LYNCH SYNDROOM EN FAMILIAIR COLORECTAAL CARCINOOM (NON-POLYPOSIS) 

Een verhoogde kans op Lynch syndroom kan worden vastgesteld op basis van Amsterdam-criteria-positieve familiegegevens en/of op basis van de aanwezigheid van microsatelliet instabiliteit in het DNA van het colorectaal carcinoom (CRC).
Niveau 3: C Kievit 2005 (11); D American Gastroenterological Association medical position statement 2001 (13)

De diagnose erfelijke CRC (non-polyposis) kan op basis van de Amsterdam II criteria worden verondersteld. Deze criteria zijn: CRC of een met Lynch syndroom gerelateerde tumor bij tenminste 3 naaste familieleden, afkomstig uit 2 opeenvolgende generaties, waarbij tenminste één van de drie eerstegraads verwant is van de andere twee,en waarbij de leeftijd van diagnose bij tenminste één van hen jonger is dan 50 jaar (en FAP is uitgesloten).
Niveau 4: D Anwar 2000 (5); D Lynch 2003 (2)

De diagnose erfelijke CRC (non-polyposis) kan alleen op basis van een aangetoonde kiembaanmutatie in één van de mismatch repair genen met zekerheid worden gesteld. We spreken dan van Lynch syndroom.
Niveau 1: A1 Boland 2005 (3); Vasen 2005 (4); D Lynch 2003 (2)

Men spreekt van familiair CRC indien de kans op CRC voor een eerstegraads familielid klinisch relevant verhoogd is, als regel gesteld op tenminste 3 maal verhoogd ten opzichte van de algemene bevolking is (en er geen sprake is van erfelijk CRC).
Niveau 4: D Johns 2001 (9); Burt 2000 (8)

De indicaties voor verwijzing naar een klinisch geneticus voor erfelijkheidsonderzoek en -advies vanwege erfelijke (non-polyposis) CRC zijn gebaseerd op de Amsterdam criteria en de Bethesda criteria.
Niveau 4: D American Gastroenterological Association medical position statement 2001 (13); Umar 2004 (7)

Gezonde individuen met twee eerstegraads familieleden met CRC tussen 50-70 jaar en geen overige eerstegraads verwanten met Lynch syndroom geassocieerde tumoren, voldoen aan de criteria voor familiair colorectaal carcinoom (en aan criteria voor surveillance), maar niet aan de verwijscriteria voor erfelijkheidsonderzoek (zie ook de hoofdstukken incidentie en risico's  en surveillance).
Niveau 4: D mening werkgroepleden

Door het verrichten van MSI analyse op een colorectaal carcinoom dat aan de MIPA criteria voldoet kunnen meer mensen met Lynch syndroom op een kosteneffectieve manier worden herkend.
Niveau 3: C Kievit 2005 (11); de Bruin 2005 (12)

LYNCH SYNDROOM EN FAMILIAIR COLORECTAAL CARCINOOM (NON-POLYPOSIS)

Inleiding
Familiair voorkomen van colorectaal carcinoom (CRC) wordt bij ongeveer 15-20% van de patiënten met colorectaal carcinoom gezien, vooral in een vorm die niet past bij de bekende genetische syndromen zoals Lynch syndroom en de verschillende vormen van polyposis (1) (2). Er wordt in deze richtlijn onderscheid gemaakt tussen
1. erfelijk non-polyposis CRC ofwel Lynch syndroom (er is een oorzakelijke kiembaanmutatie in een DNA mismatch repair (MMR) gen gevonden),
2. vermoedelijk Lynch syndroom (een kiembaanmutatie in een MMR-gen is waarschijnlijk aanwezig) en
3. familiair CRC (er is een verhoogd familiair risico op CRC, maar er is geen bekende erfelijke vorm).

Door het vinden van genetische oorzaken van erfelijke darmkanker is de naamgeving van erfelijke (nonpolyposis) darmkanker de laatste jaren veranderd (3). De vroeger gebruikte term HNPCC (hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom) is verlaten. De term HNPCC werd toegepast voor families, die voldeden aan de zogenaamde Amsterdam-I criteria: voorkomen van tenminste drie patiënten met colorectaal carcinoom bij naaste verwanten in tenminste twee opeenvolgende generaties, waarbij bij tenminste één patiënt de diagnose CRC beneden de leeftijd van 50 jaar was gesteld. Daarbij diende polyposis te zijn uitgesloten. Bij HNPCC werden ook andere maligniteiten, met name endometriumcarcinoom, waargenomen. In de Amsterdam-II criteria waren ook deze andere maligniteiten in de definitie opgenomen.

