Terug naar zoekresultaten

Erfelijke darmkanker: Lynch syndroom, polyposis en familiair darmkanker

Volgen
Initiatief: VKGN Aantal modules: 20
Bijlagen
Download richtlijn

Erfelijkheidsonderzoek en surveillance bij serrated polyposis syndroom

Publicatiedatum: 29-09-2025
Beoordeeld op geldigheid: 15-09-2025

Uitgangsvraag

Wat is het beleid omtrent erfelijkheidsonderzoek en doorverwijzing naar de klinisch geneticus alsmede advies omtrent controles bij patiënten met Serrated Polyposis Syndrome (SPS) en hun eerstegraads familieleden?

Aanbeveling

Aanbeveling-1

Verricht niet standaard kiembaan DNA-onderzoek bij patiënten met SPS.

 

Overweeg bij patiënten met een hoger CRC-risicoprofiel wel kiembaan DNA-onderzoek bij SPS indien:

    • De diagnose SPS is gesteld voor het 50e levensjaar en/of
    • SPS komt voor bij een of meerdere familieleden en/of
    • Een eerstegraads familielid CRC heeft ontwikkeld voor het 50e levensjaar.

Bij twijfel: na overleg met de klinische genetica.

 

Aanbeveling-2

Surveillance voor patiënten met SPS:

  • Verricht endoscopische clearing van alle poliepen ≥5 mm, alsmede alle adenomen en sessiel serrated poliepen met verdenking op dysplasie.
  • Verricht surveillance coloscopie (met verwijdering van bovenstaande type poliepen) 1x per 1-2 jaar, afhankelijk van aantal en type poliepen bij laatste scopie
  • Overweeg preventieve chirurgische resectie indien endoscopische clearing in een expertisecentrum niet mogelijk wordt geacht.

Surveillance voor eerstegraads familieleden van SPS-patiënten:

  • Verricht coloscopie met een interval van 5 jaar, te starten vanaf de leeftijd van 45 jaar, of vanaf 5 jaar vóór de jongste leeftijd waarop de diagnose is gesteld in de familie bij eerstegraads familieleden van patiënten met SPS.
  • Overweeg te stoppen met coloscopie surveillance aan familieleden van patiënt en met SPS vanaf de leeftijd van 60 jaar na 2-3 coloscopieën zonder afwijkingen.

Overwegingen

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Uit bovenstaande studies blijkt dat kiembaan DNA-onderzoek bij SPS-patiënten zelden pathogene varianten (PVs) oplevert, die het fenotype volledig verklaren. PVs, zoals in RNF43, MUTYH, en enkele andere genen, zijn geïdentificeerd, maar deze komen sporadisch voor en hebben vaak beperkte klinische implicaties. Twee van de drie studies benadrukken dat de oorzaak van SPS in de meeste gevallen onbekend blijft, en dat genetisch onderzoek bij SPS-patiënten zonder aanvullende risicofactoren slechts een lage opbrengst heeft.

 

Introductie erfelijkheidsonderzoek bij SPS

De prevalentie van SPS bij coloscopieën uitgevoerd in het kader van bevolkingsonderzoek voor darmkanker is ongeveer 1 op 111, en dit aantal neemt toe vanwege de steeds hogere beeldkwaliteit van de endoscopische apparatuur (Ijspeert, 2017; Dekker 2020).

Serrated polyposis syndroom (SPS) komt meestal bij één individu in een familie voor, zonder dat er sprake is van een duidelijk Mendeliaans overervingspatroon. Roken lijkt een risicofactor.

Tot 2019 toonden studies dat slechts bij een klein aantal SPS-patiënten een onderliggende kiembaan DNA-PV aanwezig was, waaronder RNF43, dat zelden voorkomt (ongeveer 1 op 40-100) (Quintana, 2018; Gala, 2014; Taupin, 2015; Buchanan, 2017). Bij families met meerdere eerstegraads familieleden met SPS werd in één van de vier onderzochte families een RNF43 PV gevonden, wat suggereert dat genetische varianten vaker voorkomen bij families met meerdere gevallen van SPS (Terradas, 2019). In totaal zijn RNF43 PVs geïdentificeerd bij 17 SPS-patiënten uit elf families, maar in vier families segregeerden deze varianten niet met het fenotype (Quintana, 2018; Gala, 2014; Taupin, 2015; Buchanan, 2017; Yan, 2017; Brinch, 2024).

 

Kiembaanonderzoek bij SPS

RNF43 pathogene varianten (PV) in darmkanker patiënten

In een studie van 133 patiënten met darmkanker onder de 55 jaar werd bij één patiënt een RNF43 PV gevonden. Deze patiënt werd op 50-jarige leeftijd gediagnosticeerd met darmkanker, en latere tests toonden aan dat zijn moeder, bij wie op 65-jarige leeftijd darmkanker werd vastgesteld, dezelfde variant had. Beide personen hadden geen zichtbare serrated poliepen, maar de darmkanker bleek in beide gevallen wel uit een serrated poliep te zijn ontstaan vanwege de aanwezigheid van een BRAFV600E mutatie. (Mikaeel, 2021)

In een andere studie wordt een familie beschreven waarin PVs in BRCA1 en RNF43 co-segregeren. Zeven familieleden droegen beide varianten, waarvan vier darmkanker ontwikkelden. Eén van deze vier voldeed aan de WHO-criteria voor SPS. In de tumoren werd verlies van het tweede allel voor zowel BRCA1 als RNF43 aangetoond, wat suggereert dat beide gen varianten hebben bijgedragen aan de tumorontwikkeling (Mikaeel, 2022).

 

De klinische gevolgen van PVs in RNF43 zijn onzeker. Een recente Deense studie (Brinch, 2024) beschreef acht patiënten (met en zonder serrated poliepen) uit vier niet-verwante families met waarschijnlijke RNF43-PVs, geïdentificeerd via aangepaste NGS-gen panels als onderdeel van routinematig genetisch onderzoek. Slechts één familie had een voorgeschiedenis van CRC en serrated poliepen (in de index, de andere 4 familieleden hadden geen serrated poliepen of dit was niet bekend); de andere families niet. Coloscopieën bij probands toonden bij sommige patiënten geen serrated poliepen of CRC, zelfs op relatief hoge leeftijd. Dit suggereert dat de penetrantie van RNF43-gerelateerde ziekte veel lager is dan eerder werd gedacht en benadrukt de complexiteit van erfelijkheidsadvies in RNF43-positieve families, vooral in families zonder polyposis. Verder onderzoek is nodig om de rol van RNF43 in het risico op SPS en CRC op te helderen.

 

Overige pathogene varianten geassocieerd met SPS

Twee exploratieve Spaanse studies maken gebruik van data van hetzelfde cohort (3 SPS patiënten uit 16 families) en laten met verschillende test strategieën potentiële genen zien die geassocieerd kunnen zijn met SPS. Een studie toonde aan dat kiembaan WNK2-varianten mogelijk betrokken zijn bij een erfelijke aanleg voor SPS. Bij twee SPS-patiënten werden verschillende WNK2-varianten geïdentificeerd. In een validatiecohort van 211 niet-verwante SPS-patiënten werden vier zeldzame WNK2-varianten gevonden. Daarnaast werden in drie externe cohorten (totaal 297 SPS-patiënten) nog eens tien zeldzame WNK2-varianten geïdentificeerd. Deze varianten kwamen voor bij ongeveer 3% van de onderzochte SPS-patiënten, wat wijst op een mogelijke rol van WNK2 bij SPS. (Soares de Lima, 2023).

In een tweede studie werd met genome-wide linkage analyse van WES-gegevens bij SPS-families het gen FBLN2 geïdentificeerd als mogelijk betrokken bij de erfelijke aanleg voor SPS (Toma, 2019). Verder toekomstig onderzoek naar de associatie met SPS voor beiden genen is noodzakelijk.

 

Daarnaast zijn er een aantal recente studies die het voorkomen van risico SNP-varianten die eerder in verband zijn gebracht met darmkanker, door middel van genome-wide association studies (GWAS) onderzoeken. Een Spaanse case-control studie van 215 SPS-patiënten en 526 asymptomatische controlepatiënten liet zien dat zeven van de 62 bekende CRC-risico verhogende SNP’s mogelijk ook het risico op SPS verhogen. In het bijzonder toonde een risicoallel in het GREM1-gen (rs4779584) een significant verhoogd risico op SPS (OR 1.6, 95% CI 1.21–2.04) (Arnau-Collell, 2020).

