Behandeling patiënten met verhoogd Lp(a)

Laatst beoordeeld: 03-04-2018

Uitgangsvraag

Behandeling patiënten met verhoogd Lp(a).

 

Deelvragen

  1. Welke streefwaarden van lipiden en/of (apo)lipoproteïnen moet gehandhaafd worden voor het instellen van behandeling bij primaire en secundaire preventie in patiënten met verhoogd Lp(a)?
  2. Wat is de optimale behandeling van patiënten met verhoogd Lp(a) gelet op hun risico op hart- en vaatziekten?

Aanbeveling

Overweeg Lp(a) plasma concentratie te meten bij patiënten met onverklaarde premature hart- en vaatziekte of in de familie.

 

Overweeg Lp(a) plasma concentratie, indien beschikbaar, mee te wegen bij de behandeling van patiënten met:

  • onverklaarde premature hart- en vaatziekte;
  • FH;
  • een positieve familieanamnese voor hart- en vaatziekte dan wel voor verhoogd Lp(a);
  • recidiverende uitingen van hart- en vaatziekte ondanks optimale lipiden behandeling.

Overwegingen

Ofschoon het lastig blijft exact het tienjaarsrisico of lifetime risico op hart- en vaatziekten te formuleren, gaat men er ook in de ESC-richtlijnen van 2016 vanuit dat een hoge concentratie Lp(a) geassocieerd is met een verhoogd risico op hart- en vaatziekte. Het risico wordt verhoogd geacht bij een Lp(a) spiegel boven de 80ste percentiel (50 mg/dl) (Nordestgaard, 2010). Vooralsnog zijn normaalwaarden slechts beschikbaar van het Kaukasische ras. Het risico is verhoogd temeer daar er ook aanwijzingen zijn dat Lp(a) een causale rol speelt op grond van Mendelian randomization studies (Nordestgaard, 2010; Kamstrup, 2014; Kronenberg, 2013).

 

Op dit moment bestaat er echter geen rechtvaardiging om Lp(a) in de algemene bevolking als screenings instrument te gebruiken. Bepaling van Lp(a) kan overwogen worden bij patiënten met premature hart- en vaatziekte, bij patiënten met FH, een positieve familieanamnese voor hart- en vaatziekte dan wel voor verhoogd Lp(a), recidiverende uitingen van hart- en vaatziekte ondanks optimale lipiden behandeling en tot slot bij patiënten met >5% 10-jaars mortaliteit volgens de SCORE-tabel (Nordestgaard, 2010).

 

Er zijn geen RCT’s die hebben onderzocht of specifiek Lp(a)-verlaging tot een daling in het aantal cardiovasculaire events. In eerdere trials met nicotinezuur is naast vele andere effecten ook verlaging van Lp(a) geconstateerd zonder dat dit aanleiding heeft gegeven tot minder events (Seed, 1993). Hetzelfde geldt voor hormoonvervangende therapie. Ook PCSK9-antilichamen verlagen onder andere Lp(a) (Robinson, 2015; Sabatine, 2015). Er lopen thans onderzoeken met anti-sense middelen die specifiek Lp(a) remmen; resultaten hiervan zijn vooralsnog onbekend.

Inleiding

Lipoproteïne (a) is een LDL-lipoproteïne een LDL-lipoproteïne met een geconjugeerd eiwit dat apolipoproteine kleine a (apo(a)) heet. Dit eiwit vertoont wat structuur betreft overeenkomsten met plasminogeen. Er wordt verondersteld dat de plasmaspiegel van Lp(a) vooral genetisch is bepaald en verandert vanaf volwassen leeftijd nauwelijks.

 

In de epidemiologische literatuur zijn vele onderzoeken gepubliceerd en in de loop van de tijd zijn wisselende adviezen verstrekt wanneer het zinvol is Lp(a) te bepalen. Recent zijn middels de ESC-richtlijnen Preventieadviezen verstrekt wanneer het zinvol is Lp(a) te bepalen in het kader van primaire en secundaire preventie. Aansluitend zijn er eveneens in recent uitgebrachte ESC-richtlijnen uitgewerkte adviezen gegeven die we verder zullen behandelen in onze overwegingen.