Het blijkt nu, dat families, die voldoen aan de Amsterdam I criteria een heterogene groep vormen. Slechts een deel is erfelijk bepaald door kiembaanmutaties in MMR genen, met bijbehorende afwijkingen in het tumorweefsel. Laatstgenoemde groep heeft bewezen erfelijke darmkanker en heet nu Lynch syndroom, naar de eerste beschrijver van het syndroom.

De meeste patiënten met colorectaal carcinoom hebben een sporadische of familiaire vorm. In deze richtlijn wordt de term familiair colorectaal carcinoom gereserveerd voor individuen met een klinisch relevant verhoogde kans op CRC. Veelal wordt dit risico gesteld op een minimaal 3 keer hoger risico in vergelijking met het risico voor de algemene bevolking. Wij spreken daarom van familiair darmkanker indien het levenslange risico op darmkanker meer dan 15% is. Echter de grenswaarde waarbij surveillance op darmkanker wordt aanbevolen is in deze richtlijn gesteld op 10% levenslang risico op darmkanker (zie hoofdstuk incidenties en risico). Bij een familiair CRC is er een (veel) lager cumulatief risico op het ontstaan van colorectaal carcinoom dan bij Lynch syndroom.

Aanbevelingen in deze paragraaf berusten op cohort studies naar kiembaanmutaties in DNA mismatch repair genen bij patiënten met colorectaal carcinoom. Zij kunnen niet worden gebaseerd op gecontroleerde of interventiestudies.

Erfelijk colorectaal carcinoom (non-polyposis)
Lynch syndroom
Met het Lynch syndroom wordt de patiëntengroep aangeduid waarbij een ziekte- veroorzakende mutatie in het DNA is aangetoond in één van de DNA mismatch-repair (MMR) genen, meestal in MLH1, MSH2 of MSH6, zelden in PMS2 (3) (4). Het gaat hier om genen, die normaliter zorg dragen voor herkenning en herstel van bepaalde fouten (mismatches) in het DNA. Kiembaanmutaties in de MMR-genen leiden tot een sterk verhoogde kans op maligniteiten.

Maligniteiten komen bij Lynch syndroom niet alleen voor in het colon en rectum, maar ook in de baarmoeder (endometrium) en soms in andere organen: maag, dunne darm, galgangen, eierstokken, hogere urinewegen en talgklieren. Deze tumoren worden met Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten genoemd (5) (6) (2). Aangenomen wordt dat ten hoogste 5% van alle CRC wordt veroorzaakt door Lynch syndroom. In families met Lynch syndroom is de gemiddelde leeftijd bij diagnose van CRC 41-54 jaar, in de algemene bevolking is de gemiddelde leeftijd 70 jaar. Bij Lynch syndroom ontstaan meestal weinig (minder dan 5) adenomen, net als bij niet-erfelijke dikkedarmkanker. Het biologische gedrag van de adenomen bij Lynch syndroom is echter anders dan bij sporadische adenomen: er is een zeer snelle ontwikkeling van adenoom naar carcinoom, meestal in enkele jaren tijd. De adenomen en de colorectaal carcinomen ontstaan bij Lynch syndroom vaak rechtszijdig (ongeveer 60%), terwijl dat bij CRC in de algemene bevolking vaker linkszijdig is. Ook is er bij Lynch syndroom een grote kans op het ontstaan van een tweede CRC; bij ongeveer 7% van de patiënten wordt bij operatie vanwege CRC een tweede CRC gevonden; bij ongeveer 25% van de patiënten treedt er na behandeling vanwege CRC een tweede primaire CRC op (2) (7).

Vermoedelijk Lynch syndroom
Bij een kleine groep patiënten worden in de tumor wel de moleculair genetische kenmerken van een defect in de DNA-'mismatch'-herstelgenen gevonden, waaronder zogenaamde microsatelliet instabiliteit (MSI), maar geen kiembaanmutatie in één van de MMR-genen. De aandoening bij deze patiënten wordt ‘vermoedelijk Lynch syndroom' genoemd (mits andere oorzaken voor MSI, in het bijzonder hypermethylering van de MLH1-promoter, zijn uitgesloten, zie figuur 1). Er is bij deze patiëntengroep dus geen mutatie gevonden, maar deze is vermoedelijk wel aanwezig; de mutatie is echter niet aantoonbaar met de gebruikte analyse-methoden.