De studie van Hang 2020 onderzocht 40 CRC-gerelateerde SNP’s in een groot cohort van mensen met serrated poliepen (niet specifiek SPS). Hierin kwamen twee SNP’s (rs4779584 en rs16892766) vaker voor bij mensen met serrated poliepen, dezelfde varianten die in de studie van Arnau-Collell (2020) ook vaker werden gezien bij SPS-patiënten. Dit zou kunnen wijzen op een verhoogd CRC-risico bij SPS-patiënten met deze specifieke SNP’s vergeleken met personen zonder deze varianten. Hoewel deze bevindingen van belang kunnen zijn, bevatten de studies relatief kleine aantallen en zijn ze nog niet gereproduceerd in onafhankelijke cohorten. Op dit moment zijn er daarom geen klinische consequenties aan deze resultaten te verbinden.

 

De huidige literatuur toont aan dat kiembaan-DNA-onderzoek bij SPS-patiënten zelden PVs oplevert die het fenotype volledig verklaren, vooral bij patiënten zonder andere poliepen of een sterk belaste familiegeschiedenis. Dit betekent dat de opbrengst van genetisch onderzoek bij deze groep dan ook beperkt zijn.

 

Risicofactoren voor het ontwikkelen van SPS

Het risico op SPS lijkt te worden beïnvloed door een combinatie van demografische, klinische en leefstijlfactoren. Roken, alcoholgebruik en een verhoogde BMI zijn onafhankelijk geassocieerd met het ontstaan van serrated poliepen (IJspeert, 2017; Bailie, 2017; Bever, 2022). Ook vrouwelijk geslacht en eerdere behandeling voor Hodgkin-lymfoom (door radiotherapie en procarbazine) verhogen het risico op serrated poliepen (Anthony, 2022).

 

Bij SPS-patiënten zijn risicofactoren voor dysplasie onder andere een hogere leeftijd bij diagnose (>55 jaar), voorgeschiedenis van CRC, en het aantal sessiele serrated laesies (SSLs) (Dierick, 2024). Hoewel roken een risicofactor is voor SPS, lijkt het geen rol te spelen in de ontwikkeling van CRC bij SPS (IJspeert, 2017). Patiënten met ≥2 serrated poliepen proximaal van de splenische flexuur of met tenminste één poliep met hooggradige dysplasie hebben een significant hoger CRC-risico (Carballal, 2016). Regelmatig gebruik van NSAIDs kan dit risico mogelijk verlagen, volgens een retrospective case-control studie van 350 SPS patiënt en. Hierbij was wekelijks gebruik van NSAIDs geassocieerd was met een lager risico op CRC (OR = 0.81; 95%CI = 0.67-0.98) (Anthony, 2022). Maar prospectieve follow up studies zijn nodig om dit te valideren.

 

De rol van het microbioom en ontsteking in SPS is nog onzeker. Hoewel omgevingsfactoren en laagrisico genetische factoren waarschijnlijk bijdragen aan de ontwikkeling van SPS, blijft verder onderzoek nodig om risicogroepen beter te definiëren en surveillance strategieën te optimaliseren.

 

Surveillance bij SPS-patiënten en eerstegraads familieleden:

Surveillance bij SPS-patiënten kent belangrijke voordelen, vooral gezien het aanzienlijke risico op CRC bij deze groep. Een meta-analyse (Muller, 2022) toonde aan dat het algemene risico op CRC bij SPS-patiënten 19.9% bedraagt (95% CI, 15.3%-24.5%). Bij de diagnose van SPS is het risico op metachoon CRC 14.7% (95% CI, 11.4%-18.8%), maar tijdens actieve surveillance daalt dit risico aanzienlijk tot 2.8% (95% CI, 1.8%-4.4%), wat neerkomt op slechts 7 gevallen per 1000 persoonsjaren. (Muller 2022) Deze gegevens suggereren dat surveillance een effectieve strategie is om het risico op CRC aanzienlijk te verlagen en de tijdige detectie van kanker of voorstadia te verbeteren.

 

Daarnaast is het familiaire risico van belang: SPS-patiënten en hun eerstegraads familieleden hebben een verhoogd risico op CRC (Kanth, 2022). SPS-patiënten zelf hebben een 10 keer hoger risico op CRC vergeleken met controles, terwijl het risico bij hun eerstegraads familieleden ongeveer 5 keer hoger ligt. Surveillance kan bij SPS-patiënten dus niet alleen bijdragen aan het vroegtijdig identificeren van CRC, maar ook belangrijke informatie opleveren voor familieleden die mogelijk zelf een verhoogd risico hebben en baat kunnen hebben bij aanvullende screeningsmaatregelen.

 

In internationale richtlijnen van ESGE (van Leerdam, 2019) en BSG (Monahan, 2020) werden surveillance adviezen voor SPS beschreven: SPS-patiënten wordt aanbevolen jaarlijks een coloscopie te ondergaan bij ≥1 geavanceerde poliep of ≥5 niet-geavanceerde poliepen (GRADE: lage kwaliteit; Sterke aanbeveling). Bij minder dan 5 niet-geavanceerde poliepen kan het interval worden verlengd tot tweejaarlijks (GRADE: lage kwaliteit; Sterke aanbeveling). Voor eerstegraads familieleden wordt coloscopie gestart op 45-jarige leeftijd of 5 jaar vóór de jongste diagnoseleeftijd in de familie (GRADE: matige kwaliteit; Sterke aanbeveling), gevolgd door een interval van 5 jaar, tenzij het poliepprofiel een korter interval vereist (GRADE: lage kwaliteit; Sterke aanbeveling). ESGE-guideline (van Leerdam, 2019).

SPS-patiënten ondergaan jaarlijks coloscopie na het verwijderen van alle poliepen >5 mm (GRADE: matige kwaliteit; Sterke aanbeveling). Bij afwezigheid van poliepen ≥10 mm kan het interval naar tweejaarlijks worden verlengd (GRADE: matige kwaliteit; Sterke aanbeveling). Eerstegraads familieleden starten op 40-jarige leeftijd of 10 jaar vóór de diagnoseleeftijd van de indexpatiënt (GRADE: matige kwaliteit; Sterke aanbeveling), met een interval van 5 jaar, tenzij post-polypectomie richtlijnen een aanpassing vereisen (GRADE: lage kwaliteit; Sterke aanbeveling). BSG-guideline (Monahan, 2020).

 

Overige vormen van polyposis

Voor syndromen waarbij hamartomateuze poliepen (deels) kunnen optreden, zoals Peutz-Jeghers syndroom, juveniele polyposis en PTEN hamartoom tumorsyndroom (PHTS) verwijzen wij voor de klinische beschrijving en voor controle adviezen naar de Stoet en VKGN richtlijnen en andere Europese/ internationale richtlijnen (Refs: VKGN/ Stoet richtlijnen (blauwe boekje, link: https://vkgn.stoet.nl/, ERN (PTEN), ESHG, ESGE en gene reviews richtlijnen (Adam; GeneReviews; Tischkowitz, 2020; van Leerdam, 2019; Zaffaroni, 2024)

 

Kwaliteit van bewijs (specifiek literatuur)

Er is gezien de beschrijvende aard van de studies geen GRADE toegepast op de geïncludeerde studies m.b.t. de uitvoer van genetisch onderzoek bij SPS. Er is dus geen bewijs voor het standaard verrichten van kiembaan DNA-onderzoek bij patiënten met SPS noch voor het verrichten van kiembaan DNA-onderzoek bij hun familieleden. De opbrengst van dit DNA- onderzoek is dus onduidelijk.

Er is geen literatuuranalyse verricht naar specifieke surveillance van patiënt en met SPS en hun naaste familieleden. Hiervoor zijn aanbevelingen overgenomen van (inter-)nationale richtlijnen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Kiembaanonderzoek bij SPS

Bij patiënten met SPS en hun naasten kunnen verschillende overwegingen meespelen in de keuze voor kiembaanonderzoek en surveillance. Kiembaanonderzoek biedt in de meeste gevallen een beperkte opbrengst, vooral bij SPS-patiënten. Mogelijk zouden patiënten ervoor kiezen om af te zien van dit onderzoek vanwege de lage kans op het vinden van een relevante pathogene variant, de kosten en emotionele belasting. Genetisch onderzoek kan onzekerheid met zich meebrengen wanneer varianten van onbekende significantie (VUS) worden gevonden. Voor sommige patiënten kan het niet uitvoeren van kiembaanonderzoek leiden tot minder onzekerheid en zorgen over genetische risico’s.

