Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een autosomaal dominant erfelijk ziektebeeld waarbij op jonge leeftijd multipele (≥ 100) adenomen in het colon en rectum ontstaan. Deze patiënten hebben naast een vrijwel 100% risico op colorectaal carcinoom een verhoogd risico op duodenumcarcinoom, desmoïdtumoren en andere extra-intestinale aandoeningen. Bij 80-90% van deze patiënten is sprake van een aantoonbare pathogene mutatie in het APC-gen, bij 10-20% van de patiënten kan geen mutatie worden gevonden.
Niveau 4: D Cruz-Correa 2003 (5); Galliatsatos 2006 (6)

Attenuated FAP (AFAP) is een fenotypisch milde vorm van FAP waarbij zowel de leeftijd waarop adenomen ontstaan hoger en het aantal adenomen lager ligt (< 100) dan bij FAP.
Niveau 3: C Burt 2004 (7); Hernegger 2002 (21); Sieber 2006 (8)

MUTYH geassocieerde polyposis (MAP) is een autosomaal recessief erfelijk ziektebeeld dat fenotypisch lijkt op AFAP en dat wordt veroorzaak door bi-allele pathogene mutaties in het MUTYH-gen. Personen met een mono-allele mutatie (dat wil zeggen één gemuteerd MUTYH-gen) krijgen geen adenomateuze polyposis.
Niveau 4: D Chow 2004 (11)

Indien in een familie een pathogene mutatie in het APC-gen bekend is of bi-allele pathogene mutaties in het MUTYH-gen gevonden zijn, geeft mutatie-analyse bij de overige familieleden definitief uitsluitsel over het risico op de aandoening voor deze familieleden.
Niveau 4: D Giardiello 2001 (23); Chow 2004 (11)

Bij een patiënt met 10-100 colorectale adenomen is de diagnose AFAP of MAP waarschijnlijk, maar niet altijd met behulp van genetisch onderzoek vast te stellen.
Niveau 4: D Galliatsatos 2006 (6)

Indien er in een familie een persoon met ≥100 colorectale adenomen zonder pathogene mutatie in APC of MUTYH bekend is, worden alle eerstegraads familieleden als risicodrager beschouwd.
Niveau 4: D Giardiello 2001 (23)

Voor een persoon met 10-100 adenomen in het colon waarbij bij mutatieanalyse geen pathogene mutatie in het APC- of MUTYH-gen gevonden wordt (‘adenomateuze polyposis e.c.i'), zijn ten aanzien van surveillance en behandeling geen eenduidige adviezen in de literatuur aanwezig.
Niveau 4: D mening werkgroepleden

Indien bij een persoon een pathogene mutatie in het APC-gen is gevonden of bi-allele pathogene mutaties in het MUTYH-gen zijn vastgesteld, dient endoscopische surveillance verricht te worden zodat tijdig een behandeling kan worden gestart.
Niveau 4; D Giardiello 2001 (23); Chow 2004 (11)

De term polyposis betekent de aanwezigheid van veel poliepen. Als deze poliepen adenomen zijn wordt gesproken van adenomateuze polyposis. Bij aanwezigheid van 10 of meer adenomen in de dikke darm wordt de diagnose colorectale adenomateuze polyposis gesteld; vaak gaat het om tientallen tot duizenden adenomen.

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 10.000 personen de diagnose colorectaal carcinoom gesteld. Bij een zeer klein percentage van deze patiënten (<1%) is er sprake van adenomateuze polyposis. De diagnose adenomateuze polyposis wordt soms gesteld als al darmkanker is opgetreden, vaker in het voorstadium van multipele adenomateuze poliepen.