Bi-allelische MMR-mutaties
Zeer zelden erft een individu een mutatie in hetzelfde DNA mismatch repair gen van zowel vader als moeder. De kans hierop is verhoogd bij bloedverwantschap tussen beide ouders. De gevolgen zijn zeer ernstig en uiten zich door het ontstaan van tumoren op de kinderleeftijd.

Familiair colorectaal carcinoom (non-polyposis).
Er wordt gesproken van familiair colorectaal carcinoom wanneer de kans op colorectaal carcinoom voor een naast familielid klinisch relevant verhoogd is, vaak gesteld op minimaal 3 keer hoger dan het bevolkingsrisico, en er geen sprake is van een nu bekende erfelijke vorm van CRC. Het risico voor familieleden om CRC te ontwikkelen is afhankelijk van de graad van verwantschap ten opzichte van de patiënt(en) met CRC, het aantal aangedane familieleden en de leeftijd(en) waarop de diagnose CRC werd gesteld. Indien er één eerstegraads familielid (ouder, broer, zuster, kind) is met CRC vastgesteld boven de leeftijd van 50 jaar is het cumulatief risico op CRC doorgaans ongeveer 2 maal boven het bevolkingsrisico en is er dus geen sprake van familiair colorectaal carcinoom. Indien dit familielid bij diagnose CRC echter jonger was dan 50 jaar is het cumulatieve risico op CRC 3 maal verhoogd en is er wel sprake van familiair CRC. Ook als 2 of meer eerstegraads verwanten CRC hebben is er sprake van familiair CRC (8) (9).

Patiënten bij wie de familiegegevens voldoen aan de Amsterdam criteria, maar bij wie geen MSI in het colorectaal carcinoom wordt gevonden en geen kiembaanmutatie in de DNA-mismatch-herstelgenen, behoren tot de heterogene groep van familiair CRC (10). Met sporadisch colorectaal carcinoom (CRC) worden die patiënten aangeduid, die geen erfelijk of familiair CRC hebben. Het risico op CRC bij naaste familieleden is vergelijkbaar met of net boven het risico dat geldt voor de algemene Nederlandse bevolking (3) (4).

Moleculair genetische kenmerken van een kiembaandefect in de DNA-mismatch-herstelgenen.
Kiembaanmutaties in één van de DNA-mismatch-herstelgenen leiden ertoe, dat fouten, die gewoonlijk in het DNA optreden en worden hersteld, nu niet meer worden gecorrigeerd. Deze fouten zijn herkenbaar door de aanwezigheid van microsatelliet instabiliteit (MSI) in het DNA van de tumor. Ruim 95% van de colorectaal carcinomen (CRC) die ontstaan als gevolg van Lynch syndroom vertoont microsatelliet instabiliteit. MSI kan daarom worden gebruikt als instrument om een verhoogde kans op Lynch syndroom aan te tonen bij patiënten met CRC. Het onderscheidende vermogen van de MSI test is echter beperkt omdat ook bij 15% van niet-erfelijke (sporadische) CRC MSI aangetroffen wordt. Daarnaast moet er rekening mee worden gehouden, dat in Lynch syndroom families ook sporadische (vaak MSI-negatieve) CRC voorkomen.

De aanwezigheid van MSI in een CRC geeft daarom, net als een positieve familie-anamnese voor CRC, een verhoogd risico op Lynch syndroom aan, maar met deze test op tumorweefsel kan de diagnose Lynch syndroom niet worden gesteld of worden verworpen. Dit betekent dat ook na een afwijkende MSI-test nog aanvullend onderzoek dient te gebeuren voordat duidelijk is, of er sprake is van Lynch syndroom.

De indicaties voor het verrichten van MSI-onderzoek als onderdeel van de genetische counselling zijn vastgelegd in de internationale Bethesda criteria (en weergegeven in {bijlage 5}) (7). Om de detectie van erfelijke CRC op een praktisch haalbare en kosten-effectieve manier te vergroten zijn er in Nederland indicaties opgesteld voor het verrichten van MSI-onderzoek door de patholoog bij een recent gediagnosticeerde patiënt met CRC, de zogenaamde MIPA criteria (11) (12). Deze criteria zijn afgeleid van de Bethesda criteria, die betrekking hebben op een individuele patiënt met kanker. Voor de Bethesda criteria bij familiair voorkomen van CRC: (zie {bijlage 5}) (7). Aan deze MIPA criteria voor CRC zijn in deze richtlijn patiënten met een endometriumcarcinoom onder de 50 jaar toegevoegd.