 

Surveillance bij SPS-patiënten en eerstegraads familieleden:

Surveillance heeft daarentegen een belangrijke rol voor SPS-patiënten en hun eerstegraads familieleden, met bewezen effectiviteit in het verlagen van het risico op CRC. Patiënten en hun naasten kunnen surveillance mogelijk als gewenst beschouwen omdat het hen een gevoel van controle en zekerheid geeft over hun gezondheid. Ondanks de belasting van regelmatige coloscopieën, zoals ongemak en tijdsinvestering, kan het bieden van een verhoogde kans op vroege detectie en preventie van CRC zwaar wegen in hun keuze. Daarentegen kan surveillance ook nadelen hebben; regelmatige controle via coloscopieën kan fysiek belastend zijn en bijdragen aan psychologische stress, vooral door de angst om nieuwe afwijkingen te vinden.

Het advies voor controle van de darm bij eerstegraads familieleden van iemand met SPS wordt ook met deze familieleden zelf besproken, waarbij hun eigen wensen hierover belangrijk zijn. In overleg tussen arts en betrokkenen wordt afgewogen of ze het belang van dit darmonderzoek (voorkomen van darmkanker) vinden opwegen tegen de belasting/ zwaarte van het ondergaan van de coloscopie.

 

Kostenaspecten

Kiembaanonderzoek bij SPS

Het verrichten van kiembaan-DNA-onderzoek met daarbij genetische counseling levert meer kosten op ten opzichte van de verwachte opbrengt. Vooral bij SPS-patiënten zonder specifieke risicofactoren of uitgebreide familiegeschiedenis van kanker. Het vinden van klinisch relevante mutaties is zeldzaam, en voor veel SPS-patiënten leidt kiembaanonderzoek dan ook niet tot een significante verandering in behandeling of preventiebeleid. Daarom wordt kiembaanonderzoek in de meeste gevallen niet aanbevolen.

 

Surveillance bij SPS-patiënten en eerstegraads familieleden:

Wat betreft surveillance, echter, zijn de kosten gerechtvaardigd. Regelmatige surveillance van SPS-patiënten via coloscopieën kan effectief CRC voorkomen, aangezien het risico op CRC aanzienlijk afneemt tijdens actieve controle. Zonder surveillance hebben SPS-patiënten en diens eerstegraads familieleden een verhoogd risico op de ontwikkeling van kanker, zoals uit studies blijkt. De kosten voor coloscopieën wegen dus op tegen de voordelen van vroegtijdige detectie en preventie van kanker.

Het uitvoeren van surveillance maakt al deel uit van de standaardzorg in Nederland (expertisecentra) en zal daardoor niet tot extra kosten leiden.

 

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

De interventie draagt bij aan gelijkheid in de zorg, omdat de aanbeveling om genetisch onderzoek niet routinematig uit te voeren, voor de meeste SPS-patiënten geldt. Waar specifiek aanvullend onderzoek nodig is, wordt dit bepaald op basis van duidelijke klinische indicaties, waardoor een eerlijke en consistente aanpak wordt gehanteerd. Er is dus geen gezondheidsongelijkheid te verwachten.

 

Aanvaardbaarheid:

Ethische aanvaardbaarheid

Kiembaanonderzoek bij SPS

Het niet uit voeren van kiembaan onderzoek is aanvaardbaar gezien de geringe opbrengst en consequenties voor verder behandeling. Er lijken geen ethische bezwaren te zijn om dit niet uit te voeren.

 

Surveillance bij SPS-patiënten en eerstegraads familieleden:

Het aanbieden van surveillance is aanvaardbaar voor de SPS-patiënten. Er zijn geen ethische bezwaren. Surveillance biedt bewezen voordelen door het risico op CRC aanzienlijk te verlagen en wordt algemeen beschouwd als een effectieve preventieve maatregel. Hoewel regelmatige coloscopieën belastend kunnen zijn, wegen de voordelen van vroege detectie en preventie voor de meeste patiënten zwaarder. De voor- en nadelen dienen met patiënt en zijn naasten besproken te worden om daar conform samen beslissen een keuze in te maken.

 

Duurzaamheid

Kiembaanonderzoek bij SPS

Het niet verrichten van kiembaanonderzoek bij SPS draagt bij aan duurzaamheid door het vermijden van energie intensieve onderzoeken inclusief materiaalverbruik. Gezien de beperkte klinische meerwaarde is het milieuvriendelijker om dit onderzoek niet routinematig uit te voeren.

 

Surveillance bij SPS-patiënten en eerstegraads familieleden

Surveillance vereist regelmatig gebruik van medische apparatuur en materialen, wat energie en afval genereert. Echter, door vroege detectie en preventie van CRC kan het langdurige gebruik van intensieve medische behandelingen worden verminderd. Dit kan op lange termijn de totale milieubelasting verlagen.

 

Haalbaarheid

Kiembaanonderzoek bij SPS

Het niet verrichten van kiembaanonderzoek lijkt haalbaar. Dit is conform standaardzorg en het is dus niet te verwachten dat deze aanbeveling leidt tot extra logistieke of organisatorische of andersoortige belemmeringen.

 

Surveillance bij SPS-patiënten en eerstegraads familieleden

Surveillance is haalbaar en maakt deel uit van de standaardzorg in Nederland. Met bewezen effectiviteit in het verlagen van het risico op CRC, wordt dit al toegepast in (expertise-)centra. De behandeling en surveillance van SPS-patiënten wordt aanbevolen te centraliseren in expertisecentra. Aangezien dit al de praktijk is in Nederland, vereist de aanbeveling geen extra veranderingen in de huidige organisatie van zorg.

 

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er zijn relatief weinig studies verricht naar de waarde van kiembaan DNA-onderzoek bij patiënten met SPS en hun familieleden, met daarbij een grote variatie in gehanteerde inclusiecriteria en patiënten aantallen. De huidige literatuur toont aan dat kiembaan-DNA-onderzoek bij SPS-patiënten zelden pathogene varianten oplevert die het fenotype volledig verklaren. De opbrengst van kiembaan DNA-onderzoek lijkt beperkt. Voor specifieke patiënten (jongere leeftijd, belaste familiegeschiedenis) is in het kader van het belang van surveillance mogelijk sprake van een ander bekende CRC/polyposis aanleg en is DNA-onderzoek mogelijk wel geïndiceerd.

 

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling tegen (Niet doen)

 

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Gezien bovenstaande overwegingen lijkt endoscopische surveillance zeer waardevol voor SPS-patiënten met een verhoogd risico op CRC. Vroegtijdige identificatie hiervan lijkt op te wegen tegen de mogelijke belasting voor de patiënt en biedt naasten met een potentieel verhoogd risico aanvullende screeningsmaatregelen. Voor wat betreft surveillance voor zowel SPS-patiënten als hun eerstegraadsfamilieleden worden de controleadviezen overgenomen uit de huidige richtlijnen van de VKGN/STOET (het "blauwe boekje"), de meest actuele WHO-criteria (Dekker, WHO 2020) en de ESGE-richtlijn uit 2019.

 

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen)

Onderbouwing

The prevalence of serrated polyps in the general population is estimated to be 5-11% (IJspeert, 2017; Kahi, 2011). The criteria for diagnosing SPS are based on the cumulative number of polyps found at subsequent coloscopies. SPS is associated with an increased risk of CRC ranging from 15 to 35% (IJspeert, 2017; Carballal 2016). Additionally, relatives of SPS patients also have an increased CRC risk (Dekker, 2020). As a result, both SPS patients and their relatives require surveillance.

A question to be addressed is whether DNA testing or referral to a clinical geneticist for these patients is indicated, given that specific germline pathogenic variants such as RNF43 in SPS are rare. The advice in current national and international guidelines, such as ESGE (van Leerdam, 2019) or BSG guidelines (Monahan, 2020), is largely based on expert opinion, and not all guidelines provide explicit recommendations regarding genetic testing. Furthermore, it is unclear whether existing guidelines should be updated as a result of recent studies regarding the yield of DNA research in SPS.
This guideline aims to assess the optimal policy regarding genetic testing and referral to a clinical geneticist for SPS patients. Additionally, it provides advice on surveillance strategies for SPS patients and their relatives, based on insights from international guidelines.

Description of studies

A total of three studies were included in the analysis of the literature. Key study characteristics and results are summarized in Table 2. Since the research question did not include a comparison group and the included studies were descriptive in nature, a formal assessment of the risk of bias was not performed.

 

After 2019, three studies were published that reported the yield of DNA testing in SPS patients; however, only the Dutch study also investigated the occurrence of pathogenic variants (PVs) in the RNF43 gene van Herwaarden (2021). No RNF43 germline PVs were identified in these SPS patients. However, somatic RNF43 PVs were detected in serrated polyps and adenomas in patients with Lynch syndrome, indicating that these mutations may not be specific for serrated polyp subtypes. This suggests a potential overlap in mutation profiles between serrated polyps in SPS and serrated polyps and adenomas associated with Lynch syndrome.