Vormen van adenomateuze polyposis
Familiaire adenomateuze polyposis (FAP)
Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een autosomaal dominant erfelijke aandoening. De aandoening komt voor bij 1 op de ongeveer 10.000 individuen en heeft een penetrantie van bijna 100% (1). FAP wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het adenomateuze polyposis coli (APC-) gen (2). In 1975 beschreef Bussey de aandoening FAP en hanteerde hierbij als klinisch criterium de aanwezigheid van meer dan 100 adenomen in het colon. De adenomen ontstaan geleidelijk en kunnen zich via de ‘adenoma-carcinoma pathway' tot carcinoom ontwikkelen. Bij veel patiënten zijn al op jonge leeftijd honderden tot duizenden adenomateuze poliepen (adenomen) in het colon en rectum aanwezig (3) (4). Indien de aandoening onbehandeld blijft leidt dit in bijna 100% van de gevallen tot colorectaal carcinoom, gemiddeld op een leeftijd tussen 35 en 45 jaar. Deze patiënten hebben tevens een verhoogd risico op tumoren in andere organen.

Bij deze autosomaal dominant erfelijke aandoening is de APC-mutatie in ongeveer 70% van de gevallen via één van beide ouders overgeërfd, in ongeveer 30% blijkt het om een ‘de novo' mutatie te gaan. Bij ongeveer 10-20% van alle patiënten met > 100 adenomen in het colon wordt bij mutatiediagnostiek geen mutatie in het APC-gen gevonden (5) (6).

Attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP)
Bij AFAP is er eveneens sprake van adenomateuze polyposis op basis van een kiembaanmutatie in het APC-gen, maar hierbij ontstaan minder adenomen (<100), en zij ontstaan op hogere leeftijd dan bij klassieke FAP (7). Bij deze patiënten bevindt de APC-mutatie zich veelal aan het 5' of 3' uiteinde van het gen. Overigens kan dit fenotype ook binnen families met klassieke FAP voorkomen en andersom.

MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)
MAP is een recent beschreven ziektebeeld waarvan het klinisch beeld op dat van AFAP lijkt (8) (9) (10). Bij ongeveer 10-20% van alle patiënten met multipele adenomen in het colon wordt bij mutatiediagnostiek geen mutatie in het APC-gen gevonden. Bij 5-30% van deze patiënten wordt een homozygote of compound heterozygote (bi-allele) MUTYH-mutatie gevonden en is er dus sprake van MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP). Het MUTYH-gen is een ‘base-excisie reparatie gen' dat verantwoordelijk is voor de herkenning en reparatie van oxidatieschade in (onder andere) het APC-gen (11).

MAP erft autosomaal recessief over op basis van bi-allele mutaties in het MUTYH-gen. Individuen met een mono-allele MUTYH-mutatie (dat wil zeggen één gemuteerd MUTYH-gen, dit komt voor bij ongeveer 2% van de bevolking) krijgen geen adenomateuze polyposis. Deze patiënten lijken een licht verhoogd risico op colorectaal carcinoom (CRC) te hebben, maar de hoogte van dit risico is nog onduidelijk (12). Experts adviseren vooralsnog geen endoscopische surveillance voor deze personen.

Autosomaal dominante versus autosomaal recessieve overerving
In figuur 1 is een stamboom getekend van een familie met FAP, dat autosomaal dominant overerft. Figuur 2 toont een stamboom van een familie met MAP, dat autosomaal recessief overerft. Bij een patiënt met adenomateuze polyposis en een negatieve familie-anamnese kan het om FAP, AFAP of MAP gaan. DNA-diagnostiek kan hier uitsluitsel geven.

Ook bij familiair voorkomen van adenomateuze polyposis is echter DNA-diagnostiek nodig voor een definitieve diagnose (A)FAP versus MAP.



Klinische kenmerken
1. Familiaire adenomateuze polyposis (FAP)
Colorectale polyposis
Bij klassieke FAP ontstaan er vanaf jonge leeftijd multipele adenomen in het colon en rectum: 50% van de FAP-patiënten heeft multipele adenomen op 15-jarige leeftijd en 95% op 35-jarige leeftijd. Bij deze aandoening is er geen versnelde adenoom-carcinoom sequentie (in tegenstelling tot die bij het Lynch-syndroom). Als er geen preventieve maatregelen worden genomen neemt het aantal adenomen geleidelijk toe tot duizenden en ontstaat er op gemiddeld 35- tot 45-jarige leeftijd een colorectaal carcinoom, in 70-80% van de gevallen linkszijdig gelokaliseerd (3) (4). Er is echter een grote variatie in het aantal adenomen binnen families met dezelfde APC-mutatie. Deze variabele expressie geldt ook voor de andere manifestaties van FAP.