Conclusies

Hart- en vaatziekten

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van kwantitatieve data is het niet mogelijk een conclusie te formuleren over het tienjaarsrisico of lifetime risico op hart- en ziekten bij verhoogd Lp(a).

 

Bronnen (Kamstrup, 2008; Suk Danik, 2006, Ohira, 2006; Price, 2001)

 

Mortaliteit

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van data is het niet mogelijk een conclusie te formuleren over mortaliteit bij verhoogd Lp(a).

 

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Kamstrup (2008) beschreef een prospectieve cohortstudie waarbij de voorspellende concentratie van een verhoogd Lp(a) op het risico van myocardinfarct en ischemische hartziekte in een algemene populatie werd bestudeerd. Deelnemers werden geïncludeerd in de periode 1991 – 1994 vanuit de Copenhagen City Heart Study wanneer er geen voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten was en het Lp(a) werd na de steekproef bepaald. Exclusiecriteria werden niet gerapporteerd. De deelnemers werden tot ontstaan ischemische hartziekte (inclusief myocardinfarct), dood of tot het einde van de studie gevolgd. Ischemische hartziekte werd gedefinieerd als de gebeurtenis van een myocardinfarct of symptomen van angina pectoris gebaseerd op de locatie, karakter, pijnduur en relatie tussen pijn en beweging. Myocardinfarct werd gediagnosticeerd als er sprake was van ten minste twee van de volgende criteria: pijn op de borst, verhoogde cardiale symptomen of veranderingen op het ECG geïndiceerd voor een myocardinfarct. Absolute tien-jaar risico werden voor myocardinfarct en ischemische hartziekte berekend aan de hand van Lp(a)-concentratie, roken, hypertensie en leeftijd ouder of jonger dan 60 jaar.

 

Ohira (2006) beschreef een prospectieve cohortstudie waarbij de relatie tussen Lp(a) en de incidentie van ischemische beroerte werd onderzocht. Mannen en vrouwen werden in de leeftijd van 45 tot 64 jaar en zonder voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten geïncludeerd die hadden deelgenomen aan de ARIC-studie tussen 1987 – 1989. Deelnemers werden geëxcludeerd wanneer ze niet Kaukasisch of Negroïde waren (N=103), met een missende Lp(a) concentratie (N=570), met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten (N=713) of een voorgeschiedenis van beroerte (N=185) voor aanvang van de studie. 14.202 deelnemers werden voor analyse geïncludeerd. Bij de deelnemers werden Lp(a), totaalcholesterol, HDL en LDL-concentraties gemeten.

 

Deelnemers werden gevolgd om als uitkomstmaat de incidentie van ischemische beroerte te bepalen in 2002, waarbij de gemiddelde follow-up tijd 13,5 jaar (13,3 – 14,9 jaar) was. Kaplan Meier curves in een algemene populatie met een verhoogd Lp(a) werden weergegeven en gestratificeerd voor geslacht en ras.

 

Suk Danik (2006) beschreef een prospectieve cohortstudie om de associatie tussen Lp(a) en de incidentie van toekomstige cardiovasculaire events te bepalen bij gezonde vrouwen. 27.791 vrouwelijke deelnemers ouder dan 45 jaar afkomstig uit de Women Health Study werden tussen november 1992 tot juli 1995 geselecteerd en tien jaar gevolgd. Exclusiecriteria werden niet gerapporteerd.

 

Lp(a)-concentratie werd gemeten bij aanvang van de studie. De uitkomstmaat was het ontstaan van cardiovasculaire events, inclusief niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, coronaire re-vascularisatie en cardiovasculaire gerelateerde dood. Kaplan Meier curves werden weergegeven voor de incidentele cardiovasculaire events met Lp(a) groter, kleiner en gelijk aan het 90e percentiel en met of zonder familiegeschiedenis van cardiovasculaire ziekten voor de leeftijd van 60 jaar.