 

A study conducted by Murphy (2022) examined a cohort of SPS patients to identify the prevalence of germline genetic variants. Genetic testing was performed in 73 of the 173 SPS patients (42.2%), with 9.6% (n=7) found to have a germline PV. Identified variants included two monoallelic variants in MUTYH and two in CHEK2 which, according to VKGN guideline on CHEK2, are significant only in families with a history of breast cancer. Other PVs were identified in the POLD1 and SMAD4 genes, typically associated with other hereditary cancer syndromes (adenomatous polyposis and juvenile polyposis, respectively) and RNF43. The POLD1 PV carrier had a family history of related cancers plus multiple adenomas, while the SMAD4 PV carrier did not, representing a unique case, as SMAD4 variants are not commonly seen in SPS without additional syndromic features. One patient with an RNF43 variant had close relatives with colorectal cancer, including a brother and mother, and another family member who carried the same RNF43 variant but did not meet the WHO criteria for SPS. This study suggests that RNF43 testing may be relevant for certain family histories, though exact case numbers for this indication were not provided.

 

In the study by Cauley (2020), genetic panel testing was performed in 10 of the 46 SPS patients, though RNF43 was not included in the panel. Among these patients, 33% had a family history of colorectal cancer, and 80% had a broader history of cancer. One patient was found to have a PV in MSH2 and met the Amsterdam criteria for Lynch syndrome. Another patient showed an intronic deletion in PTEN, though no additional clinical details were provided for this case.

 

In conclusion, based on these recent publications, a relevant germline PV that explains the phenotype is rarely identified in SPS patients without additional polyps or a significant family history. Unfortunately, the RNF43 gene was not routinely analyzed in two of the three studies, potentially missing relevant genetic insights for SPS. As a result, the cause of SPS remains unknown in most cases.

 

Table 2. Characteristics of included studies and summary of results

Study

Population

Also known with adenomatous polyps?

N

(underwent genetic testing)

Type of test?

Yield (mutations)

Yield (proportion)

Van Herwaarden, 2021

Adult patients without a known MUTYH, APC or other CRC predisposing germline mutation that fulfilled the WHO 2010 criteria for SPS.

total serrated polyp count and total adenomatous polyp count were calculated separately

 

26

Polymerase chain reaction and Sanger sequencing

No truncating germline variants in RNF43.

 

Not applicable.

Murphy, 2022

Patients were referred for genetic assessment based on personal history, fulfilling WHO criteria 1,2 or both 17% had CRC and patient- preference. All patients referred underwent genetic counselling and genetic risk assessment

Not likely in this group, patients were diagnosed with SPS but no adenomatous polyposis syndrome. Although 17% was diagnosed with CRC before, during or after SPS diagnosis,

73

CRC/polyposis gene panel (n=51)

Target gene testing (n=22), including WGS (n=9)

RNF4 was not sequenced, except if there was a FH for serrated polyps. Number not mentioned.

Affected genes were: RNF43 (1x), MUTYH (2x), APC (3x), SMAD4, POLD1, CHEK2 (2x), Variants of unknown significance were found in: MSH6 (3x), MSH2, NTHL1 and BRCA2.

15/73 (20.5%) had a germline genetic variant.

 

7/73 (9.6%) had a pathogenic variant in a gene known to be associated with cancer predisposition.

 

Comments:

3/73 (4%) had a pathogenic variant in a gene known to be associated with colon cancer predisposition and clinical consequences (SMAD4 (1x), POLD1 (1x), RNF43 (1x). However, the other 4/73 (5.4%) of these variants (MUTYH (2x), CHEK2 (2x)) are not associated with a strong elevated risk for polyposis and/or CRC and have no consequences for clinical practice. The patients with the POLD1 and RFN43 variant also have a personal of family history that would warrant DNA testing separate from SPS.

Cauley, 2020

Patientsin two databases meeting SP WHO type 1 criteria,

36.2% of patients had personal history of non-colorectal cancers. 32.6% had a family history of colorectal cancer in first- or second-degree relatives and family history of any cancer, 83.0%

Not clearly described. In the introduction adenomatous polyps was described as “other conditions” than serrated polyposis.

10

Varied according to the time period of presentation

 

RNF4 was not sequenced.

Pathogenic variants were MSH2 (1X) and Chek2 (1x).

 

Negative genetic panels were IVS7 deletion in PTEN (1x), negative APC sequencing (2x), negative MUTYH sequencing (1x).

 

2/10 (20%) had a pathogenic variant

 

4/10 (40%) had negative genetic panels.

 

32.6% of patients with SP had a family history of colorectal cancer and familial colorectal cancers uniformly occurred in older relatives (age >50 y) per patient -reported history.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question(s):

What is the yield of genetic testing in patients with the clinical diagnosis serrated polyposis syndrome (SPS)?

 

Table 1. PICO

Patients

Patients with SPS (serrated polyposis syndrome)

Intervention

Genetic/ Germline testing.

Control

not applicable

Outcomes

Yield of genetic testing results (genes/ mutations/pathogenic variants) and CRC risk for relatives of patients with SPS

Other selection criteria

Study design: systematic reviews, randomized controlled trials, observational studies

Studies published since 2019

Relevant outcome measures

The guideline panel considered yield of germline testing as a critical outcome measure for decision making; and colorectal cancer risk for relatives of patients with SPS as an important outcome measure for decision making.

 

A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

Search and select (Methods)

A systematic literature search was performed by a medical information specialist. The databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from January 1st, 2019, until March 12th, 2024. The detailed search strategy is depicted under the tab ‘Literature Search Strategy’. The systematic literature search resulted in 200 hits. Studies were selected based on the criteria described in the PICO and additional selection criteria. Initially, 13 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, ten studies were excluded (see under tab ‘Table of excluded studies’), and three studies were included.

