfibrozil kregen of een gemiddeld verschil tussen beide groepen.

 

Feussner (1992) rapporteerde de effecten van simvastatine 20 mg in een dubbelgeblindeerde studie gedurende 8 weken. Er was na 8 weken een significante daling in het totale cholesterol (-40,8 %; p<0,01), VLDL-C (-47,5 %; p<0,05) en LDL-C (-43,1 %; p<0,01) in de behandelgroep (N=10) te zien, maar dit was niet het geval in de placebogroep (N=9) (totale cholesterol -4,5%; VLDL -3,6 %; LDL -7,0%, respectievelijk). Wanneer de concentraties in de behandelgroep werden vergeleken tussen week 8 en week 14 werden er geen significante veranderingen gerapporteerd.

 

In vergelijking met de baseline verlaagde een dagelijkse dosis van simvastatine 20 mg significant de concentratie van totale cholesterol (-39,3 %; p<0,05) en LDL-C (-36,4 %; p<0,01). In patiënten (N=13) die met een hogere dosis simvastatine (40 mg) werden behandeld, daalde het totale cholesterol 12,8 % (p=ns), VLDL-C 14,4 % (p=ns) en LDL-C 22,3% (p<0,05) meer in aanvulling op de simvastatine 20 mg. Wanneer simvastatine 40 mg werd gecombineerd met gemfibrozil (N=6) gaf dit een niet-significante aanvullende daling in totaalcholesterol van 14,9 %, in VLDL-C van 23,5 % en een stijging in LDL-C van 19,3 %.

 

Hoogwerf (1984) rapporteerde dat in de gerandomiseerde studie een behandeling met clofibraat een significante daling in totale cholesterol (-23%), triglyceriden (-40%), VLDL-C (-49%) en VLDL-triglyceriden (-46%) liet zien. Tevens werd er een significante daling in totale cholesterol (-29%), triglyceriden (-43%), VLDL-C (-56%) en VLDL-triglyceriden (-48%) gerapporteerd na behandeling met nicotinezuur. LDL-C liet geen significante verandering zien. Een significante stijging in HDL-C (22% en 28 %, respectievelijk) en HDL-C/LDL-C-ratio (31% en 62 %, respectievelijk) werden gerapporteerd na behandeling van clofibraat ten opzichte van nicotinezuur. Er werden geen significante verschillen gerapporteerd tussen clofibraat en nicotinezuur, met uitzondering van de HDL-C/LDL-C-ratio.

 

In de niet-gerandomiseerde setting werden de data van vier verschillende behandelingen van vier deelnemers bestudeerd. Elke behandeling resulteerde in een significante verandering in alle lipidenconcentraties ten opzichte van de baseline. De HDL-C-concentratie was significant hoger na nicotinezuur driemaal daagse behandeling in vergelijking met clofibraat (p<0,001), gemfibrozil (p<0,001) en nicotinezuur 2xdaags (p<0,005). De andere drie behandelingen waren niet significant verschillend van elkaar. Alle deelnemers rapporteerden opvliegers als bijwerking.

 

Mortaliteit

Er werden geen studies gevonden die de uitkomstmaat mortaliteit beschreven.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; loss to follow-up werd niet gerapporteerd), indirectheid (effect op lipiden gerapporteerd en geen effect op incidente hart- en vaatziekten gerapporteerd) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit kon niet worden beoordeeld.

Zoeken en selecteren

Om de eerste uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruik gemaakt van 3 reviews (Blum, 2016; Hopkins, 2014; Marais, 2014) en de ESC 2016 lipiden richtlijn.

 

Om de tweede uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is het risico op hart- en vaatziekten in patiënten met dysbètalipoproteïnemie?

 

Patiënten patiënten met dysbètalipoproteïnemie;

Moment diagnose;

Uitkomst hart- en vaatziekten, mortaliteit;

Periode tien-jaar risico en lifetime risico.

 

Om de derde uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van lipidenverlagende therapie bij patiënten met dysbètalipoproteïnemie?

 

PICO 1

P patiënten met dysbètalipoproteïnemie;

I lipidenverlagende therapie;

C placebo;

O hart- en vaatziekten, mortaliteit.

 

PICO 2

P patiënten met dysbètalipoproteïnemie;

I lipidenverlagende therapie;

C diverse typen lipidenverlagende therapie;

O hart- en vaatziekten, mortaliteit.