 

Resultaten

Hart- en vaatziekten

Kamstrup (2008) includeerde 9330 deelnemers, waarvan gedurende tien jaar 1142 deelnemers met een hartziekte werden gediagnosticeerd (waarvan 498 met een myocardinfarct). 8% was loss to follow-up. Kamstrup (2008) rapporteerde het 10 jaar risico op een myocardinfarct en op ischemische hartziekte (figuur 1). Uit dit figuur is af te leiden dat het risico op myocardinfarct of ischemische hartziekte toeneemt met een hogere Lp(a)-concentratie. Tevens is waar te nemen dat bij aanwezigheid van risicofactoren als geslacht, roken, hypertensie en hogere leeftijd het risico nog sterker stijgt met een hogere Lp(a)-concentratie. Ruwe data wordt echter niet in detail in het artikel gerapporteerd.

 

Figuur 1 Absolute tien jaarrisico op een myocardinfarct (A) en ischemische hartziekte (B) aan de hand van Lp(a), geslacht, roken, hypertensie en leeftijd (overgenomen uit Kamstrup, 2008)

F1 

Suk Danik (2006) rapporteerde dat 899 vrouwen een cardiovasculair event ontwikkelden. Loss to follow-up is niet vermeld. Van alle vrouwen hadden 7345 (26,4 %) een verhoogd Lp(a)-concentratie ≥ 30 mg/dl. Uit figuur 2 is te observeren dat het risico op een cardiovasculair event hoger wordt naarmate de duur van follow-up stijgt. Daarnaast is de kans op een cardiovasculair event hoger bij een hogere Lp(a) concentratie. Afgeleid uit figuur 2 is het 10-jaarsrisico op een cardiovasculair event bij een mediaan van 65,5 mg/dl Lp(a) ongeveer 4 à 5%.

 

Figuur 2 Risico op cardiovasculair event aan de hand van Lp(a) bij gezonde vrouwen (overgenomen uit Suk Danik, 2006).

F2

 

Ohira (2006) rapporteerde dat onder de 14221 deelnemers 83 incidentele hersenbloedingen en 496 ischemische beroertes voorkwamen. Een significant verschil in de Kaplan Meier curve (zie figuur 3) tussen Lp(a) en cumulatieve ischemische beroerte-vrije overleving werd gevonden voor Negroïde vrouwen (p=0,03) en Kaukasische vrouwen (p=0,0005), maar niet voor Negroïde mannen (p=0,69) en Kaukasische mannen (p=0,90).

 

Uit de grafiek is af te lezen dat de cumulatieve ischemische beroerte-vrije overleving afneemt naarmate de follow-up toeneemt en dat deze sterker afneemt bij een hogere Lp(a) concentratie.

 

Het tien- jaar risico voor Negroïde vrouwen varieert ongeveer tussen de 3 tot 7 %, bij Kaukasische vrouwen tussen 2 tot 4 %, bij Negroïde mannen tussen de 4 tot 6 % en bij Kaukasische mannen ongeveer 3 %. Opmerkelijk uit figuur 1 is dat er geen verschil is in het risico op een ischemische beroerte met toenemende Lp(a) concentratie bij blanke mannen. Een exact getal is niet te bepalen, omdat er geen ruwe data is gerapporteerd.

 

Vanwege het ontbreken van kwantitatieve data als ook het verschil in gerapporteerde hart- en vaatziekten als uitkomst is het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

 

Figuur 3 Kaplan Meier grafiek met cumulatieve ischemische beroerte-vriie overleving in een algemene populatie met een verhoogd Lp(a) gestratificeerd door geslacht en ras (overgenomen uit Ohira, 2006)

F3 

Mortaliteit

Kamstrup (2008), Ohira (2006) en Suk Danik (2006) rapporteerden geen resultaten over de uitkomst mortaliteit.

 

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege het ontbreken van kwantitatieve data is het niet mogelijk de bewijskracht over de uitkomstmaten hart- en vaatziekten en ziektevrije overleving te graderen.

Zoeken en selecteren

Om de eerste uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is het risico op hart- en vaatziekten in patiënten met verhoogd Lp(a)?