  1. Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. PMID: 20301295
  2. Anthony E, Reece JC, Milanzi E, Joo JE, Joseland S, Clendenning M, Whelan A, Parry S, Arnold J, Vijay V, Atkinson N, Hopper JL, Win AK, Jenkins MA, Macrae FA, Winship IM, Rosty C, Buchanan DD; Australasian Coloretal Cancer Family Registry; Family Cancer Clinics of Australia; Genetics of Colonic Polyposis Study. Body Mass Index, sex, non-steroidal anti-inflammatory drug medications, smoking and alcohol are differentially associated with World Health Organisation criteria and colorectal cancer risk in people with Serrated Polyposis Syndrome: an Australian case-control study. BMC Gastroenterol. 2022 Nov 26;22(1):489. doi: 10.1186/s12876-022-02557-7. PMID: 36435745; PMCID: PMC9701413.
  3. Arnau-Collell C, Soares de Lima Y, Díaz-Gay M, Muñoz J, Carballal S, Bonjoch L, Moreira L, Lozano JJ, Ocaña T, Cuatrecasas M, Díaz de Bustamante A, Castells A, Capellà G, Bujanda L, Cubiella J, Rodríguez-Alcalde D, Balaguer F, Ruiz-Ponte C, Valle L, Moreno V, Castellvi-Bel S. Colorectal cancer genetic variants are also associated with serrated polyposis syndrome susceptibility. J Med Genet. 2020 Oct;57(10):677-682. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106374. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32170005; PMCID: PMC7525772.
  4. Bailie L, Loughrey MB, Coleman HG. Lifestyle Risk Factors for Serrated Colorectal Polyps: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2017 Jan;152(1):92-104. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.003. Epub 2016 Sep 14. PMID: 27639804.
  5. Bever AM, Hang D, He X, Joshi AD, Ding M, Wu K, Chan AT, Giovannucci EL, Song M. Genetic Obesity Variants and Risk of Conventional Adenomas and Serrated Polyps. Dig Dis Sci. 2022 Aug;67(8):4078-4085. doi: 10.1007/s10620-021-07193-x. Epub 2021 Aug 17. PMID: 34403030; PMCID: PMC9255950.
  6. Brinch HH, Byrjalsen A, Lohse Z, Rasmussen AØ, Karstensen JG, Kristiansen BS, Jelsig AM. Germline pathogenic variants in RNF43 in patients with and without serrated polyposis syndrome. Fam Cancer. 2024 Nov 15;24(1):3. doi: 10.1007/s10689-024-00428-6. PMID: 39546056; PMCID: PMC11568000.
  7. Buchanan DD, Clendenning M, Zhuoer L, Stewart JR, Joseland S, Woodall S, Arnold J, emotiuk K, Aronson M, Holter S, Gallinger S, Jenkins MA, Sweet K, Macrae FA, Winship IM, Parry S, Rosty C; Genetics of Colonic Polyposis Study. Lack of evidence for germline RNF43 mutations in patients with serrated polyposis syndrome from a large multinational study. Gut. 2017 Jun;66(6):1170-1172. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312773. Epub 2016 Aug 31. PMID: 27582512.
  8. Carballal S, Rodríguez-Alcalde D, Moreira L, Hernández L, Rodríguez L, Rodríguez-Moranta F, Gonzalo V, Bujanda L, Bessa X, Poves C, Cubiella J, Castro I, González M, Moya E, Oquiñena S, Clofent J, Quintero E, Esteban P, Piñol V, Fernández FJ, Jover R, Cid L, López-Cerón M, Cuatrecasas M, López-Vicente J, Leoz ML, Rivero-Sánchez L, Castells A, Pellisé M, Balaguer F; Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish Gastroenterological Association. Colorectal cancer risk factors in patients with serrated polyposis syndrome: a large multicentre study. Gut. 2016 Nov;65(11):1829-1837. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309647. Epub 2015 Aug 11. PMID: 26264224.
  9. Cauley CE, Hassab TH, Feinberg A, Church J. Sessile Serrated Polyposis: Not an Inherited Syndrome? Dis Colon Rectum. 2020 Feb;63(2):183-189. doi: 10.1097/DCR.0000000000001537. PMID: 31914111.
  10. Dekker E, Bleijenberg A, Balaguer F; Dutch-Spanish-British Serrated Polyposis Syndrome collaboration. Update on the World Health Organization Criteria for Diagnosis of Serrated Polyposis Syndrome. Gastroenterology. 2020 May;158(6):1520-1523. doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.310. Epub 2020 Jan 23. PMID: 31982410.
  11. Dierick NR, Nicholson BD, Fanshawe TR, Sundaralingam P, Kostalas SN. Serrated polyposis syndrome: defining the epidemiology and predicting the risk of dysplasia. BMC Gastroenterol. 2024 May 16;24(1):167. doi: 10.1186/s12876-024-03247-2. PMID: 38755550; PMCID: PMC11100053.
  12. Gala MK, Mizukami Y, Le LP, Moriichi K, Austin T, Yamamoto M, Lauwers GY, Bardeesy N, Chung DC. Germline mutations in oncogene-induced senescence pathways are associated with multiple sessile serrated adenomas. Gastroenterology. 2014 Feb;146(2):520-9. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.045. PMID: 24512911; PMCID: PMC3978775.
  13. Hang D, Joshi AD, He X, Chan AT, Jovani M, Gala MK, Ogino S, Kraft P, Turman C, Peters U, Bien SA, Lin Y, Hu Z, Shen H, Wu K, Giovannucci EL, Song M. Colorectal cancer susceptibility variants and risk of conventional adenomas and serrated polyps: results from three cohort studies. Int J Epidemiol. 2020 Feb 1;49(1):259-269. doi: 10.1093/ije/dyz096. Erratum in: Int J Epidemiol. 2020 Feb 1;49(1):352. doi: 10.1093/ije/dyz112. PMID: 31038671; PMCID: PMC7426026.
  14. IJspeert JEG, Bevan R, Senore C, Kaminski MF, Kuipers EJ, Mroz A, Bessa X, Cassoni P, Hassan C, Repici A, Balaguer F, Rees CJ, Dekker E. Detection rate of serrated polyps and serrated polyposis syndrome in colorectal cancer screening cohorts: a European overview. Gut. 2017 Jul;66(7):1225-1232. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310784. Epub 2016 Feb 24. PMID: 26911398.
  15. IJspeert JE, Rana SA, Atkinson NS, van Herwaarden YJ, Bastiaansen BA, van Leerdam ME, Sanduleanu S, Bisseling TM, Spaander MC, Clark SK, Meijer GA, van Lelyveld N, Koornstra JJ, Nagtegaal ID, East JE, Latchford A, Dekker E; Dutch workgroup serrated polyps & polyposis (WASP). Clinical risk factors of colorectal cancer in patients with serrated polyposis syndrome: a multicentre cohort analysis. Gut. 2017 Feb;66(2):278-284. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310630. Epub 2015 Nov 24. PMID: 26603485.
  16. Kahi CJ, Hewett DG, Norton DL, Eckert GJ, Rex DK. Prevalence and variable detection of proximal colon serrated polyps during screening colonoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Jan;9(1):42-6. doi: 10.1016/j.cgh.2010.09.013. Epub 2010 Oct 1. PMID: 20888435.
  17. Kanth P, Yu Z, Keener MB, Koptiuch C, Kohlmann WK, Neklason DW, Westover M, Curtin K. Cancer Risk in Patients With and Relatives of Serrated Polyposis Syndrome and Sporadic Sessile Serrated Lesions. Am J Gastroenterol. 2022 Feb 1;117(2):336-342. doi: 10.14309/ajg.0000000000001572. PMID: 34889311.
  18. Mikaeel RR, Young JP, Li Y, Poplawski NK, Smith E, Horsnell M, Uylaki W, Tomita Y, Townsend AR, Feng J, Zibat A, Kaulfuß S, Müller C, Yigit G, Wollnik B, Scott H, Rawlings L, Henry D, Vakulin C, Dubowsky A, Price TJ. RNF43 pathogenic Germline variant in a family with colorectal cancer. Clin Genet. 2022 Jan;101(1):122-126. doi: 10.1111/cge.14064. Epub 2021 Sep 27. PMID: 34541672.
  19. Mikaeel RR, Young JP, Li Y, Smith E, Horsnell M, Uylaki W, Tapia Rico G, Poplawski NK, Hardingham JE, Tomita Y, Townsend AR, Feng J, Zibat A, Kaulfuß S, Müller C, Yigit G, Wollnik B, Price TJ. Survey of germline variants in cancer-associated genes in young adults with colorectal cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2022 Feb;61(2):105-113. doi: 10.1002/gcc.23011. Epub 2021 Nov 18. PMID: 34761457.
  20. Monahan KJ, Bradshaw N, Dolwani S, Desouza B, Dunlop MG, East JE, Ilyas M, Kaur A, Lalloo F, Latchford A, Rutter MD, Tomlinson I, Thomas HJW, Hill J; Hereditary CRC guidelines eDelphi consensus group. Guidelines for the management of hereditary colorectal cancer from the British Society of Gastroenterology (BSG)/Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI)/United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG). Gut. 2020 Mar;69(3):411-444. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319915. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31780574; PMCID: PMC7034349.
  21. Muller C, Yamada A, Ikegami S, Haider H, Komaki Y, Komaki F, Micic D, Sakuraba A. Risk of Colorectal Cancer in Serrated Polyposis Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;20(3):622-630.e7. doi: 10.1016/j.cgh.2021.05.057. Epub 2021 Jun 2. PMID: 34089849.
  22. Murphy A, Solomons J, Risby P, Gabriel J, Bedenham T, Johnson M, Atkinson N, Bailey AA, Bird-Lieberman E, Leedham SJ, East JE, Biswas S. Germline variant testing in serrated polyposis syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2022 May;37(5):861-869. doi: 10.1111/jgh.15791. Epub 2022 Feb 18. PMID: 35128723; PMCID: PMC9305167.
  23. Quintana I, Mejías-Luque R, Terradas M, Navarro M, Piñol V, Mur P, Belhadj S, Grau E, Darder E, Solanes A, Brunet J, Capellá G, Gerhard M, Valle L. Evidence suggests that germline RNF43 mutations are a rare cause of serrated polyposis. Gut. 2018 Dec;67(12):2230-2232. doi: 10.1136/gutjnl-2017-315733. Epub 2018 Jan 12. PMID: 29330307.
  24. Soares de Lima Y, Arnau-Collell C, Muñoz J, Herrera-Pariente C, Moreira L, Ocaña T, Díaz-Gay M, Franch-Expósito S, Cuatrecasas M, Carballal S, Lopez-Novo A, Moreno L, Fernàndez G, Díaz de Bustamante A, Peters S, Sommer AK, Spier I, Te Paske IBAW, van Herwaarden YJ, Castells A, Bujanda L, Capellà G, Steinke-Lange V, Mahmood K, Joo JE, Arnold J, Parry S, Macrae FA, Winship IM, Rosty C, Cubiella J, Rodríguez-Alcalde D, Holinski-Feder E, de Voer R, Buchanan DD, Aretz S, Ruiz-Ponte C, Valle L, Balaguer F, Bonjoch L, Castellvi-Bel S. Germline mutations in WNK2 could be associated with serrated polyposis syndrome. J Med Genet. 2023 Jun;60(6):557-567. doi: 10.1136/jmg-2022-108684. Epub 2022 Oct 21. PMID: 36270769; PMCID: PMC10313964.
  25. Taupin D, Lam W, Rangiah D, McCallum L, Whittle B, Zhang Y, Andrews D, Field M, Goodnow CC, Cook MC. A deleterious RNF43 germline mutation in a severely affected serrated polyposis kindred. Hum Genome Var. 2015 Apr 16;2:15013. doi: 10.1038/hgv.2015.13. PMID: 27081527; PMCID: PMC4785559.
  26. Terradas M, Munoz-Torres PM, Belhadj S, Aiza G, Navarro M, Brunet J, Capellá G, Valle L. Contribution to colonic polyposis of recently proposed predisposing genes and assessment of the prevalence of NTHL1- and MSH3-associated polyposes. Hum Mutat. 2019 Nov;40(11):1910-1923. doi: 10.1002/humu.23853. Epub 2019 Jul 29. PMID: 31243857.
  27. Tischkowitz M, Colas C, Pouwels S, Hoogerbrugge N; PHTS Guideline Development Group; European Reference Network GENTURIS. Cancer Surveillance Guideline for individuals with PTEN hamartoma tumour syndrome. Eur J Hum Genet. 2020 Oct;28(10):1387-1393. doi: 10.1038/s41431-020-0651-7. Epub 2020 Jun 12. PMID: 32533092; PMCID: PMC7608293.
  28. Toma C, Díaz-Gay M, Soares de Lima Y, Arnau-Collell C, Franch-Expósito S, Muñoz J, Overs B, Bonjoch L, Carballal S, Ocaña T, Cuatrecasas M, Díaz de Bustamante A, Castells A, Bujanda L, Cubiella J, Balaguer F, Rodríguez-Alcalde D, Fullerton JM, Castellví-Bel S. Identification of a Novel Candidate Gene for Serrated Polyposis Syndrome Germline Predisposition by Performing Linkage Analysis Combined With Whole-Exome Sequencing. Clin Transl Gastroenterol. 2019 Oct;10(10):e00100. doi: 10.14309/ctg.0000000000000100. PMID: 31663907; PMCID: PMC6919450.
  29. van Herwaarden YJ, Koggel LM, Simmer F, Vink-Börger EM, Dura P, Meijer GA, Nagengast FM, Hoogerbrugge N, Bisseling TM, Nagtegaal ID. RNF43 mutation analysis in serrated polyposis, sporadic serrated polyps and Lynch syndrome polyps. Histopathology. 2021 Apr;78(5):749-758. doi: 10.1111/his.14286. Epub 2020 Dec 25. PMID: 33098683; PMCID: PMC8048817.
  30. van Leerdam ME, Roos VH, van Hooft JE, Dekker E, Jover R, Kaminski MF, Latchford A, Neumann H, Pellisé M, Saurin JC, Tanis PJ, Wagner A, Balaguer F, Ricciardiello L. Endoscopic management of polyposis syndromes: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2019 Sep;51(9):877-895. doi: 10.1055/a-0965-0605. Epub 2019 Jul 23. PMID: 31342472.
  31. Yan HHN, Lai JCW, Ho SL, Leung WK, Law WL, Lee JFY, Chan AKW, Tsui WY, Chan ASY, Lee BCH, Yue SSK, Man AHY, Clevers H, Yuen ST, Leung SY. RNF43 germline and somatic mutation in serrated neoplasia pathway and its association with BRAF mutation. Gut. 2017 Sep;66(9):1645-1656. doi: 10.1136/gutjnl-2016-311849. Epub 2016 Jun 21. PMID: 27329244.
  32. Zaffaroni G, Mannucci A, Koskenvuo L, de Lacy B, Maffioli A, Bisseling T, Half E, Cavestro GM, Valle L, Ryan N, Aretz S, Brown K, Buttitta F, Carneiro F, Claber O, Blanco-Colino R, Collard M, Crosbie E, Cunha M, Doulias T, Fleming C, Heinrich H, Hüneburg R, Metras J, Nagtegaal I, Negoi I, Nielsen M, Pellino G, Ricciardiello L, Sagir A, Sánchez-Guillén L, Seppälä TT, Siersema P, Striebeck B, Sampson JR, Latchford A, Parc Y, Burn J, Möslein G. Updated European guidelines for clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP), MUTYH-associated polyposis (MAP), gastric adenocarcinoma, proximal polyposis of the stomach (GAPPS) and other rare adenomatous polyposis syndromes: a joint EHTG-ESCP revision. Br J Surg. 2024 May 3;111(5):znae070. doi: 10.1093/bjs/znae070. Erratum in: Br J Surg. 2024 Oct 1;111(10):znae263. doi: 10.1093/bjs/znae263. PMID: 38722804; PMCID: PMC11081080.