 

Relevante uitkomstmaten

Welke streefwaarden van welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehanteerd worden bij de behandeling in het kader van preventie van vaatziekten in patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie?

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten en mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

Hart- en vaatziekten: Gebaseerd op de SCORE-tabel uit de CVRM-richtlijn kan men een absoluut 10-jaarsrisico voor hart- en vaatziekten van ten minste 20% als klinisch relevant benoemen. Echter, deze tabel combineert het resultaat van verschillende risicofactoren voor het bepalen van het risico. Een enkele risicofactor, in dit geval dysbètalipoproteïnemie, die een bijdrage van ten minste 5% aan het absoluut 10-jaarsrisico heeft, wordt als een klinisch (patiënt) relevant risico benoemd.

Mortaliteit: Gebaseerd op de SCORE-tabel uit de CVRM-richtlijn kan men een absoluut 10-jaarsrisico voor mortaliteit van ten minste 10% als klinisch relevant benoemen. Echter, deze tabel combineert het resultaat van verschillende risicofactoren voor het bepalen van het risico. Een enkele risicofactor, in dit geval dysbètalipoproteïnemie, die een bijdrage van ten minste 1% aan het absoluut 10-jaarsrisico heeft, wordt als een klinisch (patiënt) relevant risico benoemd.

 

Wat is de optimale lipidenverlagende behandeling van patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten en mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten, waarbij een absoluut risicoverschil door behandeling na 10 jaar van >2% als klinisch relevant werd beschouwd.

 

Hart- en vaatziekten: Een absolute risicoreductie door behandeling van 2% werd door de werkgroep als klinisch relevant beschouwd.

Mortaliteit: Een absolute risicoreductie door behandeling van 1% werd door de werkgroep als klinisch relevant beschouwd.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

Welke streefwaarden van welke lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehanteerd worden bij de behandeling in het kader van preventie van vaatziekten in patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie?

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is met relevante zoektermen gezocht naar observationele studies of systematische reviews van observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: observationele studies van patiënten met dysbètalipoproteïnemie waarbij het risico op hart- en vaatziekten of mortaliteit was berekend. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 0 studies voorgeselecteerd en geen studie definitief geselecteerd.

 

Wat is de optimale lipidenverlagende behandeling van patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is met relevante zoektermen gezocht naar gerandomiseerde studies of cross-over studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 107 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerde vergelijkende studies die een lipiden verlagende behandeling bij patiënten met dysbètalipoproteïnemie beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 12 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zeven studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vijf studies definitief geselecteerd.

 

(Resultaten)