 

Patiënten patiënten met verhoogd Lp(a), gedefinieerd als hoger dan 0,30 g/l;

Moment diagnose;

Uitkomst hart- en vaatziekten, mortaliteit;

Periode tien-jaar risico en lifetime risico.

 

Om de tweede uitgangvraag te kunnen beantwoorden is gebruik gemaakt van zowel de recente Europese richtlijn CVD prevention in clinical practice (Piepoli, 2016) als de ESC/EAS-richtlijn Management of Dyslipidaemias (Catapano, 2016). Deze richtlijnen zijn zeer recent gepubliceerd en sluiten goed aan op de Nederlandse situatie.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten en mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

Hart- en vaatziekten: Gebaseerd op de SCORE-tabel uit de CVRM-richtlijn kan men een absoluut 10-jaarsrisico voor hart- en vaatziekten van ten minste 20% als klinisch relevant benoemen. Echter, deze tabel combineert het resultaat van verschillende risicofactoren voor het bepalen van het risico. Een enkele risicofactor, in dit geval verhoogd Lp(a), die een bijdrage van ten minste 5% aan het absoluut 10-jaarsrisico heeft, wordt als een klinisch (patiënt) relevant risico benoemd.

 

Mortaliteit: Gebaseerd op de SCORE-tabel uit de CVRM-richtlijn kan men een absoluut 10-jaarsrisico voor mortaliteit van ten minste 10% als klinisch relevant benoemen. Echter, deze tabel combineert het resultaat van verschillende risicofactoren voor het bepalen van het risico. Een enkele risicofactor, in dit geval verhoogd Lp(a), die een bijdrage van ten minste 1% aan het absoluut 10-jaarsrisico heeft, wordt als een klinisch (patiënt) relevant risico benoemd.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, meta-analyses en vergelijkende studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 437 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: observationele studies over verhoogd Lp(a) (>0,3 g/l) en het risico op cardiovasculaire ziekten vanaf 1990. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 35 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 32 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en drie studies definitief geselecteerd.

 

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al; Authors/Task Force Members.; Additional Contributor. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058.
  2. Kamstrup PR, Benn M, Tybjaerg-Hansen A, et al. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008;117(2):176-84. Epub 2007 Dec 17.
  3. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014;63: 470–477.
  4. Kronenberg F, Utermann G. Lipoprotein(a): resurrected by genetics. J Intern Med. 2013;273:6–30.
  5. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31:2844–2853.
  6. Ohira T, Schreiner PJ, Morrisett JD, et al. Lipoprotein(a) and incident ischemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke. 2006;37(6):1407-12. Epub 2006 May 4.
  7. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis. 2016;252:207-74. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.05.037.
  8. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1489–1499.
  9. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;727:1500–1509.
  10. Seed M, O’Connor B, Perombelon N, et al. The effect of nicotinic acid and acipimox on lipoprotein(a) concentration and turnover. Atherosclerosis. 1993;101:61–68.
  11. Suk Danik J, Rifai N, Buring JE, et al. Lipoprotein(a), measured with an assay independent of apolipoprotein(a) isoform size, and risk of future cardiovascular events among initially healthy women. JAMA. 2006;296(11):1363-70.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Kamstrup, 2008

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting:

Onecenter, outpatients

 

Country:

Denmark

 

Source of funding:

Non-commercial

Inclusion criteria:

-Population of Copenhagen City Heart Study

-Lipoprotein(a) levels determined shortly after sampling

-no prior history of ischemic heart disease (IHD)

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N=9330

Women: 57 %

No event: 4743

MI: 220

IHD: 580

Men: 43 %

No event: 3445

MI: 278

IHD: 562

 

Mean age ± SD:

Women:

No event: 57 (15)

MI:69 (10)

IHD: 69 (10)

Men

No event: 54 (15)

MI:66 (11)

IHD: 66 (11)

 

Sex: 43 % M/ 57 % F

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

Lipoprotein(a), mg/dL

Women

No event: 18 (6-40)

MI:24 (9-59)

IHD:22 (9-64)

Men:

No event: 15 (5-37)

MI:17 (6-45)

IHD: 17 (6-41)

 