Risk of Bias tables

Niet van toepassing.

 

Table of excluded studies

Referentie

Reden voor exclusie

Chan JM 2022

Verkeerde studiepopulatie, niet specifiek bij patiënten met SPS

Hang D 2020

Verkeerde studiepopulatie, gaat om CRC GWAS snps en niet sterk erfelijke vormen, en is ook niet specifiek bij patiënten met SPS, maar mensen met enkele serrated poliepen. Wel behandeled bij andere studies

Johnstone MS 2021

Verkeerde studiepopulatie, niet specifiek bij patiënten met SPS

Munari G 2021

Verkeerde studiepopulatie, niet specifiek bij patiënten met SPS

Mikhaleva LM 2021

Verkeerde studieopzet, geen systematische review

Arnau-Collell, 2019

Juiste studiepopulatie maar gaat om onderzoek naar voorkomen CRC GWAS snps en niet sterk erfelijke vormen. Wel behandeld bij andere studies

Wang, 2022

Verkeerde onderzoekssetting, gaat om somatische mutaties niet om kiembaan

Bonjoch 2023

Is een follow up studie van Lima et al, kijkt alleen maar naar de consequenties van een eerder gerapporteerde PoLD1 variant.

Toma 2022

Verkeerde onderzoekssetting, maakt gebruik van data van studie Lima et al, gaat allen op zoek naar mogelijk ‘nieuwe’genetische verklaringen/ discovery studie.

Lima 2023

Verkeerde onderzoekssetting, gaat allen op zoek naar mogelijk ‘nieuwe’genetische verklaringen/ discovery studie.

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum  : 29-09-2025

Beoordeeld op geldigheid  : 15-09-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Stichting Lynch Polyposis

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

 

Belangrijkste wijzigingen t.o.v. vorige versie:     

Onderwerp

Wijzigingen meest recente versie

Module 1: Diagnostiek en verwijzing
  • IHC MMR-onderzoek voor de detectie van Lynch syndroom, nu ook aanbeveling voor tumoren anders dan CRC en EC.
  • IHC MMR bij EC en CRC boven 70 jaar voor de detectie van Lynch syndroom, aanbeveling aangepast, wel nog steeds nee tenzij.
  • Toegevoegd indicatie kiembaan DNA-onderzoek bij MLH1 promoter methylatie.
  • Adviezen bij onverklaard MMRd (UMMRd) aangepast.
  • Criteria voor erfelijkheidsonderzoek onderzoek voor CRC boven 40 jaar aangepast, als ook voor patiënten met meer dan 10 adenomateuze poliepen.
  • Toegevoegd aanbeveling voor welk DNA-onderzoek (overzicht relevante genen en advies wanneer APC-mozaïek analyse) in CRC en polyposis patiënten.

Module 2: Familiair colorectaal carcinoom
  • Risico tabellen voor CRC in CRC-families aangepast aan de hand van nieuwe meta-analyses CRC-risico.
  • Advies FCC bij OR 3 naar OR 2,5.
  • Adviezen voor controle in FCC-families aangepast.

Module 3: Lynch syndroom
  • Nieuwe risico tabellen voor CRC, OC en andere tumoren op basis van PLSD en andere recente risicostudies. Nu opgesplitst per gen.
  • Surveillance en chirurgie adviezen voor CRC, EC, OC en andere Lynch gerelateerde tumoren aangepast op basis van huidige literatuur en per gen toegelicht.
  • Toegevoegd aanbeveling over leefstijl.
  • Kennisvraag over chemoprofylaxe.

Module 4: Adenomateuze polyposis
  • Aanpassing in adviezen over controle hogere tractus digestivus bij FAP en MAP.
  • Module over chemoprofylaxe toegevoegd.
  • Kennisvraag geformuleerd voor controles van colon en andere tumoren bij FAP, MAP en polyposis e.c.i.