Geen onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse voor het beantwoorden van deelvraag 2. Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse voor het beantwoorden van deelvraag 3. Alle geïncludeerde studies vergeleken verschillende type lipiden-verlagende therapieën met elkaar. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Blom DJ, Marais AD, Retterstol K, et al. Rosuvastatin reduces non-high-density lipoprotein cholesterol and lipoprotein remnants in patients with dysbetalipoproteinemia (Fredrickson type III hyperlipoproteinemia). Journal of Clinical Lipidology. 2008;2(6):418-25.
  2. Blom DJ, O'Neill FH, Marais AD. Screening for dysbetalipoproteinemia by plasma cholesterol and apolipoprotein B concentrations. Clin Chem. 2005;51(5):904-7.
  3. Blum CB. Type III Hyperlipoproteinemia: Still Worth Considering? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(2):119-124. doi: 10.1016/j.pcad.2016.07.007.
  4. Civeira F, Cenarro A, Ferrando J, et al. Comparison of the hypolipidemic effect of gemfibrozil versus simvastatin in patients with type III hyperlipoproteinemia. American Heart Journal. 1999;138(1 Pt 1):156-62.
  5. de Graaf J, Couture P, Sniderman A. A diagnostic algorithm for the atherogenic apolipoprotein B dyslipoproteinemias. Nature clinical practice. Endocrinology & metabolism. 2008;4(11):608-18.
  6. Feussner G, Eichinger M, Ziegler R. The influence of simvastatin alone or in combination with gemfibrozil on plasma lipids and lipoproteins in patients with type III hyperlipoproteinemia. Clinical Investigator. 1992;70(11):1027-35.
  7. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18(6):499-502.
  8. Guyton JR. Treatment of type III hyperlipoproteinemia. Am Heart J. 1999;138(1Pt1):17-8.
  9. Hoogwerf BJ, Bantle JP, Kuba K, et al. Treatment of type III hyperlipoproteinemia with four different treatment regimens. Atherosclerosis. 1984;51(2-3):251-9.
  10. Hopkins PN, Brinton EA, Nanjee MN. Hyperlipoproteinemia type 3: the forgotten phenotype. Curr Atheroscler Rep. 2014;16(9):440. doi: 10.1007/s11883-014-0440-2.
  11. Kawashiri MA, Kobayashi J, Nohara A, et al. Impact of bezafibrate and atorvastatin on lipoprotein subclass in patients with type III hyperlipoproteinemia: result from a crossover study. Clinica Chimica Acta. 2011;412(11-12):1068-75.
  12. Koopal C, Marais AD, Westerink J, et al. Autosomal dominant Familial Dysbetalipoproteinemia: a pathophysiological framework and practical approach to diagnosis and therapy. J Clin Lipid. 2017.
  13. Koopal C, Retterstol K, Sjouke B, et al. Vascular risk factors, vascular disease, lipids and lipid targets in patients with familial dysbetalipoproteinemia: A European cross-sectional study. Atherosclerosis. 2015;240(1): 90-97.
  14. Mahley RW, Huang Y, Rall SC Jr. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia). Questions, quandaries, and paradoxes. J Lipid Res. 1999;40(11):1933-49.
  15. Marais AD, Solomon GA, Blom DJ. Dysbetalipoproteinaemia: a mixed hyperlipidaemia of remnant lipoproteins due to mutations in apolipoprotein E. Crit Rev Clin Lab Sci. 2014;51(1):46-62. doi: 10.3109/10408363.2013.870526.
  16. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.
  17. Retterstol K, Hennig CB, Iversen PO. Improved plasma lipids and body weight in overweight/obese patients with type III hyperlipoproteinemia after 4 weeks on a low glycemic diet. Clin Nutr. 2009;28(2):213-5.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Kawashiri, 2011

Type of study:

Randomized crossover study

 

Setting:

Outpatients, onecenter

 

Country:

Japan

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

-hyperlipedemic patients with apoE isoform 2/2 and specific characteristics in VLDL fraction: broad-beat band on agarose electrophoresis and increased ratio of VLDL cholesterol to total serum triglycerides >0.25 and apoE: apoC-III ratio: 0.7

 

Exclusion criteria:

-subjects treated with following medications: hypolipidemic drugs other than bezafibrate or atorvastatin, pioglitazone, metoformin, insulin injection, hormone replacement therapy for menopausal disorders, any psychotropic medicines, any anti-obesity medications, any immunomodulatory medications

-poorly controlled diabetic patients and poorly controlled hypertensive patients

 

N total at baseline:

ApoE2/2: N=6

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

59.8 ± 7.2

 

Sex:

3 M/ 3 F

 

Body Mass Index (kg/m2):

25.3 ± 2.2

 

Riskfactors

-Hypertension N (%): 4 (67)

-Diabetes mellitus N (%): 0 (0)

-Current smoking: N (%): 1 (17)

 

Cardiovascular complications

-Coronary artery disease N (%): 3 (50)

-Cerebrovascular disease N(%): 0 (0)

-Peripheral artery disease N (%): 3 (50)

 

Groups comparable at baseline?

Yes

All patient were asked to discontinue any liped-lowering thrapy 4 weeks before entry study and all patients were placed on diet therapy.

 

Study subjects were divided into two groups:

 

- Fase I:

Group I: 400 mg daily dose bezafibrate (Apo E2/2 N=3)

Group II: 10 mg daily atorvastatin (Apo E2/2 N=3)

-Fase II:

Bezafibrate and atorvastatin discontinued for 4 weeks

Fase III:

Each patient switched to the other drug

 

 

 

-

 

Length of follow-up:

- Fase I: 4 weeks

- Fase II: 4 weeks

- Fase III: 4 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

Bezafibrate significantly decreased concentration of triglyceride (-49.2 %) and significantly increased HDL cholesterol (+28.5 %). Change in LDL cholesterol was non-significant (8.5 %)

 

Atorvastatin significantly decreased LDL cholesterol (-34.0 %) but did not changed HDL cholesterol. Triglyceride was significantly decreased after use of atorvastatin (-27.6%)

Conclusion

Bezafibrate and atorvastatin improve dyslipidaemia in different ways.