Total cholesterol, mmol/l

Women

No event: 6.2 (1.3)

MI:7.0 (1.3)

IHD:6.8 (1.3)

Men:

No event: 5.9 (1.2)

MI:6.4 (1.2)

IHD:6.3 (1.2)

 

LDL cholesterol, mmol/L

Women

No event: 3.8 (1.2)

MI:4.4 (1.2)

IHD: 4.3 (1.3)

Men:

No event: 3.6 (1.0)

MI:4.0 (1.1)

IHD:3.9 (1.1)

 

HDL cholesterol, mmol/L

Women

No event: 1.7 (0.5)

MI: 1.6 (0.5)

IHD: 1.7 (0.5)

Men:

No event: 1.4 (0.4)

MI:1.3 (0.4)

IHD:1.3 (0.4)

 

BMI, kg/m2

Women

No event: 25 (5)

MI:27 (5)

IHD:27 (5)

Men:

No event: 26 (4)

MI:27 (4)

IHD: 27 (4)

 

Hypertension

Women

No event: 48.1%

MI: 75.0 %

IHD: 72.7 %

Men:

No event: 55.2 %

MI: 81.2 %

IHD: 76.5 %

 

Smokers

Women

No event: 45.6 %

MI: 53.6 %

IHD: 48.5 %

Men:

No event: 52.8 %

MI:60.7 %

IHD: 56.0 %

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Patients were included who had lipoprotein levels determined after sampling.

 

All individuals were followed from baseline in 1991-1994 until the occurrence of IHD (including MI), death or beginning of 2004.

 

Two lipoprotein measurements were done and absolute 10 years risk by levels lipoprotein, hypertension no/yes, smoking no/yes and age ≤ 60 yrs and >60 yrs were estimated.

Endpoint of follow-up:

Occurrence of ischemic heart disease, death or start of 2004

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 8 %

 

Reasons for incomplete outcome data described?

No determination of lipoprotein(a) levels and history of ischemic heart disease

10 years risk:

Absolute 10-years risk of myocardial infarction increased with increasing lipoprotein(a) levels , from women and men and with smoking, hypertension and increasing age.
In women, absolute 10 years risk was 10 % in hypertensive smokers aged >60 yrs and 20 % with lipoprotein levels >120 mg/dl.

In men, absolute risk was 19 % and 35% respectively

 

 

Conclusion
An stepwise increase in risk of myocardial infarction with increasing levels of lipoprotein levels is reported. An absolute 10-years risk of 20 % and 35% in high-risk women and men were found.

 

Comments

Absolute 10 years risk were not corrected for regression dilution bias and therefore underestimate risk estimates

Suk Danik, 2006

Type of study:

RCT

 

Setting:

Outpatients, multicenter

 

Country:

USA

 

Source of funding:

National Heart, Long and Blood Institute

Inclusion criteria:

-Healthy women aged >45 yrs; participants from Women’s Health Study were enrolled between November 1992 and July 1995

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N= 27 791

 

Mean age ± SD: 54.2 ± 7.1

 

Sex: Female

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

Lp(a), median:

5th: 1.30

10th: 1.90

25th: 4.40

50th: 10.60

75th: 32.80

90th: 65.50

95th: 83.00

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Among the study participants , blood samples were stored and Lp(a) were measured.

 

 

Kaplan Meier curves were constructed for incident cardiovascular events with lipoprotein(a) levels at, above or less than 90th percentile and with or without a family history of myocard infarct in a parent before age of 60 yrs.

Endpoint of follow-up:

Follow-up prospectively for 10 yrs for occurrence of cardiovascular events and cardiovascular-related death

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Not reported

There were 899 incident cardiovascular events during follow-up

 

Women in the highest quintile of Lp(a) were 1.47 times more likely to develop cardiovascular event, after adjustment for age, smoking, blood pressure, BMI, total cholesterol, HDL, diabetes, hormone use, C—reactive protein and randomization treatment groups.

 

 

Conclusion
Extreme high levels of Lp(a) were associated with increased cardiovascular risk in women.