Module 5: Serrated polyposis en overige vormen van polyposis
  • Update van literatuur over DNA-onderzoek bij SPS, geen advies meer voor DNA-onderzoek.

Andere aanpassingen
  • Geen module meer over coloscopie of psychsociale ondersteuning, hiervoor wordt verwezen naar andere richtlijnen van de FMS en van betrokken beroepsverenigingen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Erfelijke darmkanker.

 

Werkgroep

  • dr. M. (Maartje) Nielsen (voorzitter), Klinisch geneticus, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, VKGN
  •    prof. dr. N. (Nicoline) Hoogerbrugge, internist, Radboud UMC, Nijmegen, VKGN
  • dr. A. (Anja) Wagner, Klinisch geneticus, Erasmus MC Kanker Instituut, Universitair Medisch Centrum Rotterdam, Rotterdam, VKGN
  • dr. S.W. (Sanne) Bajwa – ten Broeke, Klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, VKGN
  • prof. Dr. M.E. (Monique) van Leerdam, MDL-arts, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, Leiden University Medical Center, NVMDL
  • dr. T.M. (Tanya) Bisseling, MDL-arts, Radboud UMC, Nijmegen, NVMDL
  •    dr. M.C.A. (Mariëtte) van Kouwen, MDL-arts, Radboud UMC, Nijmegen, NVMDL
  • prof. Dr. E. (Evelien) Dekker, MDL-arts, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVMDL
  • drs. H. (Hicham) Bouchiba, Arts-onderzoeker MDL, Amsterdam UMC, Amsterdam, persoonlijke titel
  • dr. C.J. (Charlotte) Verberne, Chirurg, Ziekenhuis Amstelland, Amstelveen
  • dr. J.M. (Jorien) Woolderink, Gynaecoloog, Martini Ziekenhuis, Groningen, NVOG
  • dr. R.S. (Chella) van der Post, Patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
  • dr. J.E. (Jurgen) Seppen, Patiëntvertegenwoordiger, Stichting Lynch Polyposis
  • dr. A.R. (Arjen) Mensenkamp, laboratoriumspecialist Klinische genetica, Radboud UMC, Nijmegen, VKGL
  • dr. C.M.J. (Carli) Tops, laboratoriumspecialist Klinische genetica, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, VKGL
  • I.J.H. (Ivonne) Schoenaker, Verpleegkundig specialist MDL, Isala Ziekenhuis, Zwolle, V&VN oncologie
  • L.J.(Lisette) Saveur, Verpleegkundig specialist MDL, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, V&VN oncologie

Klankbordgroep:

  •    Dr. F.J.B. (Fränzel) van Duijnhoven, Universitair hoofddocent voeding, genen en kanker WUR, Wageningen, persoonlijke titel
  •    Dr. J.A.J. (Job) Verdonschot, AIOS klinische Genetica, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, persoonlijke titel
  •    Dr. A.G. (Toine) van der Heijden, Oncologisch uroloog, Radboud UMC, Nijmegen, persoonlijke titel

Met ondersteuning van

  • dr. J. (Joppe) Tra, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. D. (Dagmar) Nieboer, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. J. (Josefien) Buddeke, Senior-Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. (Mirre) den Ouden-Vierwind, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. A.C. (Anniek) van Westing, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. (Leanne) Küpers, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. J. (Jing) de Haan- Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. S.N. (Sarah) van Duijn, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. (Majke) van Bommel, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • drs. E. (Evie) Verweg, Junior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een (sub-) module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Werkgroepleden

Nielsen

Klinisch geneticus, volledig betaald door de afdeling.

 2012 - present: the International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors (InSiGHT)

2014 - present: Member of the program committee of the Dutch national bowel cancer program RIVM

 

Betaling per bijeenkomst (vacation money for expenses made)

 

Lid adviesraad Stichting Lynch- Polyposis (onbetaald)

Lopende subsidiegelden – waar ik bij betrokken bij ben:

* 2018 - 2022: KWF-research project: Prevalence, phenotype and clinical consequences of mosaicism in APC and other colorectal cancer and polyposis associated genes (562.696 euro). Project leader: Morreau, Principal investigator: Wezel (WP1 molecular), Nielsen (WP2, clinical)


* 2016 - 2020: MLDS, Dutch digestive disease foundation, Establishing the unbiased risk of cancer development, finding cancer risk modifiers and improving detection of MSH6 mutation carriers. (240.000 euro). Project leader: Nielsen

 

Geen

Hoogerbrugge – van der Linden

Medisch specialist en hoogleraar erfelijke kanker

 

Geen

Geen extern gefinancierd onderzoek in relatie tot deze functie

Geen

Wagner

Klinisch geneticus
Erasmus MC Kanker Instituut, Universitair Medisch Centrum Rotterdam

Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke tumoren (onbetaald);
lid adviesraad Stichting Lynch Polyposis (onbetaald);
Lid werkgroep tumor en erfelijkheidsonderzoek namens VKGN (onbetaald)
Lid werkgroep Klinische oncogenetica VKGN (onbetaald);
Lid ERN GENTURIS, thematic group LynchPolyposis (onbetaald)

Extern gefinancierd onderzoek.

WP3 leider KWF-project nr: 14976 (Smart measurement of circulating tumour DNA: a tumour-agnostic computational tool to improve CRC-care)

Geen

Bajwa – ten Broeke

Klinische geneticus UMCG PI, betaald (vanuit KWF-subsidie)

Lid European Hereditary Tumor Group (onbetaald),
Lid adviescommissie StOET,

Bestuurslid DCCG

Ja, subsidie voor onderzoek door KWF (young investigator grant), 2021-2025

Geen

Van Leerdam

MDL-arts Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam (0,6 FTE) betaald
MDL-arts LUMC, Leiden (0,3 FTE), betaald

 

Medisch directeur stichting opsporing erfelijke tumoren, Leiden, onbetaald
commissie lid PAC van United European Gastroenterology (UEG), onbetaald
lid werkgroep herziening richtlijn coloscopie surveillance, onbetaald, wel vergoeding
lid KCMI, RIVM m.b.t. bevolkingsonderzoek darmkanker, onbetaald
lid DGEA/DGCE van de NVMDL, onbetaald

Extern gefinancierd onderzoek

Geen

Bisseling

MDL-arts Radboud UMC 0.9 fte

Geen

Geen

Geen

Van Kouwen

Maag-Darm-Leverarts Radboud UMC Nijmegen

Geen

Geen

Geen

Dekker

Maag-Darm-Leverarts, FT, Amsterdam UMC (betaald)
Adviseur Screeningsorganisaties (betaling aan werkgever Amsterdam UMC)

 

Lid raad van Commissarissen The eNose Company (betaald)
Lid Europese Richtlijnen erfelijke darmkanker v.d. ESGE (onbetaald)
Lid adviesraad stichting Lynch-Polyposis (onbetaald)

 

I have received honorarium for consultancy* from FujiFilm, Olympus, GI Supply, PAION and Ambu, and speakers' fees from Olympus, GI Supply, Norgine, IPSEN, PAION and FujiFilm.

-Studies gefinancierd door KWF, MLDS, TKI, ZonMW, Celtic, FujiFilm.

* Single meeting about development, innovation and research

Geen

 

Geen deelname aan adviesraden gedurende de richtlijnontwikkeling

Bouchiba

PhD kandidaat/Arts-onderzoeker maag-darm-leverziekten Amsterdam UMC.
(betaald)

Geen

Geen

Geen

Verberne

Chirurg in het ziekenhuis Amstelland, Amstelveen

Geen

Geen

Geen

Woolderink

Gynaecoloog, Martini Ziekenhuis Groningen

Lid adviesraad Stichting Lynch- Polyposis (onbetaald)

Geen

Geen

Van der Post

Patholoog, Radboud UMC

 

Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke tumoren (onbetaald)

Geen extern gefinancierd onderzoek in relatie tot deze functie

Geen

Seppen

Universitair hoofddocent, Amsterdam UMC

Bestuurslid Stichting Lynch Polyposis

Geen

Geen

Mensenkamp

Laboratoriumspecialist klinische genetica, Radboud UMC Nijmegen

Voorzitter landelijk overleg erfelijke borstkankerdiagnostiek (LOB)
Stuurgroep lid HEBON (landelijk onderzoek naar erfelijke borst- eierstokkanker), stuurgroep lid INVUSE (functioneel onderzoek Lynchgenen)
Daarnaast lidmaatschap diverse (internationale) commissies op het gebied van variantclassificatie.