 

Limitations

Small number of patients

Short exposure to each drug

Blom, 2008

Type of study:

Randomized crossover study

 

Setting:

Outpatients, onecenter

 

Country:

USA

 

Source of funding:

Pharmaceutical industry

Inclusion criteria:

Patients aged ≥ 18 yrs diagnosed with dysbetalipoproteinemia

 

Exclusion criteria:

-fasting triglyceride>1000 mg/dl at any time during dietary lead-in period;

-history of pancreatitis while receiving treatment for dysbetalipoproteinemia;

-continued use of cholesterol-lowering drugs or lipid-lowering dietary supplements or food additives

-uncontrolled hypertension;

-pregnancy;

-history of statin-induced myopathy or serious hypersensitivity to statins;

-abnormal hepatic or renal function,

-serum creatinine kinase ≥ 3 * upper limit of normal

-uncontrolled diabetes or glycosylated haemoglobin>9%

-history of diabetic ketoacidosis within 5 yrs prior to study entry

 

N total at baseline:

N=32

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

54.4 ± 4.0

 

Sex:

59.4 % M/ 40.6 %

 

Body Mass Index (kg/m2):

29.4 ± 4.0

 

Riskfactors

-Hypertension N (%): 12 (37.5)

-Diabetes mellitus N (%): 0 (0)

-Current smoking: N (%): 6 (18.8)

 

Cardiovascular complications

-Coronary artery disease N (%): 3 (50)

-Cerebrovascular disease N(%): 0 (0)

-Peripheral artery disease N (%): 3 (50)

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Patients were asked to discontinue all lipid-lowering therapy

 

-6 weeks lead-in phase for dietary stabilization

-18 week three-way randomized crossover study of which each treatment was administrated for 6 weeks:

Rosuvastatin 10 mg (RSV10)/20 mg (RSV20), pravastatin 40 mg (PRA40) (six different sequences)

-open-label treatment phase

-6-week washout phase

 

-

 

Length of follow-up:

42 weeks:

-Randomized crossover phase: 0 – 18 weeks

-Open label phase: weeks 19 – 24; weeks 25 – 30; weeks 30 – 36

-Washout phase 37 – 42 weeks

 

Loss-to-follow-up:

N=2, reasons not reported

Incomplete outcome data:

Not reported

 

Primary outcome

Median % change non-HDL-C after 6 weeks of treatment in randomized crossover phase

RSV10: -48.2 (95 % CI -56.7; -45.6)

RSV20: -56.4 (95 % CI -61.4; -48.5)

PRA40: -31.1 (95 % CI -41.6; -29.6)

 

 

Secondary outcome

Median % change from baseline, during crossover, open-label and final washout

LDL-c:

RSV10: -54.4 (95% CI 59.1; -47.3)

RSv20: -57.3 (95 % CI -59.4; -52.1)

PRA40: -33.8 (95 % CI -43.0; - 24.5)

HDL-c:

RSV10: 10.2 (95% CI 1.9; 12.3)

RSv20: 11.2 (95 % CI 8.3; 20.5)

PRA40: 5.6 (95 % CI -2.8; 9.8)

 

Conclusion

Rosuvastatin 10 mg and 20 mg is effective in patients with dysbetalipoproteinemia.

 

 

 

Civeira, 1998

Type of study:

Randomized crossover study

 

Setting:

Outpatients, onecenter

 

Country:

Spain

 

Source of funding:

Pharmaceutical industry

Inclusion criteria:

Patients with type III hyperlipoproteinemia defined according to following criteria: presence of mixed hyperlipidemia with β-VLDL after lipoprotein separation on cellulose acetate; VLDL- cholesterol/VLDL triglycerides and VLDL cholesterol/total triglycerides ratios >0,42 and >0,30; and elevated concentration of apolipoprotein E.