Ohira, 2006

Type of study:

Prospective cross sectional study

 

Setting:

Outpatients, multicenter

 

Country:

USA

 

Source of funding:

Non-commercial

Inclusion criteria:

Reported in ARIC study

 

Exclusion criteria:

-Not white or black

-Missing data Lp(a) on baseline

- History of heart disease at baseline

- History of stroke or TIA at baseline

 

N=14 221

-Lp(a) range (µg/ml) <100: N=9123

-Lp(a) range (µg/ml) 100 – 199: N=2914

-Lp(a) range (µg/ml)

200 -299: N=1342

-Lp(a) range (µg/ml) <≤ 300: N=842

 

Mean age:

-Lp(a) range (µg/ml) <100: 54.0

-Lp(a) range (µg/ml) 100 – 199: 53.9

-Lp(a) range (µg/ml)

200 -299: 54.1

-Lp(a) range (µg/ml) <≤ 300: 54.0

 

Sex (% Male):

-Lp(a) range (µg/ml) <100: M= 45.6

-Lp(a) range (µg/ml) 100 – 199: M= 43.3

-Lp(a) range (µg/ml)

200 -299: M=37.1

-Lp(a) range (µg/ml) <≤ 300: M=33.2

 

Other important characteristics (confounders and effect modifiers):

BMI (kg/m2)

-Lp(a) range (µg/ml) <100: 27.6

-Lp(a) range (µg/ml) 100 – 199: 27.7

-Lp(a) range (µg/ml)

200 -299: 27.7

-Lp(a) range (µg/ml) <≤ 300: 27.6

 

Current smoking (%)

-Lp(a) range (µg/ml) <100: 26.3

-Lp(a) range (µg/ml) 100 – 199: 24.1

-Lp(a) range (µg/ml)

200 -299: 23.7

-Lp(a) range (µg/ml) <≤ 300: 25.5

 

LDL cholesterol (mg/dl)

-Lp(a) range (µg/ml) <100: 132

-Lp(a) range (µg/ml) 100 – 199: 141

-Lp(a) range (µg/ml)

200 -299: 148

-Lp(a) range (µg/ml) <≤ 300: 159

 

HDL cholesterol (mg/dl)

-Lp(a) range (µg/ml) <100: 52

-Lp(a) range (µg/ml) 100 – 199: 52

-Lp(a) range (µg/ml)

200 -299: 53

-Lp(a) range (µg/ml) <≤ 300: 53

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Participants aged 45 – 64 yrs were included from ARIC study between 1987 and 1989.

 

Lp(a), total cholesterol, triglycerides, HDL and LDL were measured at baseline.

 

 

Endpoint of follow-up:

Incidence of stroke in 2002 (average follow-up time 13.5 yrs (13.3 – 14.9))

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N = 1468

 

Reasons for incomplete outcome data described?

- missing data Lp(a) on baseline: N=570

- History of heart disease at baseline: N=713

- History of stroke or TIA at baseline: N=185

 

Kaplan Meier plots shows for ischemic stroke were significantly different by Lp(a) level in black women (log-rank test, p =0.03) and white women (p=0.0005), but not black men (p=0.69) and white men (p=0.90)

 

 

 

Conclusion

The authors conclude that a high Lp(a) concentration is associated with a higher incidence of ischemic stroke in black and with women, but not in men.

 

Limits
A single measurement of Lp(a) was used at baseline, which may lead to misclassification of habitual Lp(a) levels

 

Study reference

 

(first author, year of publication)

Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?

 

(yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?

 

(yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?

 

 (yes/no/unclear)

Kamstrup, 2008

Yes

Yes

Unclear (no raw data published)

Unclear

Yes

No

Suk Danik, 2006

Yes

Unclear

Unclear (no raw data published)

Unclear

No, not reported

No

Ohira, 2006

Yes

Yes

Unclear (no raw data published)

Unclear

Yes

Yes

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Reviewfilter

Genser, 2011

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend, alleen de RR

Geen informatie over individuele studies beschikbaar

Nordestgaard, 2010

Narratieve review, mogelijk te gebruiken voor de overwegingen

Ergou, 2009

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Smolders, 2007

Alleen als eindpunt beroerte beoordeeld; geen 10-jaars risico of lifetime risico gegeven