 

-Medewerking verleend aan workshops variantclassificatie en betrokken als assessor bij kwaliteitsrondzendingen BRCA-diagnostiek op tumorweefsel (EMQN/GenQA, gesponsord door AstraZeneca, betaald aan de afdeling Genetica)

-VCo-applicant CRAFT project bij KWF.
* KWF - CRAFT; functioneel onderzoek BRCA1, BRCA2, PALB2 en CHEK2 - Geen projectleider

Geen

Tops

Laboratorium specialist klinische genetica, KG, LUMC

 

Geen

KWF 14469 - Functionele test Lynch genen - Geen projectleider

Geen

Schoenaker

Verpleegkundige specialist AGZ (MDL Oncologie) Isala, betaald

 

Geen

EASIER study; Electronic nose for breath Analysis after curative Surgery to detect dIstant mEtastases or locoregional Recurrence of colon cancer

Geen

Saveur

Verpleegkundig specialist Antoni van Leeuwenhoek

Geen

Geen

Geen

 

Klankbordgroepleden

Van Duijnhoven

Associate Professor
Wageningen University & Research

 

Geen

Onderzoeksproject gefinancierd door World Cancer Research Fund/ Wereld Kanker Onderzoek Fonds
De rol van vitamine D in het ontstaan van colorectale neoplasia bij patiënten met Lynch syndroom, Projectleidersrol, ja

Geen

Verdonschot

AIOS Klinische Genetica, MUMC+

Geen

Geen

Geen

Van der Heijden

Oncologisch uroloog
Radboudumc Nijmegen

 

Geen

ZonMW; BladParadigm; RCT mpMRI versus TURT.Projectleider ja
BMS; AstraZeneca; Astellas; Merck; ProBCI; landelijke blaaskanker infrastructuur. Projectleider Ja

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door afvaardiging vanuit de patiëntenvereniging Stichting Lynch Polyposis in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen.

De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Lynch Polyposis de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK). De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Submodule Erfelijkheidsonderzoek en surveillance bij serrated polyposis syndroom

Geen mogelijk financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep schriftelijk de knelpunten in de zorg voor patiënten met Erfelijke darmkanker. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE

Definitie

Hoog

er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;

het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;

het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;

er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;

de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Voor- en nadelen van interventies dienen goed met de patiënt te worden doorgenomen.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

 

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Literature search strategy

 

Cluster/richtlijn: VKGN Erfelijke darmkanker

Uitgangsvraag/submodules: UV4 “Wat is beleid omtrent erfelijkheidsonderzoek en doorverwijzing naar de klinisch geneticus bij patiënten met serrated polyposis syndrome (SPS)?”

“Wat is het vervolgbeleid voor SPS-patiënten (inclusief eerstegraads familieleden) indien zij niet naar de klinisch geneticus worden doorverwezen?”

Zoekvraag: UV4 Wat is de opbrengst van genetisch onderzoek bij patiënten met SPS?

Database(s): Embase.com, Ovid/Medline

Datum: 12 maart 2024

Periode: vanaf 2019

Talen: geen restrictie

Literatuurspecialist: Alies Oost

Rayyan review: https://rayyan.ai/reviews/961798

BMI-zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/

Deduplication: voor het ontdubbelen is gebruik gemaakt van http://dedupendnote.nl/

Toelichting:

Voor deze vraag is gezocht op de elementen:

  • Serrated polyposis syndrome (SPS)
  • Genetisch onderzoek

De sleutelartikelen worden gevonden met deze search maar voldoen niet aan de limitering op tijd (zijn van 2017).

Te gebruiken voor richtlijntekst:

In de databases Embase.com en Ovid/Medline is op 12 maart 2024 systematisch gezocht naar systematische reviews, RCTs en observationele studies over genetisch onderzoek bij patiënten met serrated polyposis syndrome (SPS). De literatuurzoekactie leverde 200 unieke treffers op.

 

Zoekopbrengst

 

EMBASE

OVID/MEDLINE

Ontdubbeld

SR

14

9

15

RCT

30

14

36

Observationele studies

139

68

149

Totaal

183

91

200*

*in Rayyan

Zoekstrategie

 

Embase.com

No.

Query

Results

#1

'serrated polyposis syndrome'/exp OR (((serrated OR hyperplastic) NEAR/3 polyp*):ti,ab,kw) OR ((serrated NEAR/3 (adeno* OR cancer* OR neoplas* OR lesion*)):ti,ab,kw) OR ((('sessile polyp*' OR 'sessile adeno*') NEAR/3 (colon* OR rectal OR rectum)):ti,ab,kw)

9430

#2

'genetic analysis'/exp OR 'genetic screening'/exp OR 'genetic counseling'/de OR 'genetic profile'/de OR 'cancer genetics'/de OR 'genetic variability'/exp OR 'genetic association'/exp OR 'gene expression'/exp OR 'genetic marker'/exp OR 'germline testing'/exp OR 'germline mosaicism'/exp OR 'germ line'/exp OR 'germline mutation'/exp OR 'germline dna'/exp OR 'germline variant'/exp OR 'mosaicism'/exp OR 'sequence analysis'/exp OR 'pathogenic variant'/exp OR 'gene mutation'/exp OR rnf43:ti,ab,kw OR 'rnf 43':ti,ab,kw OR (('ring finger' NEAR/3 43):ti,ab,kw) OR genetic*:ti,ab,kw OR germline*:ti,ab,kw OR 'germ line*':ti,ab,kw OR 'gene panel*':ti,ab,kw OR 'pathogenic variant*':ti,ab,kw OR 'mutation analys*':ti,ab,kw OR mosaicism:ti,ab,kw OR sequenc*:ti,ab,kw OR wes:ti,ab,kw OR wgs:ti,ab,kw

5440140

#3

#1 AND #2 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) AND [2019-2024]/py

286

#4

'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab

1008862

#5

'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti

3988229

#6

'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti)

8114167

#7

'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label*':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat* NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo*:ti,ab,kw OR 'sham-control*':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom*:ti,ab,kw OR 'non-random*':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment*':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group*':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control*)):ti,ab,kw) OR ((match* NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patiënt * OR subject* OR participant*)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor* OR match*)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar*:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort*:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal*:ti,ab,kw OR prospective*:ti,ab,kw OR retrospective*:ti,ab,kw OR observational*:ti,ab,kw OR 'cross sectional*':ti,ab,kw OR cross?ectional*:ti,ab,kw OR multicent*:ti,ab,kw OR 'multi-cent*':ti,ab,kw OR consecutive*:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup*:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar*:ti,ab,kw OR 'odds ratio*':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio*':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab)))

14893709

#8

#3 AND #4 - SR

14

#9

#3 AND #5 NOT #8 - RCT

30

#10

#3 AND (#6 OR #7) NOT (#8 OR #9) - observationeel

139

#11

#8 OR #9 OR #10

183

 

Ovid/Medline

#

Searches

Results

1

(((serrated or hyperplastic) adj3 polyp*) or (serrated adj3 (adeno* or cancer* or neoplas* or lesion*)) or (('sessile polyp*' or 'sessile adeno*') adj3 (colon* or rectal or rectum))).ti,ab,kf.

4664

2

exp Genetic Testing/ or exp Genetic Carrier Screening/ or exp "Genetic Predisposition to Disease"/ or exp Genetic Counseling/ or exp Genetic Services/ or exp Genetic Profile/ or exp Genetics, Medical/ or exp Genetic Variation/ or exp Gene Expression/ or exp Genetic Markers/ or exp Germ-Line Mutation/ or exp Mosaicism/ or exp Sequence Analysis/ or rnf43.ti,ab,kf. or 'rnf 43'.ti,ab,kf. or ('ring finger' adj3 "43").ti,ab,kf. or genetic*.ti,ab,kf. or germline*.ti,ab,kf. or 'germ line*'.ti,ab,kf. or 'gene panel*'.ti,ab,kf. or 'pathogenic variant*'.ti,ab,kf. or 'mutation analys*'.ti,ab,kf. or mosaicism.ti,ab,kf. or sequenc*.ti,ab,kf. or wes.ti,ab,kf. or wgs.ti,ab,kf.

3669862

3

(1 and 2) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/)

975

4

limit 3 to yr="2019 -Current"

233

5

meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf.

731800

6

exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.

2700517

7

Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies]

4673908

8

Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patiënt * or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.))

5642114

9

4 and 5 - SR

9

10

(4 and 6) not 9 - RCT

14

11

(4 and (7 or 8)) not (9 or 10) - observationeel

68

12

9 or 10 or 11

91