 

Exclusion criteria:

-Age >70 yrs;

-BMI >35 kg/m2;

-insulin-independent diabetes mellitus or poorly-controlled non-insulin dependent diabetes mellitus;

-hepatic or renal disease or γ-glutaryl transpeptidase blood levels >85 IU/L

-high thyroid-stimulating hormone levels

 

N total at baseline:

N=10

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Each patient was studied for 18 weeks, as first step they followed a low cholesterol diet for 6 weeks. After this washout period the patients were randomly assigned to two different sequences:

-Sequence 1: simvastatine 20 mg once per day plus placebo of gemfibrozil twice per day for 4 weeks – diet without medication 4 weeks– gemfibrozil 600 mg twice a day plus placebo of simvastatine once a day for 4 weeks

-Sequence 2:

gemfibrozil 600 mg twice per day plus placebo of simvastatin once per day – diet without medication for 4 weeks – simvastatine 20 mg once per day plus placebo gemfibrozil twice per day for 4 weeks

 

 

 

-

Length of follow-up:

18 weeks:

-washout: Diet

-Sequence 1: simvastatine 4 weeks – diet 4 weeks – gemfibrozil 4 weeks

-Sequence 2: gemfibrozil 4 weeks – diet 4 weeks – simvastatine 4 weeks

 

Loss-to-follow-up:

N=1

 

Reasons incomplete outcome data:

Influenza

Total cholesterol change (%)

Simvastatin: - 77 (-26.4)

Gemfibrozil: -52 (-17.2)

 

LDL cholesterol change (%)

Simvastatin: - 52 (-29.7)

Gemfibrozil: -4.0 (-2.31)

 

HDL cholesterol change (%)

Simvastatin: - 2.5 (-6.02)

Gemfibrozil: 2.0 (4.69)

 

Conclusion

Gemfibrozil and simvastatin are effective in reducing lipid levels in patients with type III hyperlipoproteinemia.

 

Comments

Very low N

9 0f 10 were not homozygous for E2 allele.

 

 

 

 

Feussner, 1992

Type of study:

(Partly) Randomized controlled study

 

Setting:

Outpatients, onecenter

 

Country:

Germany

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

well defined type III hyperlipidaemia of which the diagnosis was based on increased plasma concentrations of cholesterol and triglycerides and characteristics of VLDL fraction.

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline: N=19

Simvastatin 20 mg: N=19

Simvastatin 40 mg: N=14

Simvastatin + gemfibrozil: N=6

 

Sex:
N=13 M/ N=6 F

 

Other characteristics

Mean ± SD:

Plasma cholesterol: 13.23 ± 8.05

LDL: 3.52 ± 0.89

HDL: 0.73 ± 0.30

 

Groups comparable at baseline?

Unclear

 

 

In step 1 all patients were treated with placebo for 4 weeks (wash-out period).

 

In step 2 all patients in a double blind fashion were treated with simvastatin 20 mg or placebo for 8 weeks.

 

In step 3 all patients were treated with simvastatin 20 mg for 6 weeks.

 

In step 4 after week 14 of the study the daily dose of simvastatin was increased to 40 mg per day in patients who remained hyperchosterolemic with the 20 mg dose. The other patients were still treated with 20 mg till the end of the study.

 

Thereafter, patients who remained hyperlipidemic on monotherapy at week 22 an combination drug therapy (simvastatin 40 mg per day in combination with gemfibrozil(450 mg)) was given.

 

The patients visits the clinic every 4 weeks and blood samples were taken. All patients followed a low-fat, low-cholesterol diet during the study.

Placebo

 

Length of follow-up:

30 weeks

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Reasons incomplete outcome data:

Not applicable

Change in cholesterol:

Simvastatin 20 mg: -39.3 %; p<0.05

Simvastatin 40 mg: -12.8; p=ns

Simvastatin+gemfibrozil: -14.9 %; p= ns

 

Change in LDL:

Simvastatin 20 mg: -36.4 %; p<0.01

Simvastatin 40 mg: -22.3 %; p<0.05

Simvastatin+gemfibrozil: 19.3 %; p=ns

 

Change in HDL:

Simvastatin 20 mg: 18.1 %; p=ns

Simvastatin 40 mg: 29.2 %; p=ns

Simvastatin+gemfibrozil: -7.7 %; p=ns

 

 

Conclusion

Simvastatin is effective in patients with type III hypolipoproteinaemia

 

Comments

N=5 patients were taking drugs known to effect lipid metabolism

 

 

 

 

Hoogwerf, 1984

Type of study:

Randomized crossover study

 

Setting:

Outpatients, onecenter

 

Country:

USA

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

Men with type III HLP showing criteria of ‘floating beta’ by at least 2 of 3 electrophoretic methods

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline:

N=5

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

 

All subjects discontinued drug treatment for at least 2 months before the baselineperiod.