RCT-filter

Klingel, 2015

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Heigl, 2015

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Rosada, 2014

Vergelijking voor en na behandeling

Li, 2014

Case-control studie; risico op HVZ kan niet worden afgeleid

Khera, 2014

Subgroep analyses van een RCTs met een follow-up van mediaan twee jaar

Gaudet, 2014

Effect van behandeling op Lp(a) levels

Leebmann, 2013

Twee jaar follow-up

Virani, 2012

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Gurdasani, 2012

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Stefanutti, 2010

RCT naar behandeling

Solfrizzi, 2009

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Kamstrup, 2009

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Jaeger, 2009

Mogelijk over het effect van behandeling en ook geen algemene populatie

Bennet, 2008

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Hong, 2005

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Gaw, 2005

Oudere patiënten >70 jaar

Catena, 2003

Narratieve review

Ariyo, 2003

Oudere patiënten >65 jaar

Luc, 2002

Gaat om HDL

Luc, 2002

Geen 10-jaars risico is berekend

Dieplinger, 1999

Narratieve review

Cantin, 1998

Geen 10-jaars risico of lifetime risico berekend

Nguyen, 1997

Oude methode voor het vaststellen van Lp(a) levels

Bostom, 1996

Oude methode voor het vaststellen van Lp(a) levels

Assmann, 1996

Geen 10-jaars risico of lifetime risico is berekend

Cremer, 1994

Geen 10-jaars risico of lifetime risico is berekend

Ridker, 1993

Geen 10-jaars risico of lifetime risico is berekend

Sigurdsson, 1992

Geen 10-jaars risico of lifetime risico is berekend

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Deze richtlijn is geautoriseerd is door de in de werkgroep participerende partijen; daarnaast ligt deze richtlijn nog ter autorisatie voor bij de VKGN.

 

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn CardioVasculair RisicoManagement (CVRM) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Aangezien de richtlijn naar de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 refereert, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten worden of de verwijzingen nog kloppen. De geldigheid van deze richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het bevorderen van een optimale diagnostiek en behandeling van patiënten met een (erfelijke) dyslipidemie. Door het optimaliseren van de diagnostiek en behandeling bij een (erfelijke) dyslipidemie wordt het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten en de andere genoemde aandoeningen verkleind.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van internisten, cardiologen en kinderartsen. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te informeren, waaronder (kader)huisartsen, neurologen, vaatchirurgen, laboratoriumspecialisten klinische chemie, klinisch genetici/genetisch consulenten (klinische genetica), verpleegkundig specialisten hart- en vaatziekten en praktijkondersteuners.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (erfelijke) dyslipidemie te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Professor dr. J. (Jacqueline) de Graaf, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, voorzitter, NIV
  • Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, voorzitter, NIV
  • Professor dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
  • Dr. B.P.M. (Ben) Imholz, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NIV
  • Dr. J.J.J. (Jeroen) de Sonnaville, internist-endocrinoloog, werkzaam in het Tergooi Ziekenhuis te Hilversum, NIV
  • Dr. P.E. (Petr) Jira, kinderarts, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch, NVK
  • Dr. A. (Anho) Liem, cardioloog, werkzaam in het Sint Franciscus Gasthuis te Rotterdam, NVVC
  • Dr. T. (Talip) Tumkaya, huisarts, werkzaam in de Huisartsenpraktijk Parkhof te Maassluis, NHG
  • H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij de Hart&Vaatgroep te Den Haag, De Hart&Vaatgroep

 

Meelezers:

  • J.M.H. (Annette) Galema-Boers, verpleegkundig specialist, werkzaam bij Erasmus MC te Rotterdam, NVHVV
  • Dr. R.P. (Raoul) Kloppenborg, neuroloog, werkzaam bij het UMCU te Utrecht, NVN
  • Dr. J.C. (Joep) Defesche, staflid Laboratorium voor Genoom diagnostiek, werkzaam bij het AMC te Amsterdam
  • Dr. J. (Peter) van Tintelen, klinisch geneticus, werkzaam bij het AMC te Amsterdam, VKGN
  • Dr. S. (Sjana) Kos, klinisch chemicus, werkzaam bij het Maasstadziekenhuis te Rotterdam, NVKC
  • Dr. B.H.P. (Bernard) Elsman, chirurg, werkzaam bij het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVH
  • Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog en medisch directeur Stichting LEEFH, werkzaam bij Heartlife Klinieken & Stichting LEEFH, StLEEFH