Indicaties voor MSI onderzoek bij pathologisch onderzoek (MIPA) zijn een nieuw gediagnosticeerde patiënt met:

1. CRC of endometriumcarcinoom vastgesteld onder de leeftijd van 50 jaar of
2. twee CRC's onder de 70 jaar of
3. CRC onder de 70 jaar met gelijktijdig of daaraan voorafgaand een andere met Lynch syndroom geassocieerde maligniteit.

Voordat pathologisch onderzoek plaatsvindt dient de behandelaar de patiënt in algemene bewoordingen erover in te lichten, dat dit onderzoek gegevens kan opleveren over een verhoogd risico op een erfelijke oorzaak. Om verwarring bij de behandelaar en patiënt over de betekenis van een MSI uitslag te voorkomen moet de betekenis van de MSI uitslag duidelijk in het verslag worden verwoord. De MIPA criteria betreffen nieuwe patiënten. Bij patiënten bij wie de pathologische diagnostiek van CRC of endometriumcarcinoom is afgerond wordt door de patholoog geen MSI aangevraagd. Deze patiënten worden, ook indien zij voldoen aan de MIPA criteria, verwezen naar een klinisch genetisch centrum.

In de hier gehanteerde MIPA criteria zijn de volgende twee individuele Bethesda criteria niet opgenomen: patiënten met een adenoom met ernstige dysplasie onder de 40 jaar, en patiënten met CRC onder de 60 jaar met bij Lynch syndroom passende histologie. Adenomen met hooggradige dysplasie onder de 40 jaar zijn niet meegenomen omdat zij zeer zeldzaam zijn, minder geschikt zijn voor MSI analyse en er belangrijke interobserver variatie bestaat bij het beoordelen van laag- en hooggradige dysplasie. Beoordeling van bij Lynch syndroom passende histologische kenmerken van CRC wordt niet algemeen toegepast. Beide criteria verminderen daardoor de praktische haalbaarheid.

Samengevat: bij aanwezigheid van MSI, c.q. bij een afwijkende MSI-test is er sprake van een sterk verhoogd risico op Lynch syndroom. Bij afwezigheid van MSI maar in aanwezigheid van een positieve familie-anamnese kan er nog steeds reden zijn voor verwijzing wegens mogelijk familiair CRC. Verwijzing is ook geïndiceerd bij vermoeden op een andere erfelijke vorm van darmkanker, namelijk adenomateuze polyposis (zie hoofdstuk kenmerken en verwijscriteria adenomateus polyposis) en bij patiënten bij wie in het verleden de diagnose CRC of endometriumcarcinoom is gesteld. De naamgeving van erfelijke en familiaire (non-polyposis) darmkanker is in figuur 1 samengevat.

Verwijscriteria bij colorectaal carcinoom (non-polyposis)
Hieronder worden de criteria voor verwijzing besproken voor
1) erfelijkheidsonderzoek en -advies en
2) periodiek colonoscopisch onderzoek.
De achtergronden, die hebben geleid tot deze verwijscriteria, worden elders in deze richtlijn behandeld. De belangrijkste gegevens worden hieronder samengevat en toegelicht.
Bij familiair colorectaal carcinoom is er een klinisch relevant verhoogde kans op colorectaal carcinoom voor naaste verwanten van patiënten. De risico's worden behandeld in hoofdstuk incidentie en risico's. De adviezen voor surveillance (periodieke colonoscopie) komen in hoofdstuk surveillance aan de orde. In sommige situaties is er reden voor verwijzing naar een klinisch genetisch centrum, in andere situaties is er wel reden voor verwijzing voor periodieke colonoscopie, maar geen reden voor erfelijkheidsonderzoek en -advies. Een normale MSI-test betekent, dat de kans op Lynch syndroom zeer gering is. Er kan in die gevallen echter zeer wel sprake zijn van familiair CRC met een verhoogde kans op CRC voor eerstegraads verwanten. Zo is voor eerstegraads familieleden van een patiënt met colorectaal carcinoom < 50 jaar met normale bevindingen bij MSI-diagnostiek verwijzing voor periodieke colonoscopie aangewezen (zie figuur 2).