Duodenale polyposis
Bij FAP komen frequent duodenale adenomen voor, met name rond de papil van Vater maar ook elders in het duodenum en soms in het jejunum. De prevalentie van duodenumadenomen bij FAP varieert van 33-92%, met een cumulatief risico van bijna 100% (13) (14) (15). Het life-time cumulatief risico op duodenumcarcinoom is echter veel lager en wordt op ongeveer 5% geschat. De kans op duodenumcarcinoom wordt voorspeld door een aantal kenmerken van duodenale polyposis, zoals verkregen middels gastroduodenoscopie en uitgedrukt in de ‘Spigelman classificatie' (zie hoofdstuk duodenum) (16) (13) (14) (15).

Maagpoliepen
Veel FAP-patiënten (26-61%) hebben multipele ‘fundic gland' poliepen in de maag. Dit zijn eigenlijk geen poliepen maar cysteuze dilataties van klierbuizen (5). Het betreft een benigne aandoening; er zijn tot op heden slechts enkele FAP-patiënten met een proximaal maagcarcinoom beschreven. Daarentegen lijken de adenoom poliepen die FAP-patiënten ook frequenter krijgen dan de algemene bevolking en die meestal gelokaliseerd zijn in het maagantrum wel een verhoogde kans op maligne ontaarding te hebben (17) (18).

Extra-intestinale aandoeningen
Bij FAP komen ook verschillende extra-intestinale aandoeningen in verhoogde frequentie voor, waarvan de desmoïdtumoren het meest frequent en ernstig zijn. Naar schatting krijgt 15% van de FAP-patiënten één of meerdere desmoïdtumoren. Deze complicatie is momenteel naast het duodenumcarcinoom de belangrijkste doodsoorzaak bij FAP (19). Voorts komen osteomen, huidafwijkingen en tevens carcinomen van schildklier, pancreas, bijnier en galwegen voor en kan op kinderleeftijd (meestal <2.5 jaar) hepatoblastoom optreden.

Een onschuldige bevinding is congenitale hypertrofie van het retina pigment epitheel (CHRPE) die bij 60-90% van de patiënten met FAP wordt aangetroffen. Indien CHRPE bilateraal aanwezig is kan dit als een, overigens weinig sensitieve, maar zeer specifieke marker voor FAP gebruikt worden (95-100% specificiteit) (20). Sinds de ontdekking van het APC-gen is er in de diagnostiek van FAP voor deze manifestatie echter weinig plaats meer, mogelijk nog wel in de families met polyposis waarbij geen mutatie in het APC-gen wordt gevonden.

2. Attenuated familiaire adenomateuze polyposis (AFAP)
De term AFAP staat voor ‘Attenuated FAP'. De aandoening is een mild fenotype van FAP waarbij eveneens sprake is van adenomateuze polyposis, maar met uiteindelijk in totaal < 100 adenomen (7) (21) (22). Er is evenwel ook bij AFAP een hoge kans op colorectaal carcinoom. De gemiddelde leeftijd waarop de adenomen bij AFAP gediagnosticeerd worden is 44 jaar, voor colorectaal carcinoom is deze 56 jaar (21). In een cohort van 120 AFAP-patiënten met een aangetoonde APC-mutatie had bijna de helft (57 patiënten) minder dan 20 adenomen (7). De adenomen ontstaan op hogere leeftijd dan bij klassieke FAP (gemiddeld 10-15 jaar later) en zijn voornamelijk rechtszijdig gelokaliseerd; het rectum is relatief vaak gespaard. Niet bij alle patiënten ontstaat uiteindelijk een carcinoom: het cumulatieve risico op colorectaal carcinoom op 80-jarige leeftijd is geschat op ongeveer 70%. Ook komen duodenumpoliepen en -carcinomen en extraintestinale manifestaties voor, maar minder frequent en op hogere leeftijd dan bij klassieke FAP (7). Ook bij AFAP wordt niet altijd een APC-mutatie aangetoond.

3. MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)
Deze vorm van adenomateuze polyposis is fenotypisch moeilijk te onderscheiden van AFAP en FAP, maar lijkt klinisch het meest op AFAP. De diagnose polyposis wordt op gemiddeld ongeveer 50-jarige leeftijd gesteld. Colorectaal carcinoom is vaak op het moment van de diagnose MAP aangetroffen (8) (9) (10). Patiënten hebben meestal 10 tot een paar honderd adenomen in het colon, maar bijna nooit duizenden zoals bij klassieke FAP (11)  (23) (7) (21) (22) (8) (24) (25) (26). Ook duodenale en extraintestinale manifestaties komen voor, beide in een lagere frequentie en op hogere leeftijd dan bij FAP. De prevalentie van duodenale polyposis lijkt tussen 4-25% te liggen. Tot op heden werden twee MAP-patiënten met een duodenumcarcinoom beschreven (27). Tevens werd in een Nederlands onderzoek in deze patiëntengroep een verhoogde incidentie van mammacarcinoom gerapporteerd (28), maar deze bevinding werd tot op heden niet bevestigd in andere series. MAP is een autosomaal recessief ziektebeeld. De aandoening uit zich derhalve meestal in een enkele generatie (bij broers en zusters) (bij uitzondering in opeenvolgende generaties, bij een mogelijkheid als de partner van de patiënt gezonde mutatiedrager is, zogenaamde pseudodominantie). Ook is de familie-anamnese vaak negatief voor colorectaal carcinoom en adenomen en lijkt de aandoening dus sporadisch voor te komen.

4. Patiënten met ≥ 10 colorectale adenomen zonder detecteerbare APC- of MUTYH-mutatie: adenomateuze polyposis e.c.i.
Patiënten met ≥ 10 colorectale adenomen zonder detecteerbare APC- of MUTYH-mutaties kunnen FAP, AFAP, MAP of multipele sporadische adenomen hebben. De variatie in aantallen adenomen en leeftijd van diagnose in deze patientengroep is groot. Er zijn geen gegevens in de literatuur over de diagnosestelling en/of behandeling van deze patiëntengroep. Intensievere follow-up is gewenst naarmate de leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld lager is.

Indien er in een familie een persoon met ≥100 adenomen zonder pathogene mutatie in APC of MUTYH bekend is, worden alle eerstegraads familieleden als risicodrager beschouwd.

Bij 10-100 adenomen wordt het beleid voor deze familieleden mede bepaald door het aantal adenomen en de leeftijd waarop deze gediagnostiseerd zijn (23).

Samenvatting: diagnostische kenmerken van polyposis
De fenotypische presentaties van FAP, AFAP en MAP overlappen elkaar: patiënten hebben meestal > 10-20 adenomen. In geval van klassieke FAP ontstaan deze adenomen op jonge leeftijd en worden het er uiteindelijk duizenden, terwijl bij AFAP en MAP de leeftijd waarop deze adenomen ontstaan hoger ligt en het aantal vaak veel kleiner (< 100) blijft.

In onderstaande tabel worden typische kenmerken van adenomateuze polyposis in vergelijking met sporadische adenomen in het colon weergegeven.

Diagnostische kenmerken van verschillende vormen van adenomateuze polyposis in vergelijking met sporadische adenomen in het colon of rectum.

Verwijscriteria
Ten aanzien van verwijscriteria, leeftijd en frequentie van screening en surveillance is geen prospectief onderzoek verricht. Derhalve zijn adviezen hierover grotendeels afgeleid van bovenstaande diagnostische criteria en van internationale richtlijnen.