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • A. (Anouk) Rozeboom, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ing. L.H.M. (Linda) Niesink-Boerboom, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S. (Samara) de Jong-Jaber, MSc, beleidsadviseur, Nederlandse Internisten Vereniging
  • G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, Nederlandse Internisten Vereniging
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

De Graaf

  • Internist vasculair geneeskundige
  • Opleider
  • Hoogleraar Interne Geneeskunde in het bijzonder vetstofwisselingsstoornissen

Geen

Ontwikkelaar van de ApoB-app (diagnostisch tool op basis van apoB)

Geen opsteller aanbevelingen over het gebruik van de ApoB-app

Roeters van Lennep

Internist-vasculair geneeskundige

  • Voorzitter werkgroep Dyslipidemie van het IVG (onbetaald)
  • Lid Wetenschappelijke Raad Stichting LEEFH (onbetaald)
  • Deelname aan LOWER-register (register voor patiënten die lomitapide gebruiken)
  • Lezingen op het gebied van (erfelijke) dyslipidemie, ook voor de farmaceutische industrie (financiele vergoeding ten gunste van de afdeling Interne geneeskunde)

Geen actie; Lomitapide wordt niet in de richtlijn besproken en lezingen zijn overschrijdend over de hele richtlijn.

Visseren

  • Internist vasculaire geneeskunde
  • Epidemioloog
  • Hoogleraar Vasculaire Geneeskunde
  • Opleider Vasculaire Geneeskunde
  • voorzitter sectie Vasculaire Geneeskunde, NIV (onbetaald)
  • Lid Concilium Medicinae Internae, NIV (onbetaald)
  • Lid Plenaire Visitatiecommissie, NIV (onbetaald)
  • Lid werkgroep Dyslipidemie, Internistisch Vasculair Genootschap (onbetaald)

Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9 monoklonale antilichamen of PCSK9 siRNA (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS) antisense apoCIII (ISIS).

 

Geen actie

(PCSK9 monoklonale antilichamen: alleen betrokken bij patiënteninclusie; PCSK9 siRNA: nog niet beschikbaar en naar verwachting ook niet binnen twee jaar)

 

Imholz

Internist-vasculair geneeskundige

  • Eigenaar Atlantis Careful (onderzoek naar niet-dyslipidemie gerelateerd onderderwepen)
  • Tot 2014 lid adviesraad lipiden MSD
  • Lezingen
  • Participatie aan wetenschappelijk onderzoek door Vasculair Research Netwerk

Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn

De Sonnaville

Internist-endocrinoloog

Geen

Geen

Geen actie

Jira

Kinderarts

Geen

Geen

Geen actie

Liem

  • Cardioloog
  • Opleider cardiologie
  • Lid werkgroep CVRM-richtlijn
  • Lid werkgroep cijfers Hartstichting
  • Lid concilum NVVC
  • Lid ACS-werkgroep NVVC
  • Participatie aan wetenschappelijk onderzoek via de werkgroep Cardiologie Nederland en door Vasculair Research Netwerk
  • Lezingen en advieswerk

Geen actie; gemelde belangen zijn overschrijdend aan de gehele richtlijn

Tumkaya

  • Huisarts
  • Kaderarts Hart- en vaatziekten

Geen

Geen

Geen actie

Van Laarhoven

  • Manager Team Collectieve Belangenbehartiging
  • Beleidsadviseur
  • Waarnemend directeur

Lid Raad van Toezicht LAREB (bestuurskostenvergoeding conform NVTZ)

 

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, NHG en VIG (voorheen Nefarma) via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Randvoorwaarden bij dyslipidemie'.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten, 2015.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.