 

Baselineperiod: determination of total cholesterol, HDL cholesterol, total glycerides, LDL cholesterol, VLDL cholesterol and VLDL triglycerides over period of 6 weeks

 

Randomization in treatment of clofibrate or NA for period of 12 weeks and then crossover for period 12 weeks
Following crossover design the option was given of treatment NA with an alternate dosing schedule for 12 weeks

 

Samples of all lipid values were given.

 

 

Length of follow-up:

Total: 42 weeks

 

Loss-to-follow-up:

N=1

 

Reasons incomplete outcome data:

Not reported

Clofibrate and NA resulted in a significant reduction from baseline of total cholesterol (23 and 28%), VLDL cholesterol (49% and 56%), total triglyceriden (40% and 43%) and VLDL triglycerides (46 and 48%) in the randomized setting. An increase in HDL (22 and 28%) and HDL/LDL ratio (31 and 62%) were reported.

 

In the non-randomized setting, all treatments reported an significant change in total cholesterol, HDL cholesterol and total glycerides compared to baseline. The paired t-test showed a significantly better HDL cholesterol value after NA given 3 times daily compared to clofibrate (P<0.001), gemfibrozil (P<0.001) and NA given twice a day (P<0.005).

Conclusion

All 4 treatment regimens are effective in reducing lipid levels.

 

 

 

 

 

 

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Kawashiri 2011

Open randomized design; envelope method

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unclear

Unlikely

Likely

Unclear

Blom 2008

Not reported (double blind randomized cross over design, randomly assigned to treatment)

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unclear

Unlikely

Likely

Unclear

Civeira, 1998

Not reported (placebo-cross-over design, randomly assigned to treatment

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Likely

Unclear

Feussner 1992

Not reported

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Likely

Unclear

Hoogwerf 1984

Not reported

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Likely

Unclear

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Retterstol, 2009

Beantwoordt niet de uitgangsvraag

Ishigami, 2003

Zeer kleine N en case serie

Van Dam, 2002

Case serie

De Beer, 2002

Beantwoordt niet de uitgangsvraag

Stuyt, 1985

Geen vergelijkende studie

Rossner, 1981

Beantwoordt niet de uitgangsvraag

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Deze richtlijn is geautoriseerd is door de in de werkgroep participerende partijen; daarnaast ligt deze richtlijn nog ter autorisatie voor bij de VKGN.

 

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn CardioVasculair RisicoManagement (CVRM) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Aangezien de richtlijn naar de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 refereert, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten worden of de verwijzingen nog kloppen. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het bevorderen van een optimale diagnostiek en behandeling van patiënten met een (erfelijke) dyslipidemie. Door het optimaliseren van de diagnostiek en behandeling bij een (erfelijke) dyslipidemie wordt het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten en de andere genoemde aandoeningen verkleind.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van internisten, cardiologen en kinderartsen. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te informeren, waaronder (kader)huisartsen, neurologen, vaatchirurgen, laboratoriumspecialisten klinische chemie, klinisch genetici/genetisch consulenten (klinische genetica), verpleegkundig specialisten hart- en vaatziekten en praktijkondersteuners.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Professor dr. J. (Jacqueline) de Graaf, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, voorzitter, NIV
  • Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, voorzitter, NIV
  • Professor dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
  • Dr. B.P.M. (Ben) Imholz, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NIV
  • Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, werkzaam in het Tergooi Ziekenhuis te Hilversum, NIV
  • Dr. P.E. (Petr) Jira, kinderarts, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, NVK
  • Dr. A. (Anho) Liem, cardioloog, werkzaam in het Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam, NVVC
  • Dr. T. (Talip) Tumkaya, huisarts, werkzaam in de Huisartsenpraktijk Parkhof te Maassluis, NHG
  • H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij de Hart&Vaatgroep te Den Haag, De Hart&Vaatgroep

 

Meelezers:

  • J.M.H. (Annette) Galema-Boers, verpleegkundig specialist, werkzaam bij Erasmus MC te Rotterdam, NVHVV
  • Dr. R.P. (Raoul) Kloppenborg, neuroloog, werkzaam bij het UMCU te Utrecht, NVN
  • Dr. J.C. (Joep) Defesche, staflid Laboratorium voor Genoom diagnostiek, werkzaam bij het AMC te Amsterdam
  • Dr. J. (Peter) van Tintelen, klinisch geneticus, werkzaam bij het AMC te Amsterdam, VKGN
  • Dr. S. (Sjana) Kos, klinisch chemicus, werkzaam bij het Maasstadziekenhuis te Rotterdam, NVKC
  • Dr. B.H.P. (Bernard) Elsman, chirurg, werkzaam bij het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVH
  • Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog en medisch directeur Stichting LEEFH, werkzaam bij Heartlife Klinieken & Stichting LEEFH, StLEEFH

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • A. (Anouk) Rozeboom, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ing. L.H.M. (Linda) Niesink-Boerboom, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S. (Samara) de Jong-Jaber, MSc, beleidsadviseur, Nederlandse Internisten Vereniging
  • G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, Nederlandse Internisten Vereniging
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

De Graaf

  • Internist vasculair geneeskundige
  • Opleider
  • Hoogleraar Interne Geneeskunde in het bijzonder vetstofwisselingsstoornissen

Geen

Ontwikkelaar van de ApoB-app (diagnostisch tool op basis van apoB)

Geen opsteller aanbevelingen over het gebruik van de ApoB-app

Roeters van Lennep

Internist-vasculair geneeskundige

  • Voorzitter werkgroep Dyslipidemie van het IVG (onbetaald)
  • Lid Wetenschappelijke Raad Stichting LEEFH (onbetaald)
  • Deelname aan LOWER-register (register voor patiënten die lomitapide gebruiken)
  • Lezingen op het gebied van (erfelijke) dyslipidemie, ook voor de farmaceutische industrie (financiele vergoeding ten gunste van de afdeling Interne geneeskunde)

Geen actie; Lomitapide wordt niet in de richtlijn besproken en lezingen zijn overschrijdend over de hele richtlijn.

Visseren

  • Internist vasculaire geneeskunde
  • Epidemioloog
  • Hoogleraar Vasculaire Geneeskunde
  • Opleider Vasculaire Geneeskunde
  • voorzitter sectie Vasculaire Geneeskunde, NIV (onbetaald)
  • Lid Concilium Medicinae Internae, NIV (onbetaald)
  • Lid Plenaire Visitatiecommissie, NIV (onbetaald)
  • Lid werkgroep Dyslipidemie, Internistisch Vasculair Genootschap (onbetaald)

Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9 monoklonale antilichamen of PCSK9 siRNA (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS) antisense apoCIII (ISIS).

 

Geen actie

(PCSK9 monoklonale antilichamen: alleen betrokken bij patiënteninclusie; PCSK9 siRNA: nog niet beschikbaar en naar verwachting ook niet binnen twee jaar)

 

Imholz

Internist-vasculair geneeskundige

  • Eigenaar Atlantis Careful (onderzoek naar niet-dyslipidemie gerelateerd onderderwepen)
  • Tot 2014 lid adviesraad lipiden MSD
  • Lezingen
  • Participatie aan wetenschappelijk onderzoek door Vasculair Research Netwerk

Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn

De Sonnaville

Internist-endocrinoloog

Geen

Geen

Geen actie

Jira

Kinderarts

Geen

Geen

Geen actie

Liem

  • Cardioloog
  • Opleider cardiologie
  • Lid werkgroep CVRM-richtlijn
  • Lid werkgroep cijfers Hartstichting
  • Lid concilum NVVC
  • Lid ACS-werkgroep NVVC
  • Participatie aan wetenschappelijk onderzoek via de werkgroep Cardiologie Nederland en door Vasculair Research Netwerk
  • Lezingen en advieswerk

Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn

Tumkaya

  • Huisarts
  • Kaderarts Hart- en vaatziekten

Geen

Geen

Geen actie

Van Laarhoven

  • Manager Team Collectieve Belangenbehartiging
  • Beleidsadviseur
  • Waarnemend directeur

Lid Raad van Toezicht LAREB (bestuurskostenvergoeding conform NVTZ)

 

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, NHG en VIG (voorheen Nefarma) via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Randvoorwaarden bij dyslipidemie'.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten, 2